沈 贊，邵志敏，中華醫(yī)學會腫瘤學分會腫瘤支持康復治療學組，中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識編寫委員會

1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233；2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海 200032

乳腺癌和心血管疾病是現(xiàn)代社會的兩大“殺手”，嚴重威脅著中國女性的健康。盡管乳腺癌和心血管疾病在相關(guān)危險因素預防和治療方面存在一些共同點［1］，但目前這兩個學科之間的關(guān)聯(lián)共性尚未引起臨床醫(yī)師足夠的重視。乳腺癌相關(guān)心臟病學涵蓋兩類亞群：①乳腺癌治療引起的相關(guān)心血管疾?。╟ardio-vascular disease，CVD）；② 乳腺癌患者合并的心血管疾病。因此，綜合評估相關(guān)風險，對于那些已存在心血管系統(tǒng)疾病或心血管疾病風險的乳腺癌患者，具有十分重要的臨床意義［2-3］。

本共識旨在指導臨床醫(yī)師對乳腺癌患者進行相關(guān)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、免疫治療及放療）的前提下，將心臟保護作為一個整體進行評估和監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果決定后續(xù)干預手段，并決定是否及何時由心臟科醫(yī)師進行專業(yè)會診，避免因?qū)θ橄侔┫嚓P(guān)心臟毒性認識不夠，導致治療不及時而產(chǎn)生不可挽回的后果［4］。本臨床共識聲明中使用的方法旨在讓臨床醫(yī)師能早期識別抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性/并發(fā)癥，及時發(fā)現(xiàn)患有心臟合并癥風險的乳腺癌患者，進而指導個體化的診療，實施有效的管理（圖1）。

圖1 乳腺癌診療相關(guān)心血管毒性全程管理流程Fig.1 The process of managing cardiovascular toxicity associated with breast cancer treatment

本共識意見以國內(nèi)外相關(guān)詢證醫(yī)學證據(jù)為基石，經(jīng)專家組成員通過共識形成會議法及投票所產(chǎn)生。

1 中國心血管病和乳腺癌疾病流行病學現(xiàn)狀

心血管病已成為嚴重影響中國居民健康的疾病之一［5］，據(jù)估計中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億，農(nóng)村和城市心血管疾病分別占死因的46.74%和44.26%，而乳腺癌更是嚴重威脅中國女性的健康，根據(jù)預測，2022年中國新發(fā)乳腺癌為429105例，占中國新發(fā)癌癥病例數(shù)8.9%，新發(fā)乳腺癌死亡病例數(shù)約43780例，占中國新發(fā)癌癥死亡病例數(shù)7.2%［6］。此外，心血管病和乳腺癌也給國民經(jīng)濟帶來了巨大的負擔，《中國心血管健康與疾病報告2021》指出，中國心血管病住院總費用逐年增長，尤其是2004年后呈現(xiàn)快速上升趨勢，高于同期GDP增速［5］。乳腺癌方面，目前中國尚缺少全國層面的乳腺癌經(jīng)濟負擔研究，但基于個體和地區(qū)層面的系統(tǒng)性綜述研究均提示1996—2015年，乳腺癌經(jīng)濟負擔呈上升趨勢［7-8］。

隨著乳腺癌診療水平的提高，患者的生存期明顯延長，同主要發(fā)達國家類似，中國乳腺癌患者的生存預后較前已有了明顯的改善［9］，但是國內(nèi)乳腺癌患者的治療后康復水平仍不令人滿意［10］。因治療或患者自身代謝因素變化（年齡、激素水平等）引起的伴隨性疾病日益明顯；其中，心血管疾病是主要的伴隨性疾病之一［11-12］。研究［7］顯示，隨著生存時間的延長，乳腺癌患者中因乳腺癌導致的死亡持續(xù)下降，尤其在診斷后生存時間超過10年的乳腺癌患者中，非癌癥原因?qū)е碌乃劳霰壤^60%，其中心血管疾病是最常見的非癌癥死亡原因。另一項研究［13］則發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌患者中，隨訪至確診后7年其死于心血管疾病的風險明顯高于無乳腺癌病史的婦女。因此，提高對乳腺癌相關(guān)心臟病的認知，及時發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險因素并進行相應的治療，有助于進一步提高乳腺癌患者長期生存率，改善生活質(zhì)量。

2 乳腺癌治療與心臟毒性及全程管理

2.1 化療與心臟毒性

蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌化療的基石藥物之一，其心臟毒性主要表現(xiàn)為心功能不全、心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全。常表現(xiàn)為：①左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動減弱；② 充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）；③CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；④ LVEF較基線降低至少10%，伴或不伴有癥狀或體征。此外，其他毒性還包括冠狀動脈受損、心臟瓣膜損傷、心律失常（主要是QT間期延長）、高血壓、血栓形成、外周血管疾病和腦卒中、肺動脈高壓等。蒽環(huán)類藥物致心臟毒性通常表現(xiàn)為進行性加重和不可逆性，按照心臟毒性出現(xiàn)的時間，可分為急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性3類。急性：給藥后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為室上性心律失常、短暫性心功能異常、心電圖（electrocardiogram，ECG）改變，常常為可逆性損傷。慢性：多在化療后1年內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為心功能降低、心力衰竭。為不可逆的損傷。遲發(fā)性：治療后數(shù)年發(fā)生（平均7年），臨床表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病、心律失常，病程不可逆轉(zhuǎn)［14-17］。

其他常見化療藥物的心臟毒性見表1［18-41］?？傮w而言，化療藥物引起的心肌損傷癥狀多樣，需要臨床醫(yī)師結(jié)合患者情況綜合判斷。

表1 乳腺癌常規(guī)化療藥物及心臟毒性防治管理（強烈推薦）Fig.1 Routine chemotherapy drugs for breast cancer and prevention and management of cardiac toxicity (highly recommended)

2.2 靶向治療與心臟毒性（表2）

表2 乳腺癌靶向治療及心臟毒性（強烈推薦）Fig.2 Targeted treatment and cardiotoxicity of breast cancer (highly recommended)

2.2.1 曲妥珠單抗

絕大多數(shù)情況下，這種損害是可逆的，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)損害后中斷曲妥珠單抗治療，其LVEF在1～ 3個月內(nèi)得到恢復，但也有一部分證據(jù)表明曲妥珠單抗的心臟毒性可能在治療結(jié)束后持續(xù)多年（30個月以上），因此，這些不良反應并不像最初所說的那樣總是可逆的［42-44］。此外，蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗聯(lián)合使用可明顯增加發(fā)生心肌功能障礙和嚴重心力衰竭的風險（5%～ 10%）［45］。

2.2.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種新型的重組人源化單克隆抗體，目前認為它在心臟毒性方面是安全的，與曲妥珠單抗一起使用時，并沒有使LVEF降低的風險增加［46］。但也有使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗后誘發(fā)Tako-Tsubo心肌?。╰ako-tsubo cardiomyopathy，TTC）的報道［47］。

2.2.3 拉帕替尼

拉帕替尼引起的心臟毒性的總發(fā)生率約為2.7%［48］。而與紫杉醇合用時，拉帕替尼可以使心臟毒性的發(fā)生率從5%增加到9%［49］。與曲妥珠單抗類似，拉帕替尼對心臟的不良影響會因合用蒽環(huán)類藥物而增強。

2.2.4 來那替尼

近年來多篇文獻報道使用來那替尼后的患者出現(xiàn)無癥狀性LVEF下降［50-52］。

2.2.5 吡咯替尼

相關(guān)臨床試驗中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，12.5%的患者出現(xiàn)了QTcF超過480 ms或較基線增加60 ms以上，但其中部分患者混雜有低鉀血癥和相關(guān)心血管基礎(chǔ)疾病，故目前尚不能明確吡咯替尼會導致QT間期延長；此外，觀察到10.2%的患者出現(xiàn)2級LVEF下降，未觀察到下降低于50%的情況［53］。

2.2.6 抗體藥物偶聯(lián)物

之前認為T-DM1在心臟方面是安全的，但最近的一項匯總分析發(fā)現(xiàn)，使用T-DM1的患者其心臟毒性的總體發(fā)生率為3.37%，多為可逆性心臟毒性，其中高齡和基線LVEF低于55%是主要危險因素［54］。

2.2.7 CDK4/6抑制劑

一項meta分析表明，當CDK4/6抑制劑加入內(nèi)分泌治療時，靜脈血栓栓塞的風險增加3.5倍［55］。此外，瑞博西尼的一項研究顯示，從600 mg/d開始出現(xiàn)劑量依賴性QTc延長［56］。有鑒于此，瑞博西尼的用藥手冊建議在基線、第14天、第2個周期開始時（第28天）以及此后根據(jù)臨床需要定期監(jiān)測QTc，如果QTc延長，則應減少劑量和（或）中斷治療。

2.3 乳腺癌免疫療法（表3）

表3 乳腺癌免疫治療及心臟毒性管理（強烈推薦）Fig.3 Immunotherapy and cardiac toxicity management of breast cancer (highly recommended)

近年來，乳腺癌的免疫治療開始大規(guī)模進入臨床實踐，但其心肌炎的真實發(fā)生率并不明確。鑒于IMpassion130、KEYNOTE-522、KEYNOTE-355以及FUTURE-C-plus等諸多研究中使用的阿替利珠單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗在其他癌種的治療中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在心肌炎免疫不良反應，因此推測乳腺癌患者接受上述免疫檢查點抑制劑治療后也有可能出現(xiàn)類似不良反應。心肌炎可以呈無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎表現(xiàn)。初起癥狀多為非特異性，如乏力、心悸和氣短等，也可出現(xiàn)心悸、胸痛、呼吸困難等，嚴重時可能出現(xiàn)端坐呼吸、下肢浮腫，甚至猝死等［57-62］。

對不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷［心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）進行性升高］，推薦每日口服潑尼松1～ 2 mg/kg，5～ 7 d后開始減量，首次減量25%～ 40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用。

對輕癥型心肌炎患者推薦每日靜脈注射甲基潑尼松龍1～ 2 mg/kg（或視情況口服等效潑尼松，甲基潑尼松龍4 mg=潑尼松5 mg）5～ 7天，病情改善后開始減量，每1～ 2周減量一次，減量過程不宜短于4～ 6周，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用。對重癥型和危重型心肌炎患者推薦靜脈注射甲基潑尼松龍沖擊治療（1 g/d）3～ 5天，病情改善后每日甲基潑尼松龍的劑量改為1～ 2 mg/kg（視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松），待傳導阻滯及心功能恢復后開始減量，每1～ 2周減量一次，減量過程可能持續(xù)6～ 8周，甚至更長，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用。重癥型心肌炎接受糖皮質(zhì)激素沖擊劑量治療24 h后如病情無改善，推薦增加1～ 2類其他藥物聯(lián)合或序貫應用（1種化學藥物或1種生物制劑+IVIG），ATG或阿侖單抗可能優(yōu)于其他生物制劑。

危重型心肌炎接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療24 h后如病情無改善，推薦增加1～ 2類甚至3類其他治療藥物（1種化學藥物+1～ 2種生物制劑+IVIG），也可以考慮起始即選擇糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合上述藥物治療。危重型心肌炎如醫(yī)療機構(gòu)條件許可且患者預期壽命較長，可以考慮聯(lián)合血漿置換和淋巴細胞清除以及生命支持治療等措施［62-64］。

2.4 乳腺癌內(nèi)分泌療法（表4）

表4 乳腺癌內(nèi)分泌治療及血脂管理（強烈推薦）Fig.4 Endocrine therapy and blood lipid management for breast cancer (highly recommended)

乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中，其血脂受到卵巢功能異常以及內(nèi)分泌治療藥物的雙重影響，容易出現(xiàn)血脂代謝異常，尤其是絕經(jīng)后的乳腺癌患者，血脂異常的發(fā)生率明顯升高［65］。甾體類芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）（依西美坦）的高膽固醇血癥發(fā)生率與他莫昔芬基本相似［66］，而非甾體AI（阿那曲唑、來曲唑）的高膽固醇血癥發(fā)生率顯著高于他莫昔芬［67-69］和甾體類AI［70］。氟維司群則未見血脂不良事件［71-72］。AI類藥物對血脂的影響結(jié)論不一，一篇基于中國人群的研究發(fā)現(xiàn)非甾體AI可以導致總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）以及高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的升高［73］。相比之下，甾體類AI對血脂的影響明顯較小，甚至幾乎不影響TC、HDL-C、LDL-C的水平［74］。氟維司群對血脂譜影響較小，可能會降低TC和LDL-C［75］。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）多引起全血脂譜的升高［76-77］。內(nèi)分泌治療中乳腺癌患者的血脂監(jiān)測頻率缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持，尚無統(tǒng)一推薦，《絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識》中建議動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危風險的患者每6個月檢測血脂一次，普通患者每6～ 12個月檢測血脂一次。針對腫瘤患者內(nèi)分泌治療期間出現(xiàn)的血脂異常的診治方法主要遵循《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》，由心血管專家和腫瘤專家共同實現(xiàn)血脂管理［65，78］。

2.5 乳腺癌的放療與心臟毒性（表5）

表5 乳腺癌放療及心臟毒性（強烈推薦）Fig.5 Radiotherapy and cardiotoxicity of breast cancer (highly recommended)

在乳腺癌放療期間，心臟結(jié)構(gòu)的偶然輻射會產(chǎn)生炎癥和促纖維化環(huán)境，可導致內(nèi)皮功能障礙、加速動脈粥樣硬化和心肌纖維化，臨床上可表現(xiàn)為冠狀動脈疾病或心肌?。?9］，心包疾?。ò毙孕陌祝约斑t發(fā)性和縮窄性心包炎）、充血性心力衰竭、瓣膜損害以及心律失常［80］。這種與放療相關(guān)的心臟不良反應通常稱為輻射誘發(fā)的心臟病（radiation induced heart disease，RIHD）。在早期乳腺癌試驗者協(xié)作組對＞23000名女性所進行的meta分析中，發(fā)現(xiàn)5年后死于非腫瘤原因的比例高于未接受放療者，主要歸因于CVD和肺癌［81］。多項流行病學研究支持這一結(jié)果。對來自美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（the Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）項目的558871例乳腺癌女性患者，以偏側(cè)性定義的死亡率比率為衡量標準，與右側(cè)乳腺癌患者相比，接受放療的左側(cè)乳腺癌患者的CVD死亡率增加到1.19～ 1.90［82］。接受左側(cè)和右側(cè)乳腺放療的患者冠心病和心源性死亡的風險分別增加了29%和22%［83］。

乳腺癌放療后幸存者罹患RIHD的風險增加2.0～ 5.9倍，這種風險會由于放療時年齡較小、接受其他心臟毒性藥物治療［蒽環(huán)類藥物、抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向藥物等］、合并CVD和心血管病危險因素等因素而增加［84］。乳腺癌患者放療時心臟所接受輻射的體積-劑量參數(shù)，主要是平均心臟劑量（mean heart dose，MHD）已被證實與RIHD的風險大小相關(guān)［85-86］。Taylor等［87］對2010年—2015年乳腺癌放療方案的系統(tǒng)綜述顯示，當代乳腺癌放療患者的平均心臟劑量為4.4 Gy。Darby等［86］提供了一項基于人群的病例對照研究，分析了2168例接受放療的女性乳腺癌患者的主要冠狀動脈事件（定義為心肌梗死，冠狀動脈血運重建，或死于缺血性心臟?。Y(jié)果表明，MHD每增加1 Gy，主要冠狀動脈事件發(fā)生率線性增加7.4%。左心室心尖和左前降支段由于靠近前胸壁而特別容易受到較高劑量的輻射［88-90］。

較新的放療技術(shù)試圖通過深吸氣屏氣、呼吸門控、患者體位（側(cè)臥位或俯臥位）和三維治療計劃［如調(diào)強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）和容積弧形調(diào)強放療（volumetric-modulated arc therapy，VMAT）］來限制輻射劑量和暴露于輻射的心臟體積，這些策略現(xiàn)在已經(jīng)成為最佳實踐標準的一部分［87，91-95］。這些較新的技術(shù)可能與較低的并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，但目前無法獲得長期隨訪數(shù)據(jù)。鑒于輻射暴露和臨床心血管事件之間的長潛伏期，進一步降低MHD的影響仍然未知。質(zhì)子治療是一種替代放療技術(shù)，可進一步最大限度地減少心臟的輻射劑量，超出傳統(tǒng)的基于光子的放療技術(shù)所能達到的水平［96］。RADCOMP研究（NCT02603341）是一項隨機臨床試驗，將比較接受質(zhì)子放療與光子放療患者的10年心血管事件結(jié)果。

放療前評估是否合并CVD，以及是否存在影響RIHD發(fā)生的因素，如年輕體胖、吸煙史、是否應用了具有心臟毒性的化療藥物、抗HER2藥物及內(nèi)分泌治療藥物等。心臟超聲檢查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲心肌應變率顯像和生物標志物等常用于化療相關(guān)心臟毒性的評估，這些手段在評估和檢測RIHD方面也可能有一定價值［97-99］。然而，如何應用這些檢測手段早期發(fā)現(xiàn)RIHD仍有待研究。

2.6 乳腺癌手術(shù)與心臟毒性（表6）

表6 乳腺癌手術(shù)用藥及心臟毒性（謹慎推薦）Fig.6 Breast cancer surgery medication and cardiac toxicity (cautiously recommended)

在全世界范圍內(nèi)，接受非心臟手術(shù)的患者中每年有1.4%～ 3.9%會發(fā)生心臟并發(fā)癥，這也是患者出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡的重要原因［100］。在手術(shù)風險分級中，乳房手術(shù)屬于低危手術(shù)，心臟風險＜1%，通常不需要進一步行術(shù)前心臟檢查［101］。不過，部分乳腺癌患者在手術(shù)前先接受了新輔助治療，由于部分藥物的心臟毒性損傷了人體正常的心肌細胞，這些患者在術(shù)前可能存在有臨床癥狀或無癥狀的心血管不良反應。有研究［102］顯示，10%～ 26%的患者服用累積劑量超過推薦劑量（多柔比星≥500 mg/m2，表柔比星1000 mg/m2）的蒽環(huán)類藥物時會發(fā)生充血性心力衰竭，并且超過50%的患者會在治療結(jié)束后數(shù)月至數(shù)年間仍存在器質(zhì)性心功能損害。對接受蒽環(huán)類等藥物化療的患者，手術(shù)時可能恰好處于化療藥物的急性或慢性心肌損傷期。有研究［103］顯示，蒽環(huán)類藥物治療后的患者在術(shù)前無心血管癥狀的情況下，在全身麻醉期間可發(fā)生嚴重的心臟不良事件，如竇房傳導阻滯等。即使在靜息狀態(tài)下心功能表現(xiàn)正常的患者（特別是兒童）中，術(shù)前接受的蒽環(huán)類藥物也可能增強麻醉劑的心肌抑制作用［104］。

就常用的麻醉劑而言，七氟烷具有確切的心肌保護作用，是有圍手術(shù)期心肌梗死風險的患者行非心臟手術(shù)時全身麻醉用藥的推薦藥物［105-106］。此外，乳腺癌患者術(shù)前化療后存在以紅細胞變形性下降為特征的血液流變學變化，不利于微循環(huán)灌注。而全麻復合硬膜外麻醉較單純?nèi)槟芨黠@地改善血液流變學指標，可能對預防心臟毒性有一定作用［107］。

對新輔助化療患者的麻醉及手術(shù)管理中要重視心血管狀況。接受手術(shù)治療的患者，術(shù)前心臟風險評估及管理的流程主要遵循《2014年歐洲心臟病協(xié)會非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期評估管理指南》。乳腺癌手術(shù)屬于低危手術(shù)，通常不需要進一步行術(shù)前心臟檢查；有心血管病高危因素的患者，則考慮術(shù)前及術(shù)后48～ 72 h內(nèi)進行肌鈣蛋白、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的檢測，以獲得有關(guān)圍術(shù)期及長期的預后信息［108］。

3 乳腺癌各診療手段相關(guān)心臟毒性管理流程（圖2～ 7）

圖2 乳腺癌化療相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.2 The process of managing chemo-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

圖3 乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.3 The process of managing target-therapy-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

圖4 乳腺癌免疫治療相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.4 The process of managing immunotherapy-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

圖5 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.5 The process of managing endocrine-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

圖6 乳腺癌放療的相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.6 The process of managing radiation-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

圖7 乳腺癌手術(shù)治療相關(guān)心血管毒性管理流程Fig.7 The process of managing surgery-cardiovascular toxicity associated with breast cancer

3.1 乳腺癌化療相關(guān)心血管毒性管理

在化療前應充分評估風險因素，選用最佳的化療方案；整個治療流程中應密切監(jiān)測心功能并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療，必要時及時尋求多學科診治。

3.2 乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性管理

用藥前充分評估風險因素，盡可能避免與其他可能損傷心功能的藥物合用，治療期間密切監(jiān)測心功能，及時調(diào)整用藥。

3.3 乳腺癌免疫治療相關(guān)心血管毒性管理

用藥期間密切監(jiān)測心功能，如出現(xiàn)心功能損傷應綜合評估，以明確是否為ICIs所致，并及時治療。

3.4 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)心血管毒性管理

治療期間監(jiān)測血脂變化，根據(jù)調(diào)脂目標評估危險級別，進行對應的調(diào)脂治療。

3.5 乳腺癌放療的相關(guān)心血管毒性管理

根據(jù)基線風險評估進行放療決策，0級、I級、Ⅱ級預防應貫徹全程。

3.6 乳腺癌手術(shù)治療相關(guān)心血管毒性管理

根據(jù)手術(shù)緊迫程度及伴隨風險因素綜合評估手術(shù)的必要性，并制定個體化的圍手術(shù)期管理流程。

4 心臟毒性監(jiān)測與管理

4.1 超聲心動圖

超聲心動圖是監(jiān)測抗腫瘤治療相關(guān)心肌損害及心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)學變化的重要方法，具有便捷、敏感、無創(chuàng)、可重復及經(jīng)濟等優(yōu)點，相關(guān)心肌損傷的建議指標包括LVEF、左心室舒張功能指標和心臟瓣膜結(jié)構(gòu)與功能。

4.1.1 LVEF

LVEF是最常用于監(jiān)測心肌損傷及抗腫瘤治療心臟毒性的診斷指標，建議常規(guī)使用雙平面Simpson方法測量。不伴有心力衰竭相關(guān)癥狀時LVEF降低≥10%且低于正常值下限（50%），或伴有心力衰竭癥狀時LVEF降低≥5%且低于正常值下限（50%）時可認為出現(xiàn)心臟毒性［109-112］。但LVEF敏感性低，不易發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損傷，且測量時存在較高的變異性，可高達12%～ 15%［113］。整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）評估左心室收縮功能減低較LVEF更敏感，是ASE/EACVI以及ESC等指南公認用于早期監(jiān)測心臟毒性的最敏感指標，可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損害［114-118］。研究顯示，在LVEF出現(xiàn)降低前3個月GLS即出現(xiàn)異常，這為早期啟動旨在預防心臟毒性的心臟保護治療提供機會。通常LGS較基線值降低超過10%～ 15%，即使LVEF仍處于正常水平，亦可認為存在早期心肌損傷。

國際心臟腫瘤學會（International Cardio-Oncology Society，IC-OS）關(guān)于“癌癥治療心血管毒性的定義”的共識聲明中推薦采用以下標準診斷癌癥治療相關(guān)的心功能不全（cancer therapyrelated cardiac dysfunction，CTRCD）：⑴ 輕度CTRCD：LVEF絕對值≥50%，且新出現(xiàn)的GLS較基線降低＞15%（相對百分數(shù)），伴有或不伴有新出現(xiàn)的心臟標志物升高（肌鈣蛋白cTnI/T高于正常參考上限第99百分位，BNP≥35 pg/mL，NT-proBNP≥125 pg/mL，或新出現(xiàn)的測量值顯著超出所用檢測方法的正常參考值范圍。）；⑵ 中度CTRCD：①新出現(xiàn)的LVEF下降≥10%（絕對百分點），LVEF 40%～ 49%；② 新出現(xiàn)的LVEF下降＜10%（絕對百分點），LVEF為40%～ 49%，且GLS較基線下降＞15%（相對百分數(shù)）；伴有或不伴有新出現(xiàn)的心臟標志物升高；⑶ 重度CTRCD：新出現(xiàn)的LVEF下降至40%以下。

4.1.2 左心室舒張功能指標

目前推薦左心室舒張功能監(jiān)測主要測量指標包括E、e’、a’、LAVI、三尖瓣反流速度等。抗腫瘤治療過程中，LVEF未出現(xiàn)顯著減低時，E、E/A、e’、E/e’等指標可出現(xiàn)明顯異常［119-120］，但目前對左心室舒張功能評估心臟損害的價值尚未達成共識。臨床常用的右心功能監(jiān)測指標主要有三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、三尖瓣環(huán)收縮期運動速度（S’）、右心室面積變化率（right ventricular fractional area change，RVFAC）等。TAPSE＜16 mm、S’＜10 cm/s、RVFAC%＜35%、右心室GLS（right ventricular GLS，RVGLS）絕對值＜20%均可提示右心室收縮功能減退［121］。RVGLS在監(jiān)測抗腫瘤治療心肌損傷方面最為敏感。

4.1.3 心臟瓣膜結(jié)構(gòu)與功能

胸部放療尤其左側(cè)胸部放療可直接影響心臟瓣膜結(jié)構(gòu)及功能。超聲心動圖可及時發(fā)現(xiàn)這些異常［122-123］。

4.2 ECG

藥物誘導的QTc延長是藥物安全的關(guān)鍵參數(shù)之一。QT間期顯著延長，增加室性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）的發(fā)生。已知可能導致QT間期延長的抗腫瘤藥物包括三氧化二砷、組蛋白去乙?；敢种苿?、酪氨酸激酶抑制劑和細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑等［124-125］。當合并低鉀血癥或低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂、遺傳性長QT綜合征以及使用其他可能延長QT間期的藥物（如部分抗生素、止吐藥物）時，QT間期易出現(xiàn)延長。在開始治療前和治療期間應及時糾正任何電解質(zhì)失衡，并應定期監(jiān)測ECG是否有 QT 間期延長和其他心律失常。

4.3 生物標志物

4.3.1 肌鈣蛋白

心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）是心臟特有的結(jié)構(gòu)蛋白，是心肌損傷的特異性生物標志物。急性心肌梗死、急性心肌炎發(fā)生時會導致cTnT/cTnI 顯著升高。然而除了心肌梗死、心肌炎外，還有多種原因可導致心肌損傷，而引起cTnT/cTnI小幅度升高，則需要進行鑒別診斷和病因分析［126-128］。

4.3.2 利尿鈉肽（natriuretic peptid，NP）

血中BNP/NT-proBNP是目前最有價值的心衰診斷標志物，可用于多種類型心衰診斷：無癥狀性心衰、慢性失代償性心衰、急性失代償性心衰。BNP/NT-proBNP是急性心衰最重要的生物標志物，具有極高的敏感性和陰性預測價值。BNP＜100 pg/mL和NT-proBNP＜400 pg/mL是排除急性失代償性心衰的可靠標準。但其特異性較差，多種臨床情境可導致其上升：高齡、ACS、腎功能不全、房顫、肺高壓、急性肺栓塞、貧血、膿毒血癥、二尖瓣反流及應用特定藥物（rhBNP、ARNI）等，因此，其用于診斷心衰的界值較難確定，目前認為BNP＞400 pg/mL或NT-proBNP大于各年齡層界值應警惕心衰發(fā)生。

4.4 放射性核素顯像

有一定的輻射暴露，LVEF可以較準確地評估局部室壁運動，可重復性好，但不能顯示瓣膜的狀況，對早期的心臟損傷敏感性較差。

4.5 心臟磁共振成像（MRI）

應費用稍貴而使其臨床應用受限，但對心肌損傷的評估有臨床價值，是其他檢查項目的有益補充。在超聲心動圖檢查存在疑問或患者胸壁厚、合并有COPD使得超聲檢查條件受限、且圖像不理想時，心臟 MRI 可以考慮作為高危人群的檢查方法，因為MRI可以提供心臟解剖、收縮功能和舒張功能的詳細信息且沒有輻射損傷。

4.6 心內(nèi)膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）

是目前公認的評估蒽環(huán)類藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法，但EMB為有創(chuàng)性檢查，對操作技術(shù)的要求高，臨床應用受到極大的限制。蒽環(huán)類藥物導致的心肌病活檢樣本具有特征性改變，若以活檢組織細胞受累范圍為基礎(chǔ)對心臟毒性進行分級，1分和3分分別代表＜5%和＞35%的細胞受累［129］。具體評分標準為：0（正常范圍）、1（5%細胞有早期組織學改變，早期心肌纖維消失和細胞質(zhì)空泡化）、1.5［5%～ 15%的細胞顯著心肌纖維消失和（或）細胞質(zhì)空泡化］、2（16%～ 25%的細胞心肌纖維消失和細胞質(zhì)空泡化）、2.5（26%～ 35%的細胞心肌纖維消失和細胞質(zhì)空泡化）、3（＞35%的細胞心肌纖維消失和細胞質(zhì)空泡化，收縮纖維完全消失，細胞器消失，細胞核變性）。

5 生活方式與心臟毒性關(guān)系及全程管理

吸煙、肥胖、冠心病、原發(fā)性高血壓、糖尿病和血脂異常是接受蒽環(huán)類藥物和（或）曲妥珠單抗患者發(fā)生心功能不全的危險因素，其中以原發(fā)性高血壓最為明顯。存在兩個及以上高危因素的患者出現(xiàn)心臟毒性的可能性非常高［130-131］。研究［132］表明，年齡是心臟毒性風險的獨立危險因素，年齡≥60歲心臟受累的風險明顯增加。如LVEF為50%～ 55%、有心肌梗死病史、有心衰病史或合并心臟瓣膜病的患者接受有心臟毒性的抗腫瘤藥物治療后出現(xiàn)心功能不全的風險增加3.6～ 11.8倍［133］。心臟毒性風險高的患者應該避免蒽環(huán)類藥物的使用，對于需要使用蒽環(huán)類藥物的患者，在應用過程中建議早期監(jiān)測和積極預防心臟毒性。

臨床醫(yī)師在啟動抗腫瘤治療前應詳細詢問病史，進行全身體格檢查，治療過程中出現(xiàn)心功能不全的癥狀或體征時則需通過超聲心動圖明確診斷；如因主觀或客觀原因無法行超聲心動圖檢查，可選用心臟核磁共振檢查或核素掃描，首先推薦 MRI；血清心臟標志物（肌鈣蛋白和腦鈉肽）以及超聲心動圖應作為常規(guī)的監(jiān)測方法，視檢查結(jié)果決定是否請心臟病?？漆t(yī)師會診；在治療過程中出現(xiàn)心功能不全的危險因素時，應該常規(guī)行影像學監(jiān)測，監(jiān)測頻率由臨床醫(yī)師通過患者的情況和臨床檢測結(jié)果來決定；對于出現(xiàn)心功能不全的患者是否繼續(xù)抗腫瘤治療，目前尚無推薦。腫瘤科醫(yī)師應該在與心臟科醫(yī)師充分評估患者臨床病情和權(quán)衡繼續(xù)抗腫瘤治療所帶來的利弊之后再作決定。

考慮到與治療相關(guān)的心臟毒性和心功能不全往往發(fā)生在治療后1年之內(nèi)，因此腫瘤患者在治療結(jié)束后6～ 12個月建議進行影像學檢查，評估患者的心功能［134］。篩查和積極管理心血管危險因素（如吸煙、高血壓、冠心病、糖尿病、血脂異常、缺乏身體活動、肥胖）可以改善癌癥幸存者的長期心臟病預后，健康的生活方式，包括飲食和運動的干預，可作為癌癥幸存者長期隨訪護理的一部分［135-136］。

6 展望

在乳腺腫瘤心臟病學領(lǐng)域，如何防治癌癥治療相關(guān)性心功能不全是一個需要腫瘤科醫(yī)師和心臟科醫(yī)師共同關(guān)注，即需要多學科交叉研究的新興領(lǐng)域。在癌癥初始治療前需評估心血管病危險因素，為獲得最佳臨床結(jié)局需在癌癥治療方案與心血管病監(jiān)測策略之間達成平衡［137］。對于具有較高心血管病風險的患者，需通過飲食、運動、藥物等多種干預措施以降低心功能不全的風險。目前研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）及β受體阻滯劑對乳腺癌治療相關(guān)性心功能不全的預防及治療方面有一定作用［138-142］，但藥物劑量與用藥時機選擇以及如何選擇合適預防人群等方面還不清楚，需要進行更大規(guī)模的臨床試驗加以驗證［143］。在如何識別抗癌治療者之中的心血管事件高風險人群方面目前缺乏有效的方法，建立合理的風險評估量表也許是不錯的研究方向。針對癌癥患者心血管高風險人群，可聯(lián)合心臟影像學及心臟生物標志物檢查以盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時進行心臟保護，改善預后［112，136］。乳腺癌放射性心臟疾病目前缺乏有效的治療方法，但隨著放療技術(shù)及放療防護技術(shù)的快速發(fā)展，給預防和控制放射性心臟疾病帶來了新的希望，今后放療心臟損傷風險評估與個體化預防是研究的主要方向。隨著免疫治療在乳腺癌患者中廣泛使用，預計在未來，免疫治療相關(guān)性心臟毒性反應的發(fā)生率會有增長，目前關(guān)注的重點是免疫檢查點抑制劑相關(guān)性心肌炎，而免疫治療相關(guān)性血栓性疾病、心包炎、心律失常也是今后需要予以關(guān)注的。

7 結(jié)語

本共識首先對乳腺癌相關(guān)心臟病學這一概念進行了明確的定義，之后以近年來相關(guān)詢證醫(yī)學證據(jù)為核心，橫向拓展、縱向深化，全方位闡述乳腺癌相關(guān)的心臟病診斷及管理策略，基于各領(lǐng)域的專家推薦管理模式深入細化到乳腺癌的不同治療方案，推薦更加個體化、臨床可操作性更強。在危險因素評估方面，提出了更全面的心血管健康狀態(tài)及危險分層策略，且首次提出腫瘤手術(shù)前心血管疾病風險因素。在隨訪及檢測方面，本共識結(jié)合患者危險度分層及腫瘤治療方案，提出了乳腺癌診療相關(guān)心血管毒性全程管理流程，為制定個體化的隨訪監(jiān)測勾勒出了切實可行的流程圖。

隨著臨床證據(jù)的不斷積累，乳腺癌心臟毒性反應的預防和管理策略日益清晰，較前取得了明顯的進展，但如何在乳腺癌患者抗腫瘤治療［144］與心臟保護方面實現(xiàn)個體化治療，平衡抗腫瘤治療的風險與獲益，最大程度地降低對心血管健康潛在的不利影響，仍需進行更多的臨床實踐與研究。

致謝

中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識編寫委員會，上海市抗癌協(xié)會腫瘤心臟病學專家委員會（籌）。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。本文作者承諾：作者間、作者與審稿人間、與指南/共識中出現(xiàn)的藥物或器械廠商之間無利益沖突；本共識制定過程中無第三方進行贊助。

證據(jù)登記：參考文獻的證據(jù)等級見附錄Ⅰ。

附錄Ⅰ

參考文獻證據(jù)等級

中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識（2022年版）

顧 問

邵志敏 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

專家組組長

沈 贊 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院

副組長（按姓氏拼音排序）

李 悅 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

馬 飛 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

王曉稼 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院

夏云龍 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

專家組成員（按姓氏拼音排序）

鮑萍萍 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院（流行病學專家）

陳占紅 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院

方鳳奇 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

葛 睿 復旦大學附屬華東醫(yī)院

何愛娜 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院

劉海霞 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院

劉基巍 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

劉 瑩 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

馬金利 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

邵 群 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

臧遠勝 海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院

張 梅 山東大學齊魯醫(yī)院

張宇輝 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院

鐘巧青 中南大學湘雅醫(yī)院

特邀指導專家（按姓氏拼音排序）

卜 軍 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院

范 江 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院

李鶴成 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

汪 成 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民

醫(yī)院黃浦分院

張 劍 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

秘書組（按姓氏拼音排序）

安 濤 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院

段曉鵬 海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院

高綽妍 三度醫(yī)學（編輯學專家）

胡師慧 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

黃 平 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院

劉斌亮 湖南省腫瘤醫(yī)院

劉曉玲 山東大學齊魯醫(yī)院（方法學/循證醫(yī)學專家）

龍 波 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院

余文熙 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院

翟 玫 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院