李孟娟，劉 瑩，張艷麗，劉萌垚，薛亞男，蘇麗萍，張秀杰，史鐵英，方鳳奇，劉基巍，夏云龍

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116021；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116021；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院護(hù)理部，遼寧 大連 116021

腫瘤心臟病學(xué)（cardio-oncology）作為一門新興交叉學(xué)科，研究內(nèi)容主要包括抗腫瘤治療引起的心血管毒性、腫瘤合并心血管疾病、腫瘤和心血管疾病的共同危險因素及其干預(yù)與心臟占位性病變（良性與惡性）等［1］。隨著腫瘤治療的發(fā)展，腫瘤幸存者的生存期普遍延長，腫瘤治療導(dǎo)致的心血管疾病成為腫瘤幸存者中長期非腫瘤疾病的發(fā)病率和死亡率的第二大主要原因［2］，預(yù)防和管理腫瘤治療的心血管不良反應(yīng)的需求增加。目前該領(lǐng)域國內(nèi)外研究的現(xiàn)狀和熱點仍需明晰。CiteSpace軟件是由陳超美教授開發(fā)的一款著眼于分析科學(xué)文獻(xiàn)中蘊含的潛在知識并在科學(xué)計量學(xué)、數(shù)據(jù)和信息可視化背景下逐漸發(fā)展的一個多元、分時、動態(tài)的引文可視化分析軟件，其可通過分析科學(xué)的發(fā)展進(jìn)程、知識結(jié)構(gòu)及分布情況，得到該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點分析和未來研究趨勢的預(yù)測［3］。本研究采用文獻(xiàn)計量學(xué)方法分析國內(nèi)外腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域研究現(xiàn)狀和熱點，預(yù)測發(fā)展趨勢，以期為中國的相關(guān)實踐與研究提供參考和借鑒。

1 資料和方法

1.1 資料來源

中文文獻(xiàn)檢索以中國知網(wǎng)即中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）為檢索平臺，來源類別選擇“核心期刊”、“CSSCI”、“CSCD”，語言類型為中文，以“腫瘤心臟病”、“心臟毒性”、“腫瘤”、“癌癥”、“放療”、“化療”、“心律失?！?、“房顫”、“心肌炎”、“心功能”及“高血壓”為主題詞。英文文獻(xiàn)檢索以Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫核心合集為平臺，以“cardio-oncology”、“onco-cardiology”、“cardio-oncohematology”、“cardio-immuno-oncology”、“cardiovascular toxicity”、“cardiotoxicity”、“cancer”、“tumor”、“radiotherapy”、“chemotherapy”、“immune checkpoints inhibitors”、“cardiac”、“heart”、“arrhythmia”、“atrial fibrillation”、“myocarditis”及“hypertension”為主題詞，文獻(xiàn)類型為“論文”、“綜述論文”，語種類型為English。時間跨度均為2012年1月1日—2022年7月15日。

1.2 研究方法

中文納入文獻(xiàn)用 Refworks 的格式導(dǎo)出，并運用 CiteSpaceV軟件轉(zhuǎn)換格式，英文納入文獻(xiàn)直接保存為純文本格式。經(jīng)過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化與去重后，最終納入英文文獻(xiàn)4287篇、中文文獻(xiàn)1165篇。CiteSpaceV軟件時間跨度（time slicing）設(shè)置為“2012—2022年”，時間分區(qū)（years per slice）設(shè)置為“1”，節(jié)點類型（node types）分別選擇“country”、“institution”、“author”、“key word”，閾值設(shè)置為Top50（即每個時間切片內(nèi)被引頻次排序前50的數(shù)據(jù)），勾選尋徑網(wǎng)絡(luò)（pathfinder）及對合并后的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪（purning-sliced networks and pruning the merged network），其他設(shè)置為默認(rèn)選項，繪制可視化圖譜進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 年發(fā)文量

對導(dǎo)出的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析，繪制發(fā)文量總體趨勢圖（圖1），可以在一定程度上揭示該領(lǐng)域的發(fā)展特點?？偟膩碚f，每年的文獻(xiàn)數(shù)量隨著時間的推移而增加，總體呈上升趨勢。國外腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域一直發(fā)展迅速，而中國以2016年為界，產(chǎn)生了“緩慢發(fā)展期”和“快速發(fā)展期”，這可能與2016年國內(nèi)召開了第一屆中國腫瘤心臟病學(xué)專家研討會并確立了腫瘤心臟病學(xué)的學(xué)科命名和學(xué)科定位有關(guān)。

圖1 國內(nèi)外腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域發(fā)文量趨勢圖Fig.1 Number of published articles of cardio-oncology

2.2 研究國家

通過對國家的分析，可以了解該領(lǐng)域在全球的分布情況。運行CiteSpace軟件得出N=102，E=394（N表示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點數(shù)量，E表示節(jié)點之間的連線數(shù)量）；發(fā)文量排名前5的國家分別為美國（1467篇）、中國（651篇）、意大利（466篇）、加拿大（279篇）、英國（238篇）。美國發(fā)文量約占納入文獻(xiàn)總數(shù)的34.21%，中心值為0.31。中國在WOS收錄的相關(guān)研究中發(fā)文量排名第2，說明中國在該領(lǐng)域的研究具有一定的影響力（表1）。

表1 WOS數(shù)據(jù)庫中發(fā)文量排名前10的國家Tab.1 The top 10 productive countries of cardio-oncology on WOS

2.3 研究機(jī)構(gòu)

WOS收錄文獻(xiàn)的研究機(jī)構(gòu)主要以醫(yī)院和高等院校為主，發(fā)文量最多的是美國的得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）（表2），該機(jī)構(gòu)于2000年成立了國際上首個“腫瘤心臟病學(xué)病房”（Onco-Cardiology Unit）［4］，CNKI收錄文獻(xiàn)的研究機(jī)構(gòu)主要以醫(yī)院為主（表2），發(fā)文最多的大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，在2016年組織召開了第一屆腫瘤心臟病學(xué)專家委員會，同年成立了全國首家“腫瘤心臟病學(xué)門診”［5］，該機(jī)構(gòu)致力于腫瘤治療所致心血管損傷診療及防控體系的搭建，依托智能大數(shù)據(jù)平臺，開展中國腫瘤患者心血管疾病風(fēng)險的基線情況調(diào)查，且在針對抗腫瘤治療所致心血管損傷的基礎(chǔ)研究及臨床轉(zhuǎn)化方面取得一系列突破性進(jìn)展。雖然中國在WOS中的總發(fā)文量排名靠前，但在國際上沒有較領(lǐng)先的機(jī)構(gòu)，與國外機(jī)構(gòu)合作相比（E=639），國內(nèi)機(jī)構(gòu)間的合作也較少（E=219），提示中國應(yīng)推動機(jī)構(gòu)間的合作，推動相關(guān)研究的發(fā)展。

表2 腫瘤心臟病領(lǐng)域發(fā)文量前10的機(jī)構(gòu)Tab.2 The top 10 productive institutions of cardio-oncology

2.4 研究作者

WOS收錄的相關(guān)領(lǐng)域的論文前三名作者分別是Bonnie KY（66篇）、Ana Barac（42篇）和Paaladinesh Thavendiranathan（38篇）（表3），且近幾年仍處于活躍的狀態(tài)。排名第一的美國賓夕法尼亞大學(xué)的Bonnie KY教授，是國際腫瘤心臟病學(xué)的重要推進(jìn)者之一，也是國際上首個腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)期刊JACC:CardioOncology的主編［6］。CNKI收錄的相關(guān)領(lǐng)域的論文前三名作者是夏云龍（23篇）、張宇輝（18篇）、程蕾蕾（14篇）（表3），由夏云龍教授團(tuán)隊帶頭成立的中國腫瘤心臟病學(xué)研究協(xié)作組（China Cardio-Oncology Research Group，CCORG）在國內(nèi)心臟病學(xué)領(lǐng)域起到了引領(lǐng)作用。國內(nèi)從事腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域研究的高產(chǎn)作者較少，提示我們需要加強(qiáng)對國內(nèi)腫瘤心臟病醫(yī)師的培養(yǎng)，可以借鑒國際的培訓(xùn)體系［7-8］；國內(nèi)外作者多以研究小組為單位，國外組與組之間存在密切的合作關(guān)系，國內(nèi)主要是組內(nèi)合作的方式，提示我們可以參考國際的合作方式，加強(qiáng)組間合作。

表3 腫瘤心臟病領(lǐng)域發(fā)文量前10的作者Tab.3 The top 10 productive authors of cardio-oncology

2.5 共被引文獻(xiàn)

對WOS的英文文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析，得到被引頻次前10名的文獻(xiàn)（表4），被引頻次的高低在某種程度上反映了該文獻(xiàn)對該領(lǐng)域研究的指導(dǎo)意義。其中排名第1的是歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）的關(guān)于癌癥治療和心血管毒性的聲明［9］，該聲明是腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域第一部可用于指導(dǎo)臨床實踐的綱領(lǐng)性文件，具有里程碑意義。排名第2的是來自美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）關(guān)于成人癌癥幸存者心功能障礙預(yù)防和監(jiān)測的臨床實踐指南［10］，排名第4的是來自美國超聲心動圖學(xué)會（American Society of Echocardiography，ASE）和歐洲心血管成像協(xié)會（European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI）的成人患者在癌癥治療期間和治療后的多模態(tài)成像評估的專家共識［11］。這不僅反映了腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域涉及腫瘤科、心血管科、影像科等多個學(xué)科的多學(xué)科性質(zhì)，也反映了專業(yè)協(xié)會指南和共識常作為一個學(xué)科中被廣泛引用的文獻(xiàn)出現(xiàn)，且直接影響臨床實踐。值得注意的是，受檢索、發(fā)表時間等多種因素的影響，部分文獻(xiàn)的當(dāng)前被引頻次可能滯后于文章本身的實際價值。

表4 WOS數(shù)據(jù)庫被引頻次排名前10的文獻(xiàn)Tab.4 The top 10 cardio-oncology references with the most citations in WOS

2.6 關(guān)鍵詞分析

2.6.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

關(guān)鍵詞是對文章主旨的濃縮和概括，關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻次反映了該領(lǐng)域的研究熱點。CNKI和WOS中出現(xiàn)頻次排名前20的關(guān)鍵詞見表5。國外關(guān)鍵詞可見“heart failure”、“breast cancer”、“cardiotoxicity”等（圖2）。國內(nèi)關(guān)鍵詞可見“心臟毒性”、“心臟腫瘤”、“阿霉素”等（圖3）。從分析結(jié)果可以看出，國外主要關(guān)注腫瘤心臟病的發(fā)生機(jī)制，如“oxidative stress”、“mechanism”及“apoptosis”等；腫瘤心臟病的防治，如“risk”、“therapy”、“management”及“prevention”，而國內(nèi)更多地關(guān)注抗腫瘤治療引起的心臟毒性，如“化療”、“阿霉素”、“多柔比星”及“蒽環(huán)類”等。

圖2 WOS腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜Tab.2 Keyword co-occurrence atlas in cardio-oncology of WOS

圖3 CNKI腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域作者共現(xiàn)圖譜Tab.3 Keyword co-occurrence atlas in cardio-oncology of CNKI

表5 腫瘤心臟病出現(xiàn)頻次前20的關(guān)鍵詞Tab.5 The top 20 keywords in co-occurrence frequency of cardio-oncology

續(xù)表 腫瘤心臟病出現(xiàn)頻次前20的關(guān)鍵詞

2.6.2 關(guān)鍵詞聚類分析

對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，可得出研究領(lǐng)域的聚焦熱點，描繪主要的研究方向。采用LLR算法，分別對WOS的和CNKI的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析,已知聚類分析得到的圖譜模塊是整體結(jié)構(gòu)的全局性度量，模塊化Q值（modularityQ）與平均輪廓S值（weighted mean silhouetteS）是評價圖譜整體結(jié)構(gòu)性能的關(guān)鍵指標(biāo)，Q值＞0.3表明圖譜聚類有效，S值＞0.5表明圖譜中的聚類分析結(jié)果可信。WOS共得到17個聚類，且Q值=0.733，S值=0.859，表明該聚類結(jié)果有效且可信（圖4）。17個聚類分別為：#0 breast cancer、#1 survey、#2 cancer therapy、#3 arterial stiffness、#4 immune checkpoint inhibitors、#5 heart failure、#6 percutaneous coronary intervention、#7 qt prolongation、#8 global longitudinal strain、#9 cardio-oncology、#10 cardiac dysfunction、#11 cardiovascular magnetic resonance、#12 pericardial effusion、#13 bleeding risk、#14trastuzumab、#15 clinical trials、#16 cardio-oncology rehabilitation。CNKI共得到19個聚類，Q值=0.859，S值=0.956，表明該聚類結(jié)果有效且可信（圖5）。19個聚類分別為：#0惡性腫瘤、#1心臟毒性、#2中醫(yī)藥、#3心肌毒性、#4右丙亞胺、#5多柔比星、#6心臟、#7放射治療、#8心室功能、#9吡柔比星、#10心力衰竭、#11乳腺癌、#12凋亡、#13阿霉素、#14多西他賽、#15心肌損傷、#16表柔比星、17#乳腺腫瘤、#18心電圖。比較國內(nèi)外的關(guān)鍵詞聚類發(fā)現(xiàn)，目前中國心臟病學(xué)領(lǐng)域的研究主要集中于抗腫瘤治療引起的心臟毒性的研究，與國外相比，在腫瘤心臟病的管理、腫瘤心臟病的篩查與診斷等方面的內(nèi)容較少，提示我們應(yīng)借鑒和參考國際研究熱點，深入和拓展相關(guān)研究，以推動中國該領(lǐng)域研究的不斷深化。

圖4 WOS腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖譜Fig.4 Key word clustering atlas in cardio-oncology of WOS

圖5 CNKI腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖Fig.5 Key word clustering atlas in cardio-oncology of CNKI

2.6.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

突現(xiàn)性較高的關(guān)鍵詞是某個時期內(nèi)頻次變化率高的詞，能夠挖掘研究前沿，反映新興趨勢。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，分別對WOS的和CNKI關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，得到腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域2012—2022年的突現(xiàn)詞（表6、7）。從關(guān)鍵詞的開始時間到結(jié)束時間反映了該熱點在當(dāng)時幾年備受關(guān)注。通過突現(xiàn)關(guān)鍵詞的年限長短可知，腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的許多熱點問題一直在不斷地深入探索，并沒有隨著時間的延長而中斷，具有較高的可挖掘度，如WOS的“congestive heart failure”、“l(fā)eft ventricular dysfunction”、“high dose chemotherapy”等，CNKI的“放射療法”、“右丙亞胺”等。“immune checkpoint inhibitors”、“免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎”是近3年關(guān)注的熱點。

表6 2012—2022年WOS數(shù)據(jù)庫中的前20個突現(xiàn)詞Tab.6 Top 20 key words with the strongest citation burst in WOS from 2012-2022

表7 2012—2022年CNKI數(shù)據(jù)庫中的前10個突現(xiàn)詞Tab.7 Top 10 key words with the strongest citation burst in CNKI from 2012-2022

3 討 論

隨著對遺傳因素的深入了解，我們逐漸步入 “精準(zhǔn)醫(yī)療”、“個體化醫(yī)療”時代，傳統(tǒng)放化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等多種治療方式都取得了巨大進(jìn)展。在乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤等幾種惡性腫瘤類型中，蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）等傳統(tǒng)療法仍然是目前治療的基石，且最早被證實存在心肌毒性。免疫檢查點抑制劑是目前關(guān)注的熱點，免疫治療已成為惡性腫瘤治療中頗具潛力的策略之一。免疫檢查點抑制劑在給患者帶來顯著臨床獲益的同時也伴隨著多種免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)會導(dǎo)致心臟損傷，最常見的是心肌炎，而免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎也是導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡的重要原因［19］。中國在2020年發(fā)布了《免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020年版）》［20］，為免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的診治、監(jiān)測、管理提供了參考。

腫瘤心臟病的防治是目前面臨的難題，主要包括藥物防治、心血管風(fēng)險管理、腫瘤心臟病康復(fù)等。目前推薦用于心臟毒性保護(hù)的藥物是右丙亞胺,可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物亞臨床心臟毒性［21］。另外中醫(yī)藥形成了一個明顯的聚類（#2中醫(yī)藥），主要是中醫(yī)藥治療抗腫瘤藥物心臟毒性的研究［22-23］，這可能與傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法可以有效緩解和治療抗腫瘤治療導(dǎo)致的心臟毒性有關(guān)。我們正在步入預(yù)防性腫瘤心臟病學(xué)時代，不應(yīng)只局限于已經(jīng)發(fā)生的心臟毒性，更應(yīng)該注重心臟毒性的預(yù)防。為了降低腫瘤患者的心血管風(fēng)險，Brown等［24］指出應(yīng)該像常規(guī)人群一樣對腫瘤患者進(jìn)行典型的心血管風(fēng)險管理，并輔以藥物治療和生活方式的糾正。2020年，ESC腫瘤心臟病研究組心力衰竭協(xié)會與國際腫瘤心臟病學(xué)會合作發(fā)表了計劃接受心臟毒性癌癥治療的癌癥患者的基線心血管風(fēng)險評估［25］，建議臨床醫(yī)師應(yīng)用風(fēng)險分層形式在開始治療之前將患者分為心血管并發(fā)癥的低、中、高和非常高風(fēng)險，從而實現(xiàn)個體化治療，最大限度地降低癌癥治療引起的心血管毒性風(fēng)險。腫瘤心臟康復(fù)（cardio-oncology rehabilitation，CORE）作為一個較新的概念，對腫瘤心臟病的防治具有重要意義，在抗腫瘤治療期間和之后為患者提供運動處方和心臟康復(fù)，有助于降低腫瘤幸存者心血管疾病風(fēng)險和改善心肺健康。

生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查對于腫瘤心臟病的篩查和診斷至關(guān)重要。腫瘤治療相關(guān)心功能不全主要是基于左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LEVF）的減少和（或）整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）的相對變化，建議所有腫瘤患者在治療前后均應(yīng)接受超聲心動圖檢查，用來評估LVEF和心臟體積［26］。如果超聲心動圖未能作出明確診斷時（如圖像質(zhì)量差），應(yīng)優(yōu)先考慮心臟磁共振成像檢查［27］。GLS是抗腫瘤治療期間心臟毒性監(jiān)測研究廣泛應(yīng)用的參數(shù)之一。GLS值作為最佳心肌應(yīng)變參數(shù)，可用以評估心臟收縮功能，作為早期監(jiān)測指標(biāo)以識別亞臨床左心室功能障礙［15］。肌鈣蛋白I、腦鈉鈦等指標(biāo)對早期心臟毒性具有預(yù)測意義。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）心血管抗腫瘤治療管理共識［18］中指出，對于高危患者（先前存在心血管病史）和接受高劑量化學(xué)治療（如蒽環(huán)類藥物）的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行肌鈣蛋白I和腦鈉鈦的基線測量。各種診斷方式均有所長，不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)將某個單一的診斷方式作為金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合多種方式進(jìn)行綜合診斷。

目前兒童腫瘤幸存者的腫瘤心臟病研究處于相對不足的狀態(tài)，兒童腫瘤幸存者在35歲之后的心力衰竭和其他心臟問題的發(fā)生率顯著增加，越來越多的兒童腫瘤幸存者的過渡期管理可能會成為未來需要關(guān)注的問題［28］。隨著腫瘤幸存者的生存期普遍延長，如何進(jìn)行定期隨訪也是我們必須關(guān)注的問題。隨訪時間和頻率的確定應(yīng)考慮抗腫瘤治療方式的選擇、抗腫瘤治療藥物的累積劑量、給藥方案和持續(xù)時間以及基線心血管風(fēng)險等因素。2022年ESC頒布的腫瘤心臟病指南更是強(qiáng)調(diào)了對于兒童癌癥幸存者進(jìn)行長期隨訪的重要性，對于中危兒童腫瘤幸存者，應(yīng)每5年進(jìn)行一次心血管檢查，高危兒童腫瘤幸存者，應(yīng)每2年進(jìn)行一次檢查［26］。被確定為高風(fēng)險的患者如何轉(zhuǎn)診至腫瘤心臟病學(xué)專家、患者發(fā)生心臟毒性后多學(xué)科管理系統(tǒng)的建立、在優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上為患者提供社會、經(jīng)濟(jì)和情感支持，也是未來需要關(guān)注的內(nèi)容。

本研究從年發(fā)文量、國家、機(jī)構(gòu)、作者、文獻(xiàn)共被引、關(guān)鍵詞等方面對腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了可視化分析。但仍存在一定局限：①受檢索和手工剔除無關(guān)文獻(xiàn)的影響，可能存在一定的偏倚；② 只納入了近十年WOS核心數(shù)據(jù)庫和CNKI數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)研究；③文獻(xiàn)計量分析使用網(wǎng)絡(luò)學(xué)指標(biāo)，結(jié)果與實際研究情況可能存在差異。由于腫瘤心臟病的復(fù)雜性，如今還存在很多未解決的問題，如風(fēng)險因素的識別、建立多學(xué)科參與的診療模式等，建議醫(yī)護(hù)人員和科研工作者繼續(xù)挖掘和探索，從而服務(wù)于臨床，使廣大患者獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。