黃仕瓊，李利華

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，云南 大理 671000)

全球大約有3 000萬心力衰竭患者，心力衰竭預(yù)后較差，5年病死率為50%[1]。病理性心肌肥厚和纖維化是心力衰竭發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的主要功能是維持鈣的動態(tài)平衡，它在心血管系統(tǒng)中具有重要作用[2]。循環(huán)PTH水平升高與左心室肥厚呈正相關(guān)[3]，并與射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中的N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平呈正相關(guān)[4]。在心力衰竭患者中，PTH水平升高后可與平滑肌細胞的受體發(fā)生反應(yīng)，并在腎上腺素能受體和L型鈣通道的相互作用下，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加、內(nèi)皮功能障礙、細胞內(nèi)鈣超載，心力衰竭進入惡性循環(huán)[5-6]。上述研究證據(jù)均說明PTH水平升高在心力衰竭的發(fā)病中起重要作用，并且不利于心力衰竭患者的預(yù)后。

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)和高血壓是最常見的心血管危險因素[7]，可導(dǎo)致心力衰竭。CKD和高血壓患者的PTH水平升高[8-9]，這兩種疾病又是導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化的重要病因[10-11]。目前，治療CKD、高血壓和心力衰竭的新型藥物很多，但治療效果不佳。CKD和高血壓并發(fā)心力衰竭后可能導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加。因此，明確PTH在心肌肥厚和纖維化中的作用機制并進行干預(yù)，可降低CKD和高血壓患者心力衰竭的發(fā)病率和病死率。然而，PTH在心肌肥厚和纖維化中的作用機制較為復(fù)雜，很多機制尚不明確。現(xiàn)對PTH導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化可能的機制進行綜述。

1 引起心肌細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常

鈣調(diào)節(jié)異常是心力衰竭發(fā)病的重要因素。PTH是由甲狀旁腺分泌的84個氨基酸組成的單鏈多肽的蛋白質(zhì)，其N端34個氨基酸片段集中了PTH的全部生物活性。PTH是體內(nèi)短期鈣穩(wěn)態(tài)的最重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)激素，主要靠甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體來調(diào)節(jié)[12]；PTH可通過1型PTH受體(type 1 PTH receptor，PTH1R)作用于骨骼和腎臟，骨骼中的破骨細胞將鈣離子釋放入血液，而腎臟重吸收的鈣離子也會升高血鈣水平[13]。PTH水平升高后會引起心肌細胞內(nèi)鈣離子增多和心肌壞死，并促進成纖維細胞的增殖和表達。

實驗研究表明，PTH可增加心肌細胞鈣離子內(nèi)流的速度，使心肌細胞釋放去甲腎上腺素來增強心肌的收縮力，從而導(dǎo)致心臟重量增加以及心肌細胞體積增大，最終引起心肌肥厚[14]。在正常心臟中，心肌細胞上有L型和T型兩種鈣通道，L型鈣通道的關(guān)閉有利于保護心肌細胞免受氧化作用。循環(huán)PTH水平升高可激活心肌細胞G蛋白偶聯(lián)的L型鈣通道[12]，增加鈣離子進入細胞的速度，PTH相關(guān)蛋白和PTH1R可過度刺激PTH依賴途徑增加細胞內(nèi)鈣離子[15]。心肌細胞內(nèi)鈣離子超載會干擾線粒體內(nèi)ATP的正常合成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]，同時也是心肌壞死的病理生理特征[17-18]。局部壞死的心肌組織可被成纖維細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的纖維組織替代[19]；成纖維細胞是構(gòu)成心肌纖維化的主要細胞，具有明顯的纖維化表型，并具有合成膠原蛋白的作用；成纖維細胞不僅產(chǎn)生膠原纖維，還是多種信號分子的來源，這些信號分子包括多種細胞因子和趨化因子，它們可進一步促進心肌炎癥和纖維化[20]。PTH還可能加重心肌壞死組織被纖維組織替代的過程，PTH干預(yù)后，左心室肥厚大鼠心肌纖維化程度加重[21]，至少可以部分說明PTH水平過高會加重心肌纖維化。

2 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是人體中重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，由腎素、血管緊張素原、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、AngⅡ 1型受體(Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和醛固酮等組成。RAAS對維持水鹽代謝平衡有重要意義。RAAS的慢性激活是促進心力衰竭發(fā)生并使其持續(xù)存在的原因[22]。PTH對RAAS的激活有重要影響，RAAS激活后可刺激成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，引起心肌肥厚和纖維化。

2.1PTH激活RAAS的機制 PTH可通過多種途徑對RAAS的分泌產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺存在AT1R和鹽皮質(zhì)激素受體，腎上腺皮質(zhì)球狀帶也存在甲狀旁腺素受體[23]。PTH能激活PTH1R促進心房和腎去甲腎上腺素的釋放[24]，腎交感神經(jīng)興奮會導(dǎo)致腎素的分泌增加，激活RAAS[25]；PTH和PTH相關(guān)肽受體與L型鈣通道結(jié)合可啟動并激活RASS的多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[26]。短期和長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以降低血清PTH水平[27]，這說明PTH與RAAS之間存在相互作用。PTH1R在產(chǎn)生醛固酮的腺瘤細胞的細胞質(zhì)中表達[28]，表明PTH 可以直接影響醛固酮的合成。PTH可劑量依賴性地促進醛固酮分泌，AngⅡ的增加促使醛固酮分泌增多[29]。高水平的醛固酮與較高水平的血清PTH相關(guān)[30]，使用RAAS抑制劑(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和AngⅡ受體拮抗劑)后血清PTH水平會下降，說明PTH與醛固酮之間存在相互作用。

2.2RAAS在心肌肥厚和纖維化中的作用機制 PTH激活RAAS后會引起AngⅡ和血漿醛固酮水平升高，并促進動脈血管收縮和重塑、鈉潴留、氧化過程和心臟纖維化的發(fā)展。AngⅡ和血漿醛固酮水平升高導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化的發(fā)生機制較為復(fù)雜。

AngⅡ水平升高可在心肌局部直接或間接提高心肌收縮功能，發(fā)揮收縮冠狀血管、促進心肌細胞肥大、激活心肌重構(gòu)等作用[31]。實驗研究表明，AngⅡ通過AT1R依賴的相互作用刺激心臟成纖維細胞增殖并增加膠原蛋白合成[32-33]。Cheng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ水平升高可引起心肌內(nèi)瞬時受體電位規(guī)范通道的功能障礙，導(dǎo)致心肌細胞肥大標志物(心房腦鈉肽、α-肌動蛋白)水平升高。大鼠輸注AngⅡ可增強心肌巨噬細胞的遷移，升高轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平，促進Smad2/3的磷酸化和成纖維細胞的增殖[35]。AT1R拮抗劑可以減少心肌梗死模型的間質(zhì)纖維化和因超負荷引起的纖維化[36-37]。臨床上運用RAAS阻滯劑對慢性心力衰竭或急性心肌梗死患者治療有效，部分說明RAAS阻滯劑抑制了AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化。

醛固酮是RAAS的終末激素，是鈉鉀和體液平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。醛固酮水平升高能夠誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生，醛固酮在心肌纖維化中的作用主要包括：①誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促使心室的血管和非血管損傷部位出現(xiàn)促炎/纖維化表型；此外，醛固酮還可促進血管黏附分子、趨化因子和炎癥介質(zhì)(細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子-α)的表達和趨化，使得纖維膠原聚集在心臟血管和非血管損傷的部位[38]。②調(diào)節(jié)單核細胞和巨噬細胞的功能[39]，從而產(chǎn)生和分泌大量炎癥介質(zhì)和促纖維化生長因子[轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)]，誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生[40]。③可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2/基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性，并在轉(zhuǎn)化生長因子-β/結(jié)締組織生長因子軸的作用下，促進心肌纖維化的發(fā)生[41]。④誘導(dǎo)心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞分化[42-43]，從而導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

3 激活促分裂原活化的蛋白激酶通路

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通路是由受體酪氨酸激酶與細胞外促有絲分裂配體結(jié)合后激活的一種中樞信號級聯(lián)反應(yīng)通路，又叫Ras-Raf-促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)-胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路[44]。MAPK可參與調(diào)控心肌細胞的增殖、分化和凋亡[45]。研究發(fā)現(xiàn)，使用PTH1～34作用于大鼠心肌細胞后，可激活MAPK途徑，引起心肌的肌原纖維受損和舒張功能障礙，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化的發(fā)生[46]。

MAPK信號通路中的MEK/ERK可調(diào)控心肌細胞的直徑、心房腦鈉肽信使RNA表達量來誘導(dǎo)心肌肥厚的發(fā)生[46]。MAPK通路激活可降低心肌細胞L型鈣通道電流和肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子攝取、升高肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2a的表達等，促進病理性心肌肥厚的發(fā)生[44,47-48]。MAPK通路還會導(dǎo)致心肌原纖維紊亂或降低心肌原纖維密度，引起心肌舒張功能障礙[47,49]；p38 MAPK的激活可引起心肌細胞炎癥介質(zhì)、活性氧的堆積，導(dǎo)致心肌的收縮和舒張性功能障礙[50]，并增強體內(nèi)纖維化相關(guān)基因和結(jié)締組織生長因子的表達[51]；PTH可通過ERK1/2信號通路促進內(nèi)皮細胞的成骨細胞分化，從而促進血管鈣化的發(fā)生，心臟內(nèi)血管鈣化可導(dǎo)致心臟舒張功能障礙[52]；ERK1/2信號通路激活后會增加心肌內(nèi)肥大基因的表達，并在轉(zhuǎn)化生長因子-β的誘導(dǎo)下促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白的表達，從而導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化的發(fā)生。PTH激活MAPK通路后引起的肌纖維紊亂和密度降低，纖維化基因的表達增加是心肌肥厚和纖維化發(fā)生的基礎(chǔ)[53-54]。

4 其他機制

甲狀旁腺細胞可合成并釋放內(nèi)皮素-1，并且內(nèi)皮素-1可抑制甲狀旁腺細胞釋放PTH[55]，說明PTH水平升高時，甲狀旁腺細胞釋放的內(nèi)皮素-1也可能增加。另外，PTH還可刺激血管平滑肌細胞增加膠原蛋白的產(chǎn)生和重組[56]，并誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙相關(guān)因子的內(nèi)皮表達，如內(nèi)皮素-1和白細胞介素-6[57]。內(nèi)皮素-1是一種具有血管收縮作用的多肽，且有類似生長因子的作用，可激活鈣離子通道，增加鈣離子內(nèi)流，促進血管平滑肌收縮和平滑肌細胞增殖。在體外，內(nèi)皮素-1可增強心臟成纖維細胞增殖，促進基質(zhì)蛋白合成，降低膠原酶活性[58]；在心力衰竭患者體內(nèi)血清內(nèi)皮素-1還與左心房射血分數(shù)呈負相關(guān)，與室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)[59]。白細胞介素-6是一種重要的炎癥介質(zhì)，與冠心病和肥胖患者心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)[60]，說明白細胞介素-6在心力衰竭的發(fā)病中起著重要作用。白細胞介素-6可通過糖蛋白130介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ的激活來促進心肌肥厚的發(fā)生[61]。此外，PTH水平升高可促進FGF-23的分泌[62]，F(xiàn)GF-23 是一種由骨細胞和成骨細胞產(chǎn)生的激素，可幫助腎臟排泄磷酸鹽，并作為激活維生素D合成的負反饋調(diào)節(jié)劑。血液FGF-23水平升高可通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和活化T細胞核因子途徑來誘導(dǎo)左心室肥厚的發(fā)生，并增加細胞外基質(zhì)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-β和內(nèi)皮素-1等的表達，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[63]。FGF-23還可增加心臟RAAS的表達，且與心肌纖維化呈正相關(guān)[63]。

PTH可能會引起血壓升高，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化的發(fā)生。臨床研究及動物實驗研究均證實PTH與血壓相關(guān)[64]。Yao等[65]進行了大型前瞻性隊列研究，對沒有高血壓的正常人群進行多年隨訪，發(fā)現(xiàn)PTH水平升高與高血壓發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)；此外，給健康志愿者輸注人PTH1～34會導(dǎo)致血壓急性升高[66]。高血壓是心血管疾病的重要危險因素，也是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的病因之一。PTH對血壓的調(diào)節(jié)可能是通過激活RAAS來實現(xiàn)，PTH引起AngⅡ水平升高后，AngⅡ可與腎臟中的AT1R結(jié)合，引起外周血管平滑肌收縮，導(dǎo)致血壓升高[67]。血壓升高后，可通過神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機制介導(dǎo)心肌肌節(jié)增加，引起心肌細胞的體積增大而降低左心室的收縮能力；血壓升高還會誘導(dǎo)心臟炎癥反應(yīng)，促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，從而誘導(dǎo)心肌纖維化[68]。

心力衰竭和CKD之間的病理生理過程是復(fù)雜且雙向的。CKD會加速內(nèi)皮細胞損傷、細胞纖維化的發(fā)生，導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險增加[59]。PTH可激活RAAS、FGF-23和降低腎臟克老素的表達[69]，維生素D、FGF-23和克老素之間的相互作用導(dǎo)致機體鈣和磷酸鹽代謝的內(nèi)分泌軸紊亂，導(dǎo)致維生素D水平降低，低鈣血癥會導(dǎo)致PTH繼發(fā)性升高。維生素D降低與CKD進展和病死率增加有關(guān)[70]；這表明PTH引起心肌肥厚和纖維化與腎臟及鈣磷代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)。PTH對腎臟的鈣調(diào)節(jié)異常會使心肌肥厚和纖維化進入惡性循環(huán)。

5 小 結(jié)

PTH可能通過調(diào)節(jié)心肌細胞鈣離子代謝、RAAS活性、MAPK信號通路及FGF-23分泌等途徑，引起心肌的肌纖維紊亂、成纖維細胞增殖、膠原蛋白合成增加、內(nèi)皮功能障礙、心肌收縮/舒張功能障礙，最終導(dǎo)致病理性心肌肥厚和心肌纖維化。目前，國外有學(xué)者提出將PTH作為慢性心力衰竭的新型標志物，但是針對PTH的心力衰竭治療很少，而這也是心力衰竭預(yù)后差的原因之一。除了使用經(jīng)典的RAAS阻滯劑外，將來可進一步研究通過調(diào)節(jié)鈣離子代謝和FGF-23分泌，使用MAPK信號通路抑制劑等來探討心力衰竭防治的新途徑。