薛欣瑞 殷躍輝

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科，重慶 400010)

交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在高血壓等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及維持中起著重要作用。腎臟作為交感神經(jīng)的承受者，也是交感神經(jīng)活性的促進者，而腎臟局部神經(jīng)，包括由中樞神經(jīng)發(fā)出到腎臟的腎傳出神經(jīng)(efferent renal nerve，ERN)和從腎臟投射至脊髓的腎傳入神經(jīng)(afferent renal nerve，ARN)，在血壓調節(jié)中尤其重要。腎去神經(jīng)術(renal denervation，RDN)通過破壞ERN和ARN以降低全身交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，產(chǎn)生確切的降壓效應，已被應用于治療高血壓。因此，進一步了解腎臟神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用及其在高血壓中的致病機制，有利于充分認識RDN的治療潛力。既往研究表明，ERN通過交感神經(jīng)系統(tǒng)上調腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少腎血流量和增加水鈉潴留，上調血壓水平，消融ERN可減少腎素釋放和增強水鈉排泄來降低血壓。然而，ARN在血壓調節(jié)中的具體機制尚未完全闡明，現(xiàn)擬對ARN的解剖和生理功能進行簡要綜述，并介紹在RDN中破壞ARN產(chǎn)生的可能的降壓機制。

1 ARN的解剖及生理作用

ARN主要起源于輸尿管近端腎血管周圍，以及腎盂外膜和平滑肌層[1]。ARN的神經(jīng)元胞體位于脊柱第8胸椎～第4腰椎節(jié)段的背根神經(jīng)節(jié)內，其向脊髓背角投射，然后在脊髓背角Ⅰ、Ⅲ～Ⅴ層與中間神經(jīng)元形成突觸連接，再投射至孤束核、延髓頭端腹外側區(qū)、視前區(qū)、穹隆下器和室旁核等區(qū)域，參與調節(jié)心血管活動和全身交感神經(jīng)活性[1]。在組織學構成上，多數(shù)ARN是傳導速度較慢的無髓鞘C纖維，少數(shù)是傳導速度較快的有髓鞘Aδ纖維。根據(jù)ARN對不同刺激的反應可將其分為機械敏感性和化學敏感性兩種功能類型[1]。機械感受器隨腎盂、腎動脈、腎靜脈或腎間質壓力的增加而激活，化學感受器可對腎臟內的化學刺激做出反應，如高滲氯化鈉、辣椒素、緩激肽和腺苷等[1]。免疫組織化學研究[2-3]顯示ARN的主要神經(jīng)遞質是降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物質(substance P，SP)，可通過追蹤CGRP和SP來定位ARN。SP和CGRP還參與ARN活性的調節(jié)。將SP和CGRP注入腎盂均會增加ARN活性[4]。有研究[5]表明CGRP可通過延緩SP的代謝來激活腎盂，從而增加可用于刺激SP受體的SP數(shù)量，這說明SP和CGRP在腎盂ARN激活過程中具有協(xié)同作用。

瞬時受體電位香草酸亞型1通道，又稱為辣椒素受體通道，主要表達于支配心血管和腎臟組織傳入神經(jīng)的C纖維或Aδ纖維中，可被辣椒素等物質激活，引起包括SP和CGRP在內的多種感覺神經(jīng)肽釋放，參與到ARN的活性調節(jié)[6]。除了對ARN的激活作用，高濃度辣椒素還可通過消融無髓鞘C纖維破壞傳入神經(jīng)，已被應用于選擇性消融ARN[7]。

2 腎-腎反射

腎盂內的病理生理狀況的改變會引起同側ARN活性、對側ERN活性和對側腎臟水鈉排泄功能的改變，這種交感神經(jīng)反應稱之為腎-腎反射[8]。腎-腎反射分為抑制性腎-腎反射(inhibitory renal reflex，IRR)和興奮性腎-腎反射(excitatory renal reflex，ERR)兩種相反的類型，并分別由機械敏感性和化學敏感性ARN纖維介導[9]。

IRR指一側腎臟腎盂內的機械感受器激活引起對側ERN活性降低，從而促進水鈉排泄，維持血壓正常[9]。早期動物研究[8]證實，通過增加輸尿管壓力，刺激機械感受器會引起對側腎血流量及尿鈉排泄減少，而且這種效應可被同側或對側RDN以及切斷脊柱第6胸椎所消除，這表明該效應為腎反射。

與IRR相對的是ERR，即一側腎臟腎盂內化學感受器興奮引起對側ERN活性增加，促進水鈉潴留，從而引起血壓升高[10]。Katholi等[11]的早期研究顯示，將腺苷直接注入腎動脈會引起血壓和血漿去甲腎上腺素升高，而預先施行RDN后再注人腺苷，則不會出現(xiàn)上述兩種效應。Smits等[12]報道，將緩激肽注入大鼠的腎動脈也會使血壓升高，但RDN術后注射緩激肽不會出現(xiàn)升壓反應。Barry等[13]進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎動脈內注射緩激肽產(chǎn)生的升壓反應是通過誘導ARN激活，引起對側腎神經(jīng)介導的抗尿鈉排泄和抗利尿作用所致。近期有報道[14-15]顯示，腎內注入辣椒素產(chǎn)生的化學刺激會激活ERR，導致交感神經(jīng)興奮、血壓升高和心率加快，且該效應由室旁核中的白介素-1β介導。但需指出的是，大多數(shù)旨在評估腎-腎反射介導的交感神經(jīng)反應的研究都是在麻醉動物身上進行的，而麻醉深度不同會不同程度地改變感覺神經(jīng)功能。因此，對ARN化學感受器的生理意義及ERR的功能還需更深入的研究。

ARN功能亢進與腎-腎反射控制失調有關，抑制IRR和/或激活ERR會導致血壓升高。在IRR功能完整或占優(yōu)勢的高血壓患者中，施行RDN可能會減弱術后的降壓作用。因此，亟需一種方法來評估兩種腎-腎反射功能，指導篩選適合的患者進行RDN治療。

3 ARN與中樞調節(jié)

腎臟通過傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系。腎臟內各種理化刺激產(chǎn)生的信號經(jīng)ARN傳遞至與交感神經(jīng)活性調節(jié)相關的大腦區(qū)域，其中室旁核是感覺信號的主要整合中樞之一，并在調節(jié)交感神經(jīng)輸出中起著重要作用[16]。

室旁核也是腎-腎反射中樞神經(jīng)回路的重要組成部分。Ye等[14]發(fā)現(xiàn)，室旁核神經(jīng)元的破壞能消除辣椒素誘導的ERR。有研究[17]提出室旁核也有參與IRR的可能性，例如室旁核損傷減弱了與體積擴張相關的腎臟交感神經(jīng)抑制作用。

室旁核中興奮性和抑制性突觸傳入不平衡是高血壓交感神經(jīng)活性增強的基礎[18]。γ-氨基丁酸起著神經(jīng)抑制作用。在高血壓合并慢性腎臟病大鼠中，RDN可能通過阻斷ARN至孤束核的信號輸入，恢復抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸的含量，降低中樞交感神經(jīng)興奮性，從而抑制高血壓的發(fā)展[19]。Milanez等[20]通過兩腎一夾型高血壓大鼠模型進一步表明，室旁核中γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞改善部分可歸因于ARN的去除。此外該研究[20]還表明ARN可能參與兩腎一夾型高血壓大鼠室旁核炎癥狀態(tài)的誘導，而室旁核中氧化應激和炎癥是高血壓和其他心血管疾病交感神經(jīng)活性增加的原因之一。

在慢性心力衰竭大鼠中，RDN可使室旁核中內源性神經(jīng)元型一氧化氮合酶恢復，從而增加具有交感神經(jīng)抑制作用的一氧化氮含量，減少慢性心力衰竭期間的交感神經(jīng)驅動力[21]。有證據(jù)進一步表明室旁核中神經(jīng)元型一氧化氮合酶的恢復是選擇性腎去傳入神經(jīng)(afferent renal denervation，A-RDN)所致[22]。

交感神經(jīng)過度激活在高血壓、慢性心力衰竭和慢性腎衰竭的發(fā)生和發(fā)展中都起著重要作用[23]，因此有理由推測RDN的降壓效果部分歸因于去除ARN引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質含量的恢復?？傊@些結果表明ARN與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性和抑制性神經(jīng)遞質平衡密切相關。

4 ARN與炎癥

高血壓的發(fā)病機制主要歸因于脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，但炎癥也參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。在高血壓和腎臟損傷等狀態(tài)下，腎臟釋放趨化因子募集免疫細胞，釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白介素-6和γ干擾素等，這些炎癥因子可能刺激ARN，導致交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活并引起相應的病理改變[24]。此外，有研究人員認為，炎性免疫細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，可能通過與ARN的直接相互作用間接與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系[25]。

緩激肽是免疫反應所產(chǎn)生的一種炎癥介導因子，除參與ERR外，其不僅能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，還能刺激包括ARN在內的周圍傳入神經(jīng)，從而促進與高血壓相關的交感神經(jīng)興奮[26]。在建立醋酸脫氧皮質酮-鹽高血壓模型的過程中，腎臟中T細胞浸潤及炎癥因子的產(chǎn)生增加，雖然與通過手術切除ARN及ERN的完全腎去神經(jīng)(total afferent renal denervation，T-RDN)相比，A-RDN的抗炎效果較弱，但二者具有相似的降壓作用[27]。有趣的是，有研究[28]顯示T-RDN可降低血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的高血壓，并防止T細胞浸潤和隨后的腎損傷，但A-RDN并未改善血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的高血壓或腎臟炎癥。這些報告表明，將傳入神經(jīng)與腎臟炎癥聯(lián)系起來的機制仍然是推測性的，未來仍需進一步的研究來闡明腎臟炎癥介質對ARN的激活及其在血壓調節(jié)中的作用，并探明ARN在不同高血壓動物模型中是否與炎癥機制相關。

5 ARN與高血壓

隨著對ARN解剖、生理及病理功能認識的深入，人們逐漸認識到ARN與高血壓的發(fā)生和維持密切相關。在單腎一夾和兩腎一夾型高血壓大鼠及醋酸脫氧皮質酮-鹽高血壓小鼠模型中ARN活性顯著升高[27，29-30]，在這些模型中，脊神經(jīng)后根切斷術[30-31]或A-RDN[7，29]可降低動脈血壓。在5/6腎切除致慢性腎衰竭大鼠模型中，A-RDN與脊神經(jīng)后根切斷術均能降低動脈壓，降低交感神經(jīng)活性[32]。但需指出的是，一些高血壓動物模型，例如Dahl鹽敏感大鼠模型，T-RDN能降低血壓，但A-RDN無降壓效果[33]，這提示RDN降低血壓的機制依賴于模型。這種現(xiàn)象可能取決于ERN和ARN哪一種神經(jīng)纖維占主導作用。此外，來自臨床的數(shù)據(jù)顯示，頑固性高血壓患者在RDN后12個月隨訪期內觀察到骨骼肌交感神經(jīng)活性降低，并伴隨血壓顯著性持續(xù)下降，提示中樞交感神經(jīng)的持續(xù)減少是因消融ARN所致[34]。兩項RDN的臨床試驗觀察到消融術后有持續(xù)至少3個月的降壓滯后期，這與中樞機制需要時間適應來自腎臟傳入信號的減少相一致[35-36]?？傊?，這些觀察及實驗結果表明，ARN在高血壓發(fā)病機制中具有重要作用，RDN的降壓效果部分由A-RDN介導。

6 總結與展望

RDN通過去除ARN和ERN已被證明能有效降低血壓，但RDN降壓作用的潛在機制仍不完全清楚。相較于ERN，人們對ARN的生理、病理生理功能的作用認知相對不足。目前認為ARN通過腎-腎反射與ERN相互作用共同調節(jié)交感神經(jīng)活性，參與血壓調控。但腎-腎反射在正常生理狀態(tài)及病理狀態(tài)下的作用，以及ARN與ERN的相互作用還需進一步探索及闡明。如何篩選ERR占主導的患者，并避免不適當?shù)南谝彩桥R床需解決的問題。越來越多的研究表明，炎癥可能是ARN不適當激活的一個關鍵原因，但引起ARN活性升高的機制和因素尚未確定。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，ARN可能是通過恢復抑制性神經(jīng)遞質，以及平衡興奮性和抑制性突觸輸入來起到降壓作用，這些都需今后進一步研究明確。