杜宏洋 張艷

乳腺癌號稱“粉紅殺手”,是女性最好發(fā)的惡性腫瘤,2020 年更是首次超過肺癌成為世界范圍內(nèi)最常見的癌癥［1］。中國女性乳腺癌發(fā)病率約59/10 萬,呈逐年上升趨勢,其中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)在所有乳腺癌中占比為15%～20%［2］。TNBC 是一種預(yù)后不良、死亡率高的侵襲性組織學(xué)亞型乳腺癌,其雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表達均為陰性,最常見的病理類型是浸潤性導(dǎo)管癌。由于缺乏治療靶點,TNBC 對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感,且具有高度異質(zhì)性,容易早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,死亡率高,總體預(yù)后較其他類型乳腺癌差［3］,因此對TNBC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療已成為近年來臨床關(guān)注和研究的熱點。影像學(xué)檢查在TNBC 治療全過程中發(fā)揮著不可替代的作用,目前常用的方法包括超聲、X 線(鉬靶)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。超聲形態(tài)規(guī)整、鉬靶邊界清晰、動態(tài)增強MRI不均勻強化是診斷TNBC 的獨立影響因素,其中動態(tài)增強MRI 對于鑒別TNBC 的診斷效能最高,而超聲形態(tài)規(guī)整,其診斷TNBC 的特異度(86.4%)和準確率(83.9%)均高于鉬靶邊界清晰(78.5%、79.2%)［4］。然而在實際應(yīng)用中,MRI 檢查耗時長、費用高,難以進行高效、普及性檢查,鉬靶檢查具有一定輻射,不適用于哺乳、孕齡期女性,因此靈活方便、安全經(jīng)濟的超聲仍是臨床上乳腺癌(包括TNBC)最常用的檢查方法,并且還能對TNBC 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)的效果進行評估。本文就各種超聲技術(shù)在TNBC診斷中的研究進展作一綜述。

1 常規(guī)二維超聲對TNBC 的診斷

1.1 大小 相關(guān)研究表明,TNBC 腫塊體積通常比其他類型乳腺癌大。Koh 等［5］研究顯示,TNBC 腫塊直徑＞10 mm 的比例(58.3%)高于Luminal 型(37.7%)及HER-2 型(57.1%),且TNBC 更常出現(xiàn)在腫塊直徑＞10 mm 的乳腺癌中。通過超聲隨訪評估不同乳腺癌亞型腫塊體積的倍增時間,發(fā)現(xiàn)TNBC 用時(124 d)明顯短于非TNBC(185 d),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027＜0.05)［6］,提示TNBC 腫塊體積較大可能與其增殖速度快有關(guān)［7］,是惡性程度較高的體現(xiàn)。

1.2 形態(tài)與邊緣 TNBC 與其他類型乳腺癌不同,其形態(tài)和邊緣在二維超聲中常常類似于良性腫塊的特征［8］。毛刺征是大多數(shù)乳腺癌的重要征象,但TNBC邊界清晰(76.9%)、毛刺征少見,且形態(tài)更加規(guī)則［9］。Wu 等［10］應(yīng)用超聲機器學(xué)習(xí)的方法對140 例乳腺腫塊圖像進行定量分析,有效克服了人眼觀察的主觀性,結(jié)果也顯示TNBC 的圓形度(C)和邊緣清晰度(MS)均高于非TNBC,可能與TNBC 生長速度快、體積迅速倍增造成推擠性浸潤有關(guān)［11］。同時TNBC 邊緣表現(xiàn)更為多樣,其中微分葉狀比非TNBC 更多見［12］,因此臨床上對于形態(tài)規(guī)則、邊緣清晰或表現(xiàn)為微分葉的乳腺腫塊應(yīng)考慮到TNBC 的可能,避免漏診或誤診為良性腫瘤,后文提到的超聲彈性成像(ultrasonic elastography,UE)為此提供了鑒別方法。

1.3 內(nèi)部回聲與后方回聲 TNBC 的內(nèi)部回聲特征與典型乳腺癌相似,大多表現(xiàn)為低回聲,這與乳腺癌腫塊易出現(xiàn)變性、壞死有關(guān)［7］。與之相比,TNBC 的后方回聲特征更具鑒別價值。后方回聲增強在超聲圖像上通常代表囊腫等良性病變,但TNBC 腫塊后方回聲增強較非TNBC 更常見［13］,這一現(xiàn)象可以用TNBC 典型的生長模式解釋,即腫塊內(nèi)部組織壞死、液化減少了超聲波的衰減,使腫塊后方出現(xiàn)高回聲區(qū)域［14］。因此有觀點［9］認為,乳腺腫塊后方回聲增強即高度提示TNBC。

1.4 鈣化 一般乳腺癌腫塊中常見直徑0.2～0.5 mm的微鈣化,多為腫瘤組織缺血壞死后磷酸鈣鹽沉積所致,在高頻超聲中表現(xiàn)為低回聲腫塊中簇狀分布的點狀強回聲,但這一征象在TNBC 中卻不明顯。Du 等［14］研究發(fā)現(xiàn),TNBC 組腫塊內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化的比例為35.6%,明顯低于非TNBC 組的69.0%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),并認為這與TNBC 較少停留在癌前病變或?qū)Ч茉话╇A段有關(guān)。微鈣化的發(fā)生也可能受HER-2陽性表達的影響,因為HER-2表達水平越高時,TNBC 中越容易出現(xiàn)微鈣化［8］。利用鉬靶探討TNBC與鈣化的關(guān)系,一定程度上彌補了超聲對微小鈣化不夠敏感的局限性,結(jié)果也顯示TNBC 腫塊中較少伴有微鈣化［15］,這為TNBC 與良性腫瘤的鑒別增加了難度。

1.5 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移最常見的部位,但關(guān)于TNBC 患者腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況目前尚未達成一致意見。Dent 等［16］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNBC 組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于非TNBC 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02＜0.05),這可能與TNBC 癌組織分化差、侵襲性強有關(guān)。然而,Li 等［13］學(xué)者則發(fā)現(xiàn)非TNBC 組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高,與TNBC 組比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。有學(xué)者［17］為這種觀點提供了依據(jù),指出TNBC 更傾向于血運轉(zhuǎn)移,因此轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或骨骼的幾率低于非TNBC。臨床上對于僅憑超聲難以判斷的腋窩淋巴結(jié),可根據(jù)超聲引導(dǎo)的組織穿刺活檢這一“金標準”判斷其轉(zhuǎn)移情況。

2 彩色多普勒超聲對TNBC 的診斷

彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging,CDFI)利用偽彩色編碼技術(shù)顯示血流影像,從而反映腫塊內(nèi)部的血供情況,為乳腺癌的診斷提供參考。部分學(xué)者認為CDFI 可以用來鑒別TNBC,但彼此觀點卻存在差異。Li 等［18］認為TNBC 腫塊多表現(xiàn)為富血供,這可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達較高促進微血管大量生成有關(guān)［19］；而Wu 等［10］則認為TNBC 由于缺乏HER-2 的表達,導(dǎo)致腫塊內(nèi)血管缺乏。Alder 血流分級是目前半定量判斷血管豐富程度的方法,通過CDFI 研究75 例TNBC患者和135 例非TNBC 患者,顯示兩組大部分腫瘤血流均為Alder 2～3 級,即中等或豐富血流,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.199＞0.05),兩組間的血流阻力指數(shù)(RI)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.803＞0.05),符合惡性腫瘤血供豐富的普遍特征［11］,提示無法用RI 鑒別TNBC 與非TNBC。因此多數(shù)學(xué)者認為CDFI 的血流信號在診斷TNBC 中的應(yīng)用價值較低［8,20］。

3 超聲彈性成像對TNBC 的診斷

超聲彈性成像可以定量估計組織彈性模量分布并將之轉(zhuǎn)化為可視聲像圖,常用的超聲彈性成像技術(shù)有應(yīng)變彈性成像(strain elastography,SE)和剪切波彈性成像(shearwave elastography,SWE),分別通過組織施加壓力后的形變程度和剪切波在組織中的傳播速度來反映組織的硬度信息。如前所述,TNBC 在二維超聲中常常具有近似良性腫塊的特征,但在超聲彈性成像中卻與其他類型乳腺癌相似,表現(xiàn)為惡性腫瘤所具有的硬度較大的特點。Kojima 等［21］對40 例TNBC 腫塊進行SE 檢查,其中87.5%的腫塊評分為4～5 分,說明TNBC 腫塊較硬,與評分較低的良性腫塊明顯不同。Wang 等［11］通過SE 得出TNBC 與非TNBC 彈性評分為4～5 分者分別為52%和61.5%,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.343＞0.05),兩組間的硬度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.400＞0.05),表明SE 可以較好地鑒別與良性腫塊相似的TNBC,但卻無法鑒別TNBC 與非TNBC。SWE 是一種定量技術(shù),可以避免施加外力變化及醫(yī)師讀圖主觀性的影響。通過對42 例TNBC 腫塊和78 例非TNBC 腫塊的SWE 檢查,發(fā)現(xiàn)TNBC 組的楊氏模量值Emean、Emax、Eratio 均顯著低于非TNBC 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)［12］,說明TNBC 腫塊的硬度低于非TNBC 腫塊,SWE 可以對兩者加以區(qū)分。此外,SWE 還能用來預(yù)測TNBC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性,具有較高剪切波傳播速度(shear wave velocity,SWV)和較高聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging,VTI)評分的TNBC 更常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,是預(yù)后不良的提示［22］。因此,超聲彈性成像尤其是SWE 可以從硬度方面為鑒別TNBC 提供重要依據(jù),但需要注意的是,美國放射學(xué)會(ACR)推出的BI-RADS 指南強調(diào)超聲中形態(tài)、邊緣及回聲的判斷價值遠大于硬度,因此在診斷TNBC 時,彈性評估結(jié)論不應(yīng)凌駕于形態(tài)學(xué)特征之上。

4 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)對TNBC 的診斷

CEUS 是一種新型純血池顯像技術(shù),通過靜脈注入含微氣泡的CEUS 劑使腫瘤顯影增強,并能反映其中新生微血管的分布及灌注情況,實現(xiàn)從形態(tài)診斷到功能診斷的飛躍。CEUS 目前廣泛應(yīng)用于肝臟、心臟、腎臟等疾病中,但針對TNBC 診斷與鑒別診斷的報道較少。陳霞等［23］選取行CEUS 檢查的98 例TNBC 患者和103 例其他分子分型乳腺癌患者,顯示TNBC 以腫塊高增強、增強后結(jié)節(jié)范圍擴大不明顯、造影劑分布不均勻、有充盈缺損為顯著特征,認為分別與癌灶血供豐富、內(nèi)含結(jié)締和纖維組織多、微血管密度高、局部缺血壞死有關(guān)。腫瘤高增強、增強后結(jié)節(jié)范圍擴大不明顯凸顯了TNBC 的高度惡性［24］,造影劑分布不均勻、有充盈缺損在某種程度上提示乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［25］,而造影清晰邊界對于診斷TNBC 的靈敏度、特異性和準確率分別達到90.5%、80.0%和91.9%［26］。TNBC 與非TNBC 在造影增強速度、曲線下面積(AUC)、達峰時間(TTP)和峰值強度(PI)上也有顯著差異,增強模式和灌注參數(shù)可能是乳腺癌不同亞型的重要預(yù)測特征［27］。此外,近年來逐漸興起的超聲分子成像(ultrasound molecular imaging,USMI)技術(shù)以CEUS 劑為載體構(gòu)建分子探針,既能在無創(chuàng)條件下對病變進行病理診斷,又能主動將藥物輸送到靶區(qū),從而實現(xiàn)診療一體化,并已經(jīng)在TNBC 領(lǐng)域有所應(yīng)用［28］。

5 超聲對TNBC 新輔助化療效果的評估

TNBC 因ER、PR、HER-2 表達均為陰性而缺乏有效的內(nèi)分泌治療和靶向治療,僅對化療敏感度較高。新輔助化療是對局部晚期乳腺癌患者術(shù)前進行的全身性輔助化療,目的在于減小腫瘤體積以實現(xiàn)手術(shù)切除、遏制微轉(zhuǎn)移灶以提高遠期療效、探知藥物敏感性以指導(dǎo)后續(xù)治療,目前已成為TNBC 綜合治療的重要內(nèi)容。新輔助化療后部分患者手術(shù)病理切片中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留,即達到病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)狀態(tài),是預(yù)后較好的提示。二維超聲中腫塊的厚度(D)、寬度(W)及感興趣區(qū)(region of interest,ROI)回聲對預(yù)測TNBC 的pCR 有價值,相比之下,這些指標不能有效預(yù)測HER-2 型乳腺癌的pCR［29］。CEUS 也是評估TNBC 患者對新輔助化療反應(yīng)的潛在工具,一項研究［30］顯示CEUS 預(yù)測pCR 的敏感性、特異性和準確性分別為95.7%、77.5%和84.1%,其中敏感性顯著高于MRI,特異性和準確性明顯高于正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)。CEUS 中的直徑、峰值強度(IMAX)、TTP 等參數(shù)與療效顯著相關(guān),其與分子亞型的組合相較常規(guī)超聲而言表現(xiàn)出更加良好的預(yù)測性能［31］。因此臨床上應(yīng)重視二維超聲和CEUS 等超聲手段在新輔助化療過程中的應(yīng)用,以便輔助制定TNBC 化療方案。

6 小結(jié)

綜上所述,素有“最毒”乳腺癌之稱的TNBC 在二維超聲上表現(xiàn)出許多不同于其他類型乳腺癌的特征,如TNBC 腫塊體積較大、形態(tài)呈規(guī)則的圓形或橢圓形、邊緣光整清晰、后方回聲增強、較少伴有微鈣化,許多特征甚至與良性病變相似,容易造成漏診或誤診。而TNBC 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、CDFI 上的血流信號情況目前尚存在爭議,需要擴大樣本量進一步研究。超聲作為一種靈活方便、安全經(jīng)濟的影像學(xué)檢查手段,在TNBC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療中有獨特用武之地,有助于改善患者預(yù)后。近年來,隨著超聲新技術(shù)的不斷發(fā)展和成像模式的多樣化,SWE 和CEUS 在TNBC的診療中嶄露頭角,并具有更為廣闊的應(yīng)用前景,相信伴隨免疫病理、影像組學(xué)、人工智能等多學(xué)科的協(xié)同發(fā)展,超聲對于TNBC 的評估將更加可靠便捷。