翟昌明 魯 放 高 雅

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中國醫(yī)史文獻(xiàn)研究所，北京 100700

統(tǒng)計顯示，我國目前有7000 萬乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者近3000 萬，龐大的基數(shù)使HBV 感染成為我國肝硬化發(fā)生及發(fā)展的首要病因[1-2]。而現(xiàn)今肝硬化的診斷具有滯后性，無法滿足“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的診療需求。中醫(yī)自古就有“未病防變，已病防傳”的治療思想，強(qiáng)調(diào)了疾病早期診療的重要性。故而本文依此思想，總結(jié)了乙型病毒性肝炎（以下簡稱“乙肝”）肝硬化早期病因病機(jī)，并憑借中醫(yī)藥對肝纖維化/肝硬化的獨特療效，探討中醫(yī)藥的提早介入干預(yù)問題，以期有助于臨床。

1 關(guān)于乙肝早期肝硬化——重視不足，治療缺乏

關(guān)于肝硬化的分期，目前主流的方法是根據(jù)肝臟代償能力情況分為代償期與失代償期。前者無明顯的病理生理特征及臨床癥狀，而后者則會出現(xiàn)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。但有學(xué)者[3]認(rèn)為此分法過于粗糙，不足以滿足臨床需求，仍需進(jìn)一步細(xì)分。誠然，對于已經(jīng)出現(xiàn)典型組織學(xué)、影像學(xué)變化及相應(yīng)并發(fā)癥的肝硬化，診斷起來并不困難。而對于肝纖維化或比較早期的肝硬化，由于其并未出現(xiàn)顯著性臨床特征，單純依靠實驗室檢測往往也難以診斷，常需要結(jié)合肝組織活檢術(shù)方能確診，故而常常出現(xiàn)漏診，延誤了最佳實施干預(yù)，阻斷病情進(jìn)展的最佳治療時機(jī)。

本文所論述的“乙肝早期肝硬化”，即患者自覺無任何不適，肝功能、凝血功能、上腹部超聲、肝臟瞬時彈性硬度、上腹部磁共振等檢驗及檢查皆無異常，僅在組織學(xué)上出現(xiàn)肝硬化改變的病理階段。臨床醫(yī)師對于上述階段肝硬化的治療，或因生化、影像未見明顯異常，不予特殊處理，或酌情給予抗病毒藥物。后者雖可顯著抑制病毒繁殖，但仍存在如無法完全抑制炎癥活動，且無法調(diào)控肝臟纖維組織增生與降解這一過程，更無法完全阻止肝硬化這一終點事件的發(fā)生等局限性[4]。這體現(xiàn)了當(dāng)今乙肝早期肝硬化的治療存在重治輕防、前瞻性不足等問題。

乙肝早期肝硬化屬于中醫(yī)“積聚”“脅痛”“肝著”等病范疇[5]。中醫(yī)“未病先防，已病防傳”的思想，也契合乙肝早期肝硬化缺少特異性表現(xiàn)的防治需要[6]。因此，分析乙肝早期肝硬化的中醫(yī)病機(jī)特點及相應(yīng)治療方法，對解決當(dāng)前乙肝早期肝硬化的防治痛點，改善患者遠(yuǎn)期生存治療，具有臨床與現(xiàn)實意義。

2 乙肝早期肝硬化的核心病機(jī)——火、濕、虛、痰、瘀

2.1 肇病之源——濕熱之邪為患

火熱與濕邪是乙肝早期肝硬化的源頭。從病理表現(xiàn)看，CHB 之所以名為“肝炎”，表示其發(fā)病過程中必然有炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，HBV 感染會引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致持續(xù)的肝細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而刺激鄰近的肝細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞等通過旁分泌作用分泌多種細(xì)胞因子，從而激活肝星狀細(xì)胞，進(jìn)一步介導(dǎo)肝臟纖維化過程[7]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致局部組織血液灌流異常和微循環(huán)障礙所出現(xiàn)的“紅、腫、熱、痛”，與中醫(yī)的“火熱”癥狀類似。在肝火亢盛證時，機(jī)體的炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，證明炎癥反應(yīng)與“火熱證”存在密切關(guān)聯(lián)[8]。故而從中醫(yī)角度理解，HBV 當(dāng)具有火熱證的特征。

從臨床癥狀看，乙肝早期肝硬化的患者，單純火邪者較少，大多數(shù)CHB 患者初起癥狀隱伏不顯，后隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)疲乏、食欲不振、惡心、腹脹、黃疸、大便或黏或溏、苔膩、脈濡等濕邪困阻癥狀，至疾病后期，還會出現(xiàn)腹水、身腫等水液代謝失常的臨床表現(xiàn)，符合濕邪“易阻氣機(jī)，易傷陽氣，其性重濁黏滯、趨下”的病機(jī)特點[9]。

綜上，從中醫(yī)病機(jī)學(xué)理解，HBV 當(dāng)為濕熱合邪。在疾病的發(fā)病過程中，濕熱二邪相互裹挾，侵犯肝臟，病勢如油入面，纏綿難解，從而造成HBV 的慢性感染[10]。

2.2 發(fā)病之本——正氣無力抗邪

眾多現(xiàn)代研究普遍認(rèn)為免疫功能失調(diào)在HBV 感染中發(fā)揮著重要的作用。HBV 感染一方面會導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞被免疫活性細(xì)胞當(dāng)做靶細(xì)胞攻擊或誘發(fā)自身凋亡，導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞無法活化；一方面會導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞數(shù)目減少，從而使其無法充分發(fā)揮殺傷HBV感染細(xì)胞的作用。且持續(xù)的抗原暴露會導(dǎo)致HBV 特異性CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞功能的衰竭，致使T 淋巴細(xì)胞無法識別及響應(yīng)HBV 抗原，進(jìn)一步造成了持續(xù)的HBV 感染[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，疾病的發(fā)生及發(fā)展與正邪二氣的強(qiáng)弱及斗爭勝負(fù)有密切關(guān)系。所謂“正氣”，指機(jī)體自我保護(hù)、自我調(diào)節(jié)的功能，與免疫系統(tǒng)“識別、排斥非己，保護(hù)自己”的功能相類似，故而人體的正氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能之間關(guān)系密切，正氣的強(qiáng)弱決定免疫能力的水平[12-13]。

故而從中醫(yī)學(xué)角度講，“濕熱邪氣”HBV 作為體外之物，其致病本質(zhì)為機(jī)體正氣相對虛弱，一方面抗邪無力，使邪毒內(nèi)陷；一方面又無力驅(qū)邪，致使邪氣久羈，難以自除，終致HBV 慢性感染[14]。這里的“虛”，一方面指脾氣虛、肝氣虛，反映了機(jī)體功能的下降及損傷；一方面也表示肝腎陰精的不足，這種不足或為先天不足，或為后天損耗，均代表了更深層的虛損[15]。

2.3 病理基礎(chǔ)——痰濁血瘀交雜

肝硬化的形成過程，本質(zhì)上是一種肝細(xì)胞受損后的修復(fù)反應(yīng)。由HBV 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死會造成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）不斷在基底膜及內(nèi)膜下沉積，進(jìn)而導(dǎo)致具有生物功能的肝實質(zhì)逐漸被無功能ECM 替代，然后形成連接鄰近的門管區(qū)和中央靜脈的纖維隔，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化[16]。

此外，從正常的肝小葉結(jié)構(gòu)到結(jié)節(jié)組織結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變只是肝硬化形態(tài)學(xué)病理變化的一部分，肝硬化病程中，一部分的血液從肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致血管的生成、重塑。肝血竇血管化、竇周纖維化、功能代謝分區(qū)的喪失也會對肝臟的生理功能產(chǎn)生重要影響[17]。而隨著肝臟功能失調(diào)導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)、血流動力學(xué)改變或血管內(nèi)皮損傷，會進(jìn)一步導(dǎo)致門靜脈血栓的形成，并會隨疾病隱匿進(jìn)展產(chǎn)生一系列血管阻塞性疾病[18]。

由此可見，肝硬化的發(fā)生及發(fā)展的病理基礎(chǔ)為ECM 沉積及局部微循環(huán)障礙。前者在中醫(yī)范疇內(nèi)通過取類比象法當(dāng)為痰濁之邪，但是這種痰濁又有其自身特點：一是其病程長，沉積日久方致纖維化，故該痰當(dāng)為堅附難祛的頑痰、老痰；二是痰濁沉積的部位為肝竇與肝小葉處，位置比較深，故而一般藥物藥力難至此處[19]。而肝臟局部的微循環(huán)障礙則會使血液淤滯，導(dǎo)致血栓形成，同時增加肝內(nèi)血管阻力，這就與中醫(yī)上的血瘀證相類似。舊血不除，則新血不生，逐漸增加的肝部血瘀與痰濁相合，進(jìn)一步阻礙氣血津液的正常運行、運化，導(dǎo)致了肝硬化的進(jìn)一步發(fā)生及發(fā)展[20]。正如虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》所云：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁?！碧崾咎叼隹苫橐蚬?，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。需注意的是，在肝硬化早期，痰瘀阻滯之勢初結(jié)，外在癥狀或可不顯，但可結(jié)合胸悶牽痛、煩悶急躁、舌質(zhì)暗紅、脈弦滑或弦細(xì)等癥狀表現(xiàn)仔細(xì)判別。而肝硬化的逆轉(zhuǎn)，則需要經(jīng)過纖維化組織降解，肝細(xì)胞取代消失的纖維化，恢復(fù)正常的小葉結(jié)構(gòu)三個過程[21]，其中醫(yī)本質(zhì)即為痰瘀病理產(chǎn)物的消除，氣血津液恢復(fù)正常運行。

綜上，從中醫(yī)角度理解CHB 的發(fā)病，其本質(zhì)為機(jī)體正氣不足，無力清除外襲濕熱之邪HBV，造成慢性感染的過程。而肝纖維/肝硬化的形成，則是在HBV慢性感染的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)氣血津液代謝的紊亂，導(dǎo)致痰濁血瘀結(jié)于肝部，使肝臟生理功能逐漸消失、硬度值逐漸升高的過程。故而“火、濕、虛、痰、瘀”是肝硬化，特別是早期肝硬化的核心病機(jī)。但具體而言，會因體質(zhì)、病程階段的不同、患者的稟賦偏勝不同，進(jìn)一步出現(xiàn)寒熱轉(zhuǎn)化、肝氣郁結(jié)、寒凝積滯等不同病機(jī)的轉(zhuǎn)化，為醫(yī)者不可不察[22]。

3 乙肝早期肝硬化中醫(yī)藥治療

現(xiàn)代研究已經(jīng)證實中醫(yī)藥對肝纖維化/肝硬化均有明確的防治作用，能夠緩解肝硬化患者的諸多癥狀，并從一定程度上阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化病情、改善遠(yuǎn)期預(yù)后。如研究者發(fā)現(xiàn)，純中藥制劑安絡(luò)化纖丸與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用，可顯著提高慢性HBV 感染者肝纖維化的改善率[23]，提示了中醫(yī)藥早期介入在肝硬化防治中的重要作用。而另一種治療肝硬化的常用中成藥扶正化瘀膠囊則在研究中發(fā)現(xiàn)可提高乙肝肝硬化患者5 年生存率，遠(yuǎn)期療效顯著[24]。

相較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥具有個體化治療、整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪等優(yōu)勢。此外，中醫(yī)“養(yǎng)生保全，未病先防；慎微杜漸，先病而治；既病知傳，先變而治”[25]的治未病的思想同樣值得借鑒。如早期乙肝肝硬化患者在未見明確肝硬化即進(jìn)行前瞻性中醫(yī)治療，以達(dá)到治病防變，阻斷病情進(jìn)展的效果。

早期肝硬化的中醫(yī)治療可參考葉永安教授所提出的“免疫孵育”治療理論。該理論強(qiáng)調(diào)CHB 的診治應(yīng)以針對核心病機(jī)為主，同時根據(jù)體質(zhì)及病情的變化，融入個體化與精細(xì)化治療調(diào)控，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，增加患者乙型肝炎e 抗原轉(zhuǎn)陰率[26]。推而廣之，這種療法同樣可以應(yīng)用于臨床早期的肝硬化治療中，針對早期肝硬化“火、濕、虛、痰、瘀”等病機(jī)特點，分別予“清火、化濕、補(bǔ)虛、化痰、散瘀”等治療方法，從而防止病情的進(jìn)一步發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)病情。

如虛損證中，脾氣虛者可用四君子湯，肝氣虛者可用補(bǔ)肝湯，肝腎陰虛者可酌用六味地黃丸、滋水清肝飲等；濕熱之邪常膠著為患，可仿葉天士三焦分化法清熱利濕，并根據(jù)濕熱偏盛調(diào)整用藥[27]；肝火者，酌選黃芩、梔子、夏枯草、龍膽草、虎杖、大黃之品；而痰濁瘀血證伴隨著肝纖維化的整個病程中，若痰郁輕者，可予二陳湯、平胃散等，若重者，可予僵蠶、天南星、礬石等品祛化頑痰；血瘀者，可予血府逐瘀湯、旋復(fù)花湯等，或可加蟲蟻之類走竄通絡(luò)。此外應(yīng)注意化痰、活血法的結(jié)合應(yīng)用，化痰必活血，活血應(yīng)化痰，兩法同用則痰瘀易消。

此外，在戒煙禁酒、增加運動量、控制各類危險因素等積極改善生活方式的基礎(chǔ)之上，配推拿、導(dǎo)引、針灸[28]、穴位貼敷[29-30]等中醫(yī)非藥物療法，達(dá)到刺激經(jīng)絡(luò)，疏通氣血，調(diào)和陰陽的目的，也可以一定程度上緩解病情[31]。

4 小結(jié)

早期肝硬化是介于慢性肝炎及肝硬化之前的“模糊地帶”，常常因診斷不及時，貽誤患者病情，錯過最佳治療時機(jī)。從病機(jī)角度理解，乙肝早期肝硬化存在“火、濕、虛、痰、瘀”5 種核心病機(jī)，中醫(yī)可以針對病機(jī)辨證施藥，并配合針灸、推拿、導(dǎo)引等非藥物治療手段，共同發(fā)揮“未病先防，先病而治”的作用。