康錦文，杜志峰，于國勝

(1.承德醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生，河北 承德 067000； 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000； 3.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000)

非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死(non-traumatic femoral head，NONFH )是因非創(chuàng)傷性因素致使股骨頭區(qū)域血液運(yùn)行不暢、骨細(xì)胞等缺血缺氧而死亡、內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變從而出現(xiàn)塌陷等組織病理學(xué)改變、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀的疾病。隨著人們生活水平的提高，酒精的攝入和激素的廣泛應(yīng)用使得NONFH患者數(shù)量逐年增加。該病歐洲地區(qū)的年發(fā)病率是3/100 000，亞洲地區(qū)的是29/100 000[1]。作為一種常見且致殘性較高的疾病，NONFH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療難度較大，發(fā)展至晚期患者不得不選擇手術(shù)治療，而手術(shù)治療又存在風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)用高、并發(fā)癥多等不足，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在NONFH發(fā)生發(fā)展的中早期給予行之有效的保守治療以延緩疾病進(jìn)程、避免病情惡化、改善患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。通過系統(tǒng)了解相關(guān)文獻(xiàn)資料，中醫(yī)療法以其治療費(fèi)用低、副作用小、安全性高、操作簡易、患者認(rèn)同度高，臨床療效顯著等優(yōu)點(diǎn)在現(xiàn)有保守治療中優(yōu)勢顯著，現(xiàn)綜述如下。

1 研究現(xiàn)狀

NONFH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，較為常見的學(xué)說包括血管內(nèi)凝血功能紊亂學(xué)說[2-4]、脂肪栓塞學(xué)說[5-6]、骨細(xì)胞脂肪變性學(xué)說等[7-8]；除此之外，許琦等[9]和安非夢等[10]提出NONFH具有極大的遺傳性，基因的遺傳易感性在NONFH的形成中發(fā)揮著重要作用，COL2A1基因、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)與組織因子途徑抑制劑(TFPI)的異常表達(dá)影響NONFH患者的病情改變。相關(guān)學(xué)者[11-13]研究發(fā)現(xiàn)，不同病因?qū)е碌腘ONFH微小核糖核酸(miRNA) 表達(dá)亦有差異，不同miRNA可通過不同的信號通路參與NONFH的發(fā)生發(fā)展。Wei等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-320的表達(dá)水平在類固醇誘導(dǎo)的NONFH患者中顯著下降，與之相反的是細(xì)胞色素P450 1A2(CYP1A2)表達(dá)和活性的升高。王傲[15]在激素性NONFH患者中發(fā)現(xiàn)，可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的成骨分化和抑制成脂分化活躍的miR-122-3p顯著下降，而與其功能相反的miR-647、miR-516b-5p等則顯著增加，導(dǎo)致NONFH的形成和進(jìn)一步發(fā)展。洪郭駒等[16]認(rèn)為酒精可影響miRNA的表達(dá)；并提出可通過miR-628及其靶基因Pten、Runx2調(diào)控骨內(nèi)代謝，促進(jìn)壞死修復(fù)，控制酒精性NONFH的發(fā)生發(fā)展。白波浩等[17]認(rèn)為miRNA的異常表達(dá)是導(dǎo)致NONFH的原因，亦或是病變結(jié)果，其中邏輯尚未明確，需進(jìn)一步探討。此外，骨質(zhì)疏松、鐮狀細(xì)胞貧血、減壓病和基因多態(tài)性與NONFH聯(lián)系也較為緊密[18]。

NONFH的病因在中醫(yī)學(xué)上可分為內(nèi)因和外因，內(nèi)因包括肝脾腎虧虛、氣血無力運(yùn)行不暢，外因多是跌打損傷、邪氣入侵。其病位主要在肝腎脾?！端貑枴ゐ粽撈氛f：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”《素問·上古天真論篇》曰：“肝氣衰，筋不能動?！薄鹅`樞·邪客》云：“脾有邪，其氣留于兩髀……血絡(luò)之所游?！备沃鹘睿I主骨生髓，脾主氣血生成、水谷運(yùn)化。肝腎脾功能失調(diào)則血?dú)馍刹粫?，氣血虧虛致筋脈不利而瘀阻經(jīng)脈，水濕不運(yùn)則積聚成痰，痰瘀互結(jié)，終致“骨痹”“骨蝕”。雖然中醫(yī)學(xué)臟腑學(xué)說與西醫(yī)學(xué)臟器學(xué)說有一定的差異，但兩者之間仍有借鑒意義?，F(xiàn)代研究[19]表明，腎虛可使局部骨代謝調(diào)節(jié)因子發(fā)生改變，微量元素含量變化致人體內(nèi)分泌功能紊亂，免疫力下降導(dǎo)致NONFH的發(fā)生。劉文剛等[20]提出，激素導(dǎo)致的NONFH壞死率、壞死面積與肝細(xì)胞色素P4503A酶活性聯(lián)系密切。在中醫(yī)學(xué)理論中，酒精和激素屬于外邪。喻嘉言指出：“久飲者環(huán)跳受傷?！贝私哉J(rèn)為，酒精攝入可致相火妄動，耗傷腎陰，濕熱流注入筋骨之間。孫捷等[21]認(rèn)為，激素的藥性為熱性，大量使用會耗血傷陰，引起濕熱壅滯。因此，痰瘀阻絡(luò)是該病的病機(jī)核心，應(yīng)以活血化瘀、通絡(luò)止痛、健脾化痰、補(bǔ)腎健骨等方法治療，使痰無所聚、瘀無所生。

2 中醫(yī)辨證分型

辨證分型是中醫(yī)藥治療的基礎(chǔ)與前提，不同的辨證思路意味著治療方法不盡相同。現(xiàn)臨床多采用中華醫(yī)學(xué)會提出的“三期四型”[22]，即早期的氣滯血瘀型和痰瘀阻絡(luò)型、中期的經(jīng)脈痹阻型和晚期的肝腎虧虛型，治法以活血化瘀、通絡(luò)止痛、健脾化痰、補(bǔ)腎健骨為主。

楊琪等[23]將西醫(yī)學(xué)中的病因與中醫(yī)學(xué)的證型相結(jié)合，提出NONFH分型可為單一型，也可分為2種和2種以上的復(fù)合型；不同性別、不同年齡段患者間的中醫(yī)證型分布不存在差異，但在不同病因(酒精、激素)所致NONFH的分布方面有顯著差異。曹玉舉等[24]研究了不同病因與NONFH的國際骨循環(huán)研究會 (ARCO)分期、股骨頭壞死新分型之間的聯(lián)系，提出不同病因所致的NONFH的ARCO分期以Ⅲ期以上居多，不同病因(如激素、飲酒和創(chuàng)傷)、飲酒量和激素類型對股骨頭壞死新分型間的影響不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為NONFH臨床治療提供了新思路。林天燁等[25]通過3D可視化技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，NONFH的不同中醫(yī)證型之間形態(tài)存在差異，不同證型對髖臼發(fā)育的影響不同，同時(shí)與股骨頭壞死的發(fā)生、發(fā)展有一定的聯(lián)系。中醫(yī)藥療法具有療效確切、治法多樣、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，可以顯著改善中早期NONFH患者的癥狀，提升患者的生活質(zhì)量。

在“三期四型”階段性分析NONFH的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)更加注重疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，重點(diǎn)把握疾病變化的過程，精確辨析證候、明確治療思路和治法用藥；要求在“三期四型”的基礎(chǔ)上，具體分析患者是否存在潛在的證型轉(zhuǎn)化傾向，是否存在未明確的復(fù)合證型，根據(jù)股骨頭壞死“三期”進(jìn)展和西醫(yī)學(xué)中的病理演化過程進(jìn)行相應(yīng)中醫(yī)治療，隨病情變化改變用藥、調(diào)節(jié)藥量。

3 中醫(yī)療法

3.1 內(nèi)治法

隨著中、西醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步融合發(fā)展，學(xué)者們對NONFH的認(rèn)知逐步加深，更多中藥的藥理作用和有效成分被發(fā)掘，此為采用中醫(yī)藥療法治療各類型NONFH提供了新的思路。已有多種中藥有效成分被成功提取，治療NONFH療效顯著。

3.1.1 中藥單藥

申意偉等[26]認(rèn)為，中藥骨碎補(bǔ)中的主要單體活性物質(zhì)柚皮苷可誘導(dǎo)BMSCs的增殖和成骨分化，抑制骨溶解，具有調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝的作用；且可有效抑制血管炎癥反應(yīng)，改善脂質(zhì)代謝，避免壞死區(qū)域血液供應(yīng)改善不良情況的發(fā)生，起到促進(jìn)壞死區(qū)域骨修復(fù)的作用。章曉云等[27]通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，淫羊藿的有效成分可調(diào)控脂質(zhì)代謝、骨代謝，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨修復(fù)，控制NONFH的發(fā)生發(fā)展。

3.1.2 中藥復(fù)方

李志強(qiáng)[28]以灌胃給藥方式進(jìn)行家兔實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示活絡(luò)骨康丸可有效抑制脂質(zhì)形成，保持脂代謝平衡，防治脂質(zhì)沉積，并可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)成骨分化，對酒精性NONFH具有防治效果。在激素性NONFH研究上，劉建軍等[29]通過建立大鼠激素性NONFH模型，研究活血生髓方對該類型NONFH的作用機(jī)制，提出由黃芪、當(dāng)歸、紅花、川芎等組成的具有活血化瘀、健脾化痰的活血生髓方可有效減少骨量丟失，改善股骨頭局部血液供應(yīng)，促進(jìn)壞死區(qū)域骨修復(fù)。與中藥單藥不同，中藥復(fù)方講求整體觀念，予以針對性的組方用藥，從而真正發(fā)揮中藥復(fù)方的特色優(yōu)勢，故而取得滿意的治療效果。

3.1.3 中成藥

樊粵光等[30]觀察了生脈成骨膠囊對成年新西蘭大白兔激素性NONFH修復(fù)情況，提出該膠囊具有調(diào)節(jié)骨細(xì)胞代謝、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖、減少骨丟失、促進(jìn)骨形成的功效，且隨著中藥使用時(shí)間的延長骨修復(fù)的能力更為顯著。夏若吉[31]采用藏藥骨康酥油丸治療NONFH患者68例，總有效率達(dá)89%。杜晨飛等[32]采用填髓膠囊聯(lián)合聚焦式體外沖擊波療法治療早期腎虛血瘀型NONFH患者40例，在重用骨碎補(bǔ)滋腎的同時(shí)，加入其他行氣活血藥物助血?dú)膺\(yùn)行，隨訪12個(gè)月，該療法的Harris評分優(yōu)良率為80.00%，優(yōu)于單用聚焦式體外沖擊波治療(52.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。范武[33]進(jìn)行了中藥骨蝕靈膠囊對早期激素性NONFH脂質(zhì)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)：激素性NONFH與脂質(zhì)代謝紊亂異常密切相關(guān)；骨蝕靈膠囊可以有效改善脂質(zhì)代謝紊亂，調(diào)節(jié)機(jī)體血脂代謝，從而起到減緩NONFH進(jìn)程、改善股骨頭內(nèi)部骨小梁的結(jié)構(gòu)和走行的作用。

3.2 外治法

與內(nèi)治法不同，外治法多直接作用于病變部位以提高治療效果，常見的外治法有：髓內(nèi)穿刺藥物注射、中藥灌注及介入、針灸、按摩推拿、中藥外敷、藥浴、熏洗、引導(dǎo)等。

3.2.1 髓內(nèi)穿刺藥物注射和中藥灌注及介入

趙淑洋等[34]采用股骨頭減壓術(shù)聯(lián)合髓內(nèi)注射復(fù)方骨肽注射液和紅花注射液治療NONFH 18例，結(jié)果總有效率為91.7%，其中Ⅰ期100%，Ⅱ期89.50%。紅花注射液活血化瘀，通經(jīng)止痛，具有抗凝、改善血流動力學(xué)、保證血液供應(yīng)的作用；復(fù)方骨肽注射液可促進(jìn)骨生成，調(diào)節(jié)骨代謝，有效改善缺血性NONFH的癥狀。該療法既可引出囊內(nèi)積血以減輕髓腔內(nèi)壓力，又可促進(jìn)血管新生、恢復(fù)壞死區(qū)域血液供給以改善髖關(guān)節(jié)功能。涂明中等[35]采用血管介入加活血中藥灌注治療股骨頭缺血性壞死23例，隨訪9～23個(gè)月，治療有效率為82.1%，臨床療效顯著。彭宇飛[36]探討了中藥關(guān)節(jié)腔灌注對激素型NONFH的MSCs調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)活骨注射液可有效阻止病變進(jìn)一步發(fā)展，其作用機(jī)制是該注射液可誘導(dǎo)MSCs的增殖，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)骨修復(fù)。以上這兩種治療方法均是采用活血化瘀、溫經(jīng)通脈的藥物，或通過髓內(nèi)微循環(huán)或通過股骨頭營養(yǎng)血管直接作用于病變部位，提高局部血藥濃度，從而增強(qiáng)治療效果。

3.2.2 其他療法

向之明等[37]和宜娟娟等[38]分別采用針灸和推拿腹肌療法治療早中期NONFH，療效顯著。劉濤[39]采用外用骨痛膏對30例激素性NONFH的新西蘭兔進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，骨痛膏可以有效提高骨形態(tài)生成蛋白2 (BMP-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在激素性NONFH骨組織中的表達(dá)，具有改善壞死部分血液微循環(huán)的功效，從而促進(jìn)骨的修復(fù)。喻剛等[40]自擬熱敷散外敷治療59例股骨頭壞死，以食醋調(diào)和劉寄奴、獨(dú)活、防風(fēng)、川芎、紅花、艾草等中藥，蒸熱后熱敷于髖關(guān)節(jié)， 40 min/次， 2～3次/d，治療 3個(gè)月，總有效率達(dá)89.83%。

針灸、藥浴、膏藥敷貼和按摩推拿作為中醫(yī)獨(dú)特的綠色療法，以其痛苦小、見效快為患者所接受，常配合艾灸用于通經(jīng)絡(luò)、調(diào)氣血、平陰陽，具有調(diào)節(jié)局部微循環(huán)、緩解周圍肌肉痙攣等功效，但單獨(dú)使用該類療法治療NONFH的報(bào)道較少，療效尚不明確，多與其他療法聯(lián)合使用，且相關(guān)試驗(yàn)樣本量和隨訪時(shí)間尚不足，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察分析。

4 小 結(jié)

西醫(yī)治療NONFH多以局部手術(shù)治療為主，有髓芯減壓術(shù)、植骨術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等，而NONFH多是全身性疾病的局部顯現(xiàn)，僅局部治療效果有限，治標(biāo)不治本。中醫(yī)藥療法通過內(nèi)服方藥的治療方式調(diào)節(jié)人體內(nèi)臟腑陰陽平衡，改善患者全身狀況，使正氣存內(nèi)、御邪于外；此外，還有針灸推拿、中藥熏洗等治療方式，可局部針對性治療，從而明顯改善臨床癥狀，延緩病程發(fā)展，甚至好轉(zhuǎn)、治愈。雖然中醫(yī)藥療法以其治療效果較好、安全性高、操作簡易、費(fèi)用較低、患者認(rèn)同度高等特點(diǎn)在早中期NONFH治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，但仍存在以下問題：①中醫(yī)藥治療NONFH早中期療效較好，但對于晚期而言，作用有限，相關(guān)報(bào)道較少；②中醫(yī)藥治療NONFH的作用機(jī)制尚未闡述明確，很多中藥和中藥復(fù)方的有效成分研究有所欠缺；③中醫(yī)藥治療NONFH基于循證醫(yī)學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)較少，隨訪時(shí)間和病例觀察數(shù)量欠缺，說服力不足；④隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)miRNA參與NONFH的發(fā)生發(fā)展，但有關(guān)中醫(yī)藥與NONFH相關(guān)基因表達(dá)間的研究還有所欠缺。在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)相關(guān)的中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論探索，將實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用相結(jié)合，完善NONFH的發(fā)病機(jī)制，制定統(tǒng)一且行之有效的診療標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)掘古方中的藥物君臣配伍用法，與現(xiàn)代藥物作用機(jī)制結(jié)合，深度研究方藥量效關(guān)系；設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)，加大相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究力度，從而提高中醫(yī)藥療法治療NONFH的說服力，提供更多的理論支撐；結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代分子生物學(xué)，深入探索中醫(yī)藥對相關(guān)miRNA的調(diào)控作用，為中醫(yī)藥治療NONFH奠定相關(guān)理論基礎(chǔ)。