韓嘉明 高中山 馬玉蘭

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000； 2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，青海 西寧 810000)

不適當(dāng)竇性心動過速(inappropriate sinus tachycardia，IST)又稱為持續(xù)無休止性心動過速，臨床上通常表現(xiàn)為持續(xù)性的竇性心動過速，無明確原因可循，24小時動態(tài)心電圖提示竇性心動過速>15萬次，夜間心率>100次/min。患者臨床上通常表現(xiàn)為心慌、乏力和運(yùn)動量下降，部分患者可發(fā)生心動過速依賴性心肌病而誘發(fā)心功能不全[1]。目前病因尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為交感神經(jīng)活性增加、副交感神經(jīng)活性降低或竇房結(jié)功能異常均可能導(dǎo)致本病的發(fā)生。

1 IST的發(fā)現(xiàn)與流行病學(xué)

Codvelle等[2]于1939年率先報(bào)道了1個病例，該病例靜息竇性心律維持在160次/min左右達(dá)兩年；1941年，Wising[3]報(bào)道了4例來自同一個家庭、患有不明原因的長時間竇性心動過速患者。1979年，Bauernfeind等[4]通過對7例患有不明原因持續(xù)性竇性心動過速患者的臨床、心電圖和電生理特征進(jìn)行總結(jié)，將它描述為靜息持續(xù)性竇性心律、非陣發(fā)性增快的臨床綜合征，這是對IST的首次描述。IST過去因起病隱匿，往往不受重視，但隨著醫(yī)療水平和診斷技術(shù)的不斷提高，IST開始被逐漸重視。Shabtaie等[5]研究近20年某醫(yī)院所有被診斷為IST的患者發(fā)現(xiàn)，305例IST患者中，女性占92.1%，平均年齡為(33.2±11.2)歲，最常見的誘發(fā)原因包括懷孕(7.9%)和感染性疾病(5.9%)，而最常見的共病情況是抑郁(25.6%)和焦慮(24.6%)。研究認(rèn)為IST主要影響心臟結(jié)構(gòu)正常且伴有輕度精神疾病的年輕女性。

2 IST的發(fā)病機(jī)制

IST的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IST的發(fā)生可能與竇房結(jié)本身功能異?；蜃灾魃窠?jīng)平衡失調(diào)(交感神經(jīng)活性增加以及副交感神經(jīng)活性降低)有關(guān)。

2.1 竇房結(jié)功能異常

正常的心律起源于心臟的一個特殊區(qū)域，即竇房結(jié)，竇房結(jié)起搏細(xì)胞的節(jié)律性和沖動性啟動是在前一動作電位復(fù)極化后立即啟動的自發(fā)舒張期去極化的結(jié)果，這種舒張期去極化涉及幾種電流，而自動放電的頻率是心率的主要決定因素。當(dāng)竇房結(jié)固有異常，或竇房結(jié)對兒茶酚胺的敏感性增加都會導(dǎo)致竇性心動過速的產(chǎn)生[6]。Morillo等[7]選擇6例女性IST患者與10例年齡和性別匹配的健康對照組進(jìn)行自主功能測試，結(jié)果提示所有IST患者對冷面試驗(yàn)的心血管反應(yīng)都明顯降低，對異丙腎上腺素都有β腎上腺素能超敏反應(yīng)，同時保持著較高的固有心率，研究者認(rèn)為IST的發(fā)病機(jī)制可能與原發(fā)性竇房結(jié)異常有關(guān)，主要表現(xiàn)為固有心率的增快、心迷走神經(jīng)傳出反射降低和β腎上腺素能的高敏感性。

2.2 交感神經(jīng)活性增加

交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動比較廣泛，刺激交感神經(jīng)能引起心率的增快。有研究者認(rèn)為，IST的發(fā)生可能與交感神經(jīng)活性的增加有關(guān)。Field等[8]通過選擇IST患者組11例，異丙腎上腺素對照組9例，右心房界嵴房性心動過速15例，分別在較低心率和較高心率下測量Ⅱ?qū)?lián)的PR間期的P波振幅，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IST患者的心率增加與Ⅱ?qū)?lián)P波振幅增加和PR間期縮短有關(guān)，而IST患者的P波振幅增加和PR間期無延長的結(jié)果支持一種與交感神經(jīng)興奮狀態(tài)相一致的外在機(jī)制，即竇房結(jié)激活時房室結(jié)傳導(dǎo)增強(qiáng)。Nwazue等[9]選擇IST患者、體位性心動過速綜合征患者以及健康對照組，通過靜脈注射心得安和阿托品阻斷自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)以測定固有心率，結(jié)果提示相比于體位性心動過速綜合征患者以及健康對照組，IST患者的交感神經(jīng)張力更強(qiáng)，但I(xiàn)ST患者不存在竇房結(jié)自律性異常。

2.3 副交感神經(jīng)活性降低

支配心臟的副交感神經(jīng)即迷走神經(jīng)。當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時，其節(jié)后神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致心率減慢。有研究者認(rèn)為，當(dāng)副交感神經(jīng)活性降低時同樣會導(dǎo)致IST的產(chǎn)生。Castellanos等[10]選擇10例排除了能產(chǎn)生持續(xù)性竇性心動過速的多種原因的IST患者(7例女性和3例男性)與相匹配的健康對照組進(jìn)行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，結(jié)果提示IST患者24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測的時域和頻域指數(shù)顯著降低，而在嘗試以75次/min的速率進(jìn)行歸一化后同樣也觀察到這種下降，研究者將這種現(xiàn)象的發(fā)生歸結(jié)于副交感神經(jīng)活動的全局性減少。

2.4 其他可能的機(jī)制

Chiale等[11]選擇21例IST患者和15例健康對照組，通過阿托品及心得安處理培養(yǎng)的心肌細(xì)胞以探討IST與循環(huán)抗自主神經(jīng)受體抗體之間的關(guān)系，研究者認(rèn)為IST的發(fā)生與循環(huán)中的抗β腎上腺素能受體抗體之間存在聯(lián)系。Baruscotti等[12]研究發(fā)現(xiàn)一種家族型的IST與超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道4(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4，HCN4)起搏通道發(fā)生突變有關(guān)，該突變增加對第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的敏感性，而cAMP是交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵中介，研究者認(rèn)為第二信使cAMP在介導(dǎo)生理性心動過速中起著重要作用，cAMP的任何非生理性增加都可能通過過度刺激cAMP敏感的HCN4野生型通道而導(dǎo)致心動過速。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

心臟節(jié)律學(xué)會(Heart Rhythm Society，HRS)2015年專家共識[13]將IST定義為：(1)靜息時竇性心律>100次/min；(2)24 h心率(平均值)維持在90次/min；(3)心悸和痛苦等癥狀明確且與該心動過速有關(guān)；(4)排除可能引起竇性心動過速的繼發(fā)性原因。

4 IST的預(yù)后及治療

絕大部分的IST患者長期預(yù)后良好，Still等[14]通過隨機(jī)抽取604例中年患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)符合IST診斷標(biāo)準(zhǔn)的有7例，進(jìn)而對這些IST患者進(jìn)行長期的隨訪以評估該疾病的自然病程和預(yù)后，平均隨訪時間為(6.0±2.4)年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有受試者都未出現(xiàn)任何臨床或超聲心動圖證據(jù)，盡管有持續(xù)的心悸，24 h的平均心率也未明顯下降，最終得出結(jié)論：IST在中年患者中的患病率高于先前的假設(shè)，盡管這種疾病是慢性的，但I(xiàn)ST的預(yù)后是良性的?？紤]到IST的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，對于IST的治療仍具有極大的挑戰(zhàn)性。研究者們發(fā)現(xiàn)在許多患者中，癥狀與心動過速的嚴(yán)重程度不成比例，單獨(dú)治療心動過速往往不能改善癥狀。Olshansky等[15]認(rèn)為，對于IST患者的治療應(yīng)先通過病史、體檢、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和實(shí)驗(yàn)室(全血計(jì)數(shù)以及甲狀腺功能)等檢查進(jìn)行評估，如若發(fā)現(xiàn)竇性心動過速診斷的潛在病因，則根據(jù)病因?qū)ΠY下藥；如若未發(fā)現(xiàn)竇性心動過速的潛在病因，則選擇β受體阻滯劑或伊伐布雷定；如若保守治療無效，最后選擇消融手術(shù)治療。而歐洲心臟節(jié)律協(xié)會(European Heart Rhythm Association，EHRA)共識文件[16]對IST的治療提出：對于IST，推薦的治療方法主要是控制癥狀；而β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在所需劑量下通常無效或不耐受，因此可考慮作為二線和三線治療；在其他治療和措施失敗后才考慮射頻導(dǎo)管消融治療。

4.1 藥物治療

IST的治療選擇是有限的，β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑作為IST臨床治療的一線用藥，主要目的是控制癥狀及減慢心率，但通常效果不佳，同時會產(chǎn)生大量的不良反應(yīng)。而近期，有大量研究者認(rèn)為伊伐布雷定相比于β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑能給IST患者帶來更多的益處，它能通過抑制起搏電流導(dǎo)致心率減慢，從而改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。Martino等[17]通過選擇30例IST患者分為兩組，分別口服伊伐布雷定和比索洛爾，在試驗(yàn)開始時、3個月和24個月三個時間段分別進(jìn)行動態(tài)心電圖、心電圖負(fù)荷試驗(yàn)和EHRA評分以評估它們對IST的短期和長期療效。結(jié)果提示，在降低平均心率和最大心率方面，伊伐布雷定在短期和長期隨訪中均優(yōu)于比索洛爾。Ptaszynski等[18]選擇20例IST患者，在使用琥珀酸美托洛爾治療4周后改用伊伐布雷定口服治療，在研究開始的第一個月和第二個月對患者進(jìn)行動態(tài)心電圖檢查及跑步機(jī)應(yīng)力試驗(yàn)，研究認(rèn)為：美托洛爾和伊伐布雷定對IST患者靜息心率的影響相似，但伊伐布雷定似乎能更有效地緩解患者運(yùn)動或日?；顒又械陌Y狀。有學(xué)者[19]在進(jìn)行大量臨床研究后發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定對射頻導(dǎo)管消融房室結(jié)后的IST患者也有效，當(dāng)β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑不起作用時，伊伐布雷定是一種減慢心率和改善癥狀的治療選擇。

4.2 消融治療

相對于IST藥物治療(β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和伊伐布雷定)的長期不良反應(yīng)，目前大部分研究者將希望寄托于射頻導(dǎo)管消融治療。射頻導(dǎo)管消融的目標(biāo)是通過破壞竇房結(jié)的心內(nèi)膜/心外膜上部和消除其交感神經(jīng)輸入來調(diào)節(jié)竇房結(jié)的活動以獲得正常心率，但這種方法的長期效果不佳，癥狀復(fù)發(fā)率高，同時有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

傳統(tǒng)的IST消融方法主要包括：(1)竇房結(jié)完全消融術(shù)；(2)竇房結(jié)改良術(shù)；(3)房室結(jié)消融聯(lián)合起搏器植入術(shù)。對于IST的消融治療，大多數(shù)學(xué)者將其作為最后的治療方案。Gianni等[20]研究認(rèn)為導(dǎo)管消融是IST患者生活方式干預(yù)及藥物治療失敗后最后的手段，而真正從導(dǎo)管消融中受益的患者是那些有心悸癥狀的患者，而不是其他非特異性癥狀，如胸痛、呼吸急促、疲勞、頭暈和暈厥，這些癥狀可能與心率無關(guān)。相比于竇房結(jié)完全消融術(shù)，竇房結(jié)改良術(shù)更被絕大多數(shù)患者所接受。Sánchez-Quintana等[21]研究認(rèn)為完全消融從終嵴上外側(cè)到它遠(yuǎn)端1/3的結(jié)節(jié)，后期對永久性植入起搏器的要求高得令人無法接受。而另一方面，通過直接射頻導(dǎo)管消融(僅限于終嵴的上外側(cè)方面)對結(jié)點(diǎn)進(jìn)行修改，通過保留部分竇房結(jié)從而獲得令人滿意的心率能得到更好的長期生理功能。Daher等[22]通過對39例口服藥物控制不佳的患者進(jìn)行竇房結(jié)改良術(shù)，術(shù)后每隔3～6個月隨訪1次以評估癥狀復(fù)發(fā)情況，平時隨訪時間(62.3±42.9)個月。結(jié)果顯示，39例中有37例(94.8%)癥狀完全消失，13例在術(shù)后需口服心率控制藥物。雖然竇房結(jié)改良術(shù)的治療效果可觀，但同時也出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中有13例出現(xiàn)間歇性心動過緩需植入心臟永久起搏器，2例有膈神經(jīng)損傷，6例有術(shù)后心包炎，表明竇房結(jié)改良術(shù)可能會為患者提供長期的癥狀緩解，但應(yīng)同時考慮到術(shù)后需植入心臟永久起搏器的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。Shabtaie等[23]回顧了近20年某醫(yī)院所有被診斷為IST的患者，通過對藥物治療和竇房結(jié)改良術(shù)治療后的效果及預(yù)后進(jìn)行評估。共計(jì)305例IST患者，其中259例至少接受過1次與IST相關(guān)的處方藥。研究樣本中有55例患者接受竇房結(jié)改良術(shù)，經(jīng)長期隨訪，患者癥狀緩解率為5.5%，輕微改善率為29.0%，有65.5%的患者癥狀長期無改善。研究認(rèn)為在藥物治療中，盡管樣本量有限，伊伐布雷定的治療效果最好，而竇房結(jié)改良術(shù)僅適用于難治性患者，因?yàn)榻?/3的患者長期癥狀無明顯緩解。Rodríguez-Maero等[24]通過對近20年153例藥物保守治療不佳而接受竇房結(jié)消融/改良術(shù)的IST患者進(jìn)行隨訪，以評估消融治療對患者短期和長期的預(yù)后以及介入治療的潛在并發(fā)癥，平均隨訪時間為(28.1±12.6)個月，結(jié)果提示治療成功率為86.4%。癥狀性復(fù)發(fā)率為19.6%，程序干預(yù)后29.8%的患者繼續(xù)接受抗心律失常藥治療；術(shù)后長期隨訪提示13例(8.5%)出現(xiàn)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，15例(9.8%)需植入起搏器。研究認(rèn)為IST的消融/改良術(shù)在絕大多數(shù)患者中取得成功，然而在較長的隨訪期內(nèi)，患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥及癥狀復(fù)發(fā)率也在逐步增高。雖然射頻導(dǎo)管消融可有效地治療難治性IST，但膈神經(jīng)損傷及其他并發(fā)癥限制了其應(yīng)用。Ibarra-Cortez等[25]通過對13例IST患者進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融治療后發(fā)現(xiàn)：在IST的消融過程中保持通氣或插入心包球囊能有效地減少膈神經(jīng)損傷。

對于IST的消融治療，幾個心臟病協(xié)會分別發(fā)表不同的聲明：(1)EHRA共識聲明[16]：IST患者不應(yīng)常規(guī)考慮導(dǎo)管消融，只有在其他治療和措施失敗后才考慮導(dǎo)管消融治療，這種治療必須僅限于癥狀最嚴(yán)重的患者。(2)HRS共識文件[13]：不建議將竇房結(jié)修正、外科消融和交感神經(jīng)切斷術(shù)作為IST患者常規(guī)治療的一部分。(3)ACC/AHA/HRS指南[26]：對于IST患者，消融手術(shù)治療僅供癥狀嚴(yán)重、臨床治療效果差、愿意承擔(dān)消融風(fēng)險(xiǎn)和失敗的患者使用。

相比于傳統(tǒng)的消融治療，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)外科消融治療IST同樣有一定的療效。Khiabani等[27]對18例難治性IST患者進(jìn)行外科消融手術(shù)，同時進(jìn)行長期隨訪，平均隨訪時間為(11.4±7.9)年，結(jié)果提示80%以上的患者完全無癥狀，而3例患者偶爾出現(xiàn)心悸。4例患者使用β受體阻滯劑，5例患者需隨后植入起搏器，最后得出結(jié)論：對于藥物治療和導(dǎo)管消融無效的患者，外科消融是一種合理的治療選擇。de Asmundis等[28]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用手術(shù)胸腔鏡、心外膜消融術(shù)聯(lián)合心內(nèi)膜三維標(biāo)測技術(shù)進(jìn)行新的保留竇房結(jié)的IST消融術(shù)，報(bào)告提示術(shù)后患者癥狀得到緩解，且術(shù)后并發(fā)癥及植入心臟起搏器的需求有所減少。同樣，Aalaei-Andabili等[29]選擇了10例經(jīng)內(nèi)科治療或心內(nèi)膜消融術(shù)失敗的IST患者進(jìn)行微創(chuàng)胸腔鏡心外膜消融術(shù)，術(shù)后進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間為6個月，隨訪期間未出現(xiàn)膈神經(jīng)損傷病例，研究者認(rèn)為胸腔鏡下微創(chuàng)消融治療IST是一種安全有效的保留膈神經(jīng)的方法。雖然胸腔鏡聯(lián)合心外膜消融術(shù)治療IST有些激進(jìn)，但這可能是治療癥狀性抗藥性IST的一種有效和安全的治療方法。

4.3 其他治療方案

Lakkireddy等[30]報(bào)道了一種新的混合消融手術(shù)方式，它通過射頻雙極鉗分離上下腔靜脈，在保留竇房結(jié)的同時創(chuàng)建橫跨終嵴的側(cè)線，通過標(biāo)測進(jìn)行消融治療。這項(xiàng)研究將50例進(jìn)行新的混合消融術(shù)的IST患者與50例進(jìn)行常規(guī)射頻心內(nèi)膜消融術(shù)的IST患者分成兩組進(jìn)行比較，長期隨訪結(jié)果提示：混合消融組全部恢復(fù)正常竇性心律，常規(guī)射頻消融組84%恢復(fù)正常竇性心律；混合消融組的平均每日心率和步行心率的改善明顯優(yōu)于常規(guī)射頻消融組；常規(guī)射頻消融組重做手術(shù)、膈神經(jīng)損傷和永久起搏器植入率明顯高于混合消融組，但常規(guī)射頻消融組術(shù)后急性心包炎發(fā)生率低于混合消融組。研究者認(rèn)為保留竇房結(jié)混合消融術(shù)治療癥狀性耐藥性IST較常規(guī)的射頻心內(nèi)膜消融術(shù)更有效、更安全。Zhou等[31]認(rèn)為心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍可能是IST發(fā)生的基礎(chǔ)，研究者通過動物實(shí)驗(yàn)來探討無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激是否能通過降低右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)活動來抑制交感神經(jīng)誘發(fā)的竇房結(jié)加速，結(jié)果提示無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激可能通過調(diào)節(jié)右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中2型小電導(dǎo)鈣激活鉀通道、c-fos和神經(jīng)生長因子的表達(dá)而抑制右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的活性，從而抑制交感神經(jīng)誘發(fā)的竇房結(jié)加速。Cha等[32]通過對12例難治性IST患者分別進(jìn)行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯與去交感神經(jīng)治療，以評估這兩種治療方案對IST患者的安全性和有效性，研究發(fā)現(xiàn)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對靜息時的心率有一定的降低作用，但對運(yùn)動時的心率無明顯影響。去交感神經(jīng)治療可能對部分IST患者的癥狀有一定的緩解作用。Weber等[33]通過激光消融成功對1例女性IST患者進(jìn)行了治療，研究者認(rèn)為通過調(diào)整激光能量大小以適應(yīng)心肌壁的厚度，可避免食管瘺、肺燒傷和膈神經(jīng)麻痹等附帶損害，激光消融治療可能是治療IST安全有效的方法之一，但仍需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

IST是竇性心律失常的一種，盡管國內(nèi)外學(xué)者對IST進(jìn)行了大量的研究，但其發(fā)病機(jī)制仍無統(tǒng)一的定論。而對于IST的治療選擇有限，目前一線治療方案是控制癥狀，只有在保守治療失敗的情況下最后才會選擇消融治療，仍需通過大量的臨床研究對IST的發(fā)病機(jī)制及治療方案行進(jìn)一步的探索及研究。