楊夢(mèng)霞，毛 昀，朱世杰，蘆殿榮

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京 100102；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤血液科，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

除肝和肺之外，骨是肺、乳腺、前列腺、結(jié)直腸、甲狀腺、婦科和黑色素瘤等各種實(shí)體瘤的第3常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，其中前列腺癌和乳腺癌患者中有70%會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。一旦癌癥擴(kuò)散到骨，就很難治愈，并且會(huì)發(fā)生包括疼痛、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加和高鈣血癥等在內(nèi)的多種疾病。其中疼痛是腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為40%～70%，給晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量帶來(lái)了嚴(yán)重不良影響[2]。研究表明在我國(guó)癌痛的發(fā)生率及未接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的比值較國(guó)際水平更高[3]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上各種癌痛管理指南不斷出現(xiàn)，但仍有50%的患者未得到足夠的疼痛緩解，45%的晚期患者會(huì)經(jīng)歷中到重度的疼痛，并且癌痛發(fā)生率在過(guò)去40年中并未降低[4]。因此，研究骨轉(zhuǎn)移癌痛發(fā)生機(jī)制以尋找更好的治療方法仍是目前癌痛領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文結(jié)合近年來(lái)骨轉(zhuǎn)移癌痛的相關(guān)研究，對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌痛發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨轉(zhuǎn)移癌痛早期發(fā)生機(jī)制

在癌癥早期，持續(xù)性癌痛的產(chǎn)生可能主要涉及腫瘤細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞等)等腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞。上述這些細(xì)胞可釋放多種介質(zhì)，如內(nèi)皮素(endothelin，ET)、緩激肽、蛋白酶、促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白細(xì)胞介素(interleukins-1β/6，IL-1β/6)]、集落刺激因子(colony stimulating factors，CSFs)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)等，而這些介質(zhì)能夠使支配骨骼的感覺(jué)神經(jīng)末梢敏化或激活，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛的發(fā)生[5]。

1.1 酸性環(huán)境

骨吸收過(guò)程中的破骨細(xì)胞和定殖于骨的癌細(xì)胞分泌的氫離子/乳酸產(chǎn)生的病理酸性微環(huán)境可上調(diào)并激活感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)的酸敏感傷害感受器，從而引發(fā)骨癌痛[6]。與酸引起的骨痛相關(guān)的感受器有兩種：瞬時(shí)受體電位香草亞酸1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)和酸敏感離子通道3(acid-sensing ion channel 3，ASIC3)[7]。前者是在傷害性感覺(jué)神經(jīng)元子集上表達(dá)的瞬時(shí)受體電位離子通道(transient receptor potential，TRP)的家族成員，是香草辣椒素激發(fā)的唯一通道，在高熱和酸性環(huán)境中可被激活[8]。在骨轉(zhuǎn)移癌痛模型中，同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1表達(dá)水平增加[9]，且當(dāng)破壞TRPV1基因或使用TRPV1 拮抗劑時(shí)可緩解骨癌痛[10]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)TRPV1 拮抗劑SB366791 可增強(qiáng)嗎啡對(duì)骨癌疼痛的鎮(zhèn)痛作用[11]。因此，在酸性癌癥環(huán)境中抑制TRPV1基因的活化有可能成為治療骨癌痛的一種潛在治療方法。ASIC3 作為一種酸敏感傳感器，主要在初級(jí)傳入感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)，其激動(dòng)劑2-胍啶-4-甲基喹唑啉(2-guanidine-4-methylquinazoline)可起小鼠有害行為[12]；此外，也有研究報(bào)道ASCI3 mRNA 在大鼠乳腺骨癌痛模型中表達(dá)水平上調(diào)[13]，故可以初步認(rèn)為ASIC3 可能在疼痛中發(fā)揮重要作用。

1.2 促炎細(xì)胞因子

中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)是下行疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)組成部分，對(duì)延髓腹內(nèi)側(cè)延展至脊髓背角的疼痛傳遞具有抑制或興奮作用[14]，其中包含的促炎細(xì)胞因子激活后可參與調(diào)節(jié)疼痛反應(yīng)或嗎啡戒斷反應(yīng)[15]。有研究通過(guò)建造骨癌痛大鼠模型發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子受體抑制劑ETAN 可通過(guò)作用于TNF-α受體TNFR1 降低PAG 中磷脂酰肌醇3 激酶-雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase-mammalian target of rapamycin，PI3K-mTOR)的表達(dá)水平進(jìn)而減弱疼痛反應(yīng)；此外，還發(fā)現(xiàn)IL-6R和IL-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)在該模型中皆呈過(guò)表達(dá)，且阻斷兩者介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可減弱大鼠對(duì)機(jī)械和熱刺激的過(guò)敏反應(yīng)[16]。因此，PAG中的促炎細(xì)胞因子可能在骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。

1.3 內(nèi)皮素

內(nèi)皮素-1(ET-1)具有神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用，廣泛參與多種疼痛過(guò)程。它在大腦和脊髓的神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，其受體相應(yīng)地存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中[17]。有研究通過(guò)建立小鼠熱痛模型發(fā)現(xiàn)，ET-1 可通過(guò)內(nèi)皮素A 受體(endothelin A receptor，ETAR)來(lái)發(fā)揮其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鎮(zhèn)痛作用[18]，而當(dāng)后者被阻斷時(shí)，Akt和ERK 信號(hào)通路受到抑制，骨癌痛可得以緩解[19]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)ETAR 拮抗劑可改善動(dòng)物以及一些晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的相關(guān)疼痛行為[20]。因此，ETAR拮抗劑可能是未來(lái)一種有效的潛在治療策略。

1.4 集落刺激因子

目前有證據(jù)表明粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)可向感覺(jué)神經(jīng)發(fā)出信號(hào)，如G-CSF 受體和GM-CFS 受體α可在外周組織中的感覺(jué)神經(jīng)中表達(dá)；G-CSF和GM-CSF不僅可激活背根神經(jīng)節(jié)中的同源受體及其典型信號(hào)通路，增強(qiáng)傷害感受神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽的能力；還可使感覺(jué)神經(jīng)對(duì)傷害性刺激敏感[21]。有研究發(fā)現(xiàn)G-CSF和GM-CSF信號(hào)傳導(dǎo)中斷皆可抑制腫瘤生長(zhǎng)和神經(jīng)重塑，減弱骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛超敏反應(yīng)[22]。不同的是，G-CSF還可通過(guò)降低成骨細(xì)胞活性和增加破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛[23]；而GM-CSF 還可增強(qiáng)神經(jīng)對(duì)機(jī)械刺激的敏感性、促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)釋放、引起皮膚中感覺(jué)神經(jīng)末梢的發(fā)芽，且當(dāng)其受體的感覺(jué)神經(jīng)特異性敲低后，可減輕腫瘤誘發(fā)的疼痛[22]。因此，G-CSF、GM-CSF與痛覺(jué)神經(jīng)(傷害感受器)和腫瘤誘發(fā)的疼痛敏感性在功能上密切相關(guān)。

1.5 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

NGF 可以介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，一方面可通過(guò)與受體結(jié)合，激活神經(jīng)元末端原肌球蛋白受體激酶A(tropomyosin receptor kinase A，TrkA)和P75 受體；另一方面可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)部鈣離子的流動(dòng)，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引起中樞致敏和痛覺(jué)超敏[24]。若阻斷NGF 或其受體，則疼痛可顯著緩解[25]，故可見(jiàn)NGF在骨癌痛的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2 骨轉(zhuǎn)移癌痛進(jìn)展期發(fā)生機(jī)制

雖然腫瘤細(xì)胞很少受到神經(jīng)支配，但骨和周圍骨膜受到傳入感覺(jué)神經(jīng)的廣泛支配。隨著腫瘤的快速生長(zhǎng)，局部壓力過(guò)高，壓迫并損傷感覺(jué)神經(jīng)纖維末梢，可導(dǎo)致癌痛不斷加劇。此外，骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB 受體激活蛋白(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)/核因子κB 受體激活蛋白配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)也可能在癌痛進(jìn)展期發(fā)揮重要作用，如研究發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞及其前體上RANK 可通過(guò)與成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞上的RANKL相結(jié)合，進(jìn)而募集和活化破骨細(xì)胞[26]；OPG是由成骨細(xì)胞分泌的可溶性蛋白質(zhì)，可結(jié)合并阻斷RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞的募集和活化，與骨骼破壞程度呈負(fù)相關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，每周給注射腫瘤細(xì)胞的大鼠接種兩次OPG不僅可增加骨密度、預(yù)防腫瘤引起的骨破壞、減少破骨細(xì)胞數(shù)量且減少不影響骨體積，還可降低機(jī)械性痛覺(jué)超敏并防止脊髓中樞疼痛敏化[28]。

3 骨轉(zhuǎn)移癌痛晚期發(fā)生機(jī)制

隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，往往會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)痛，這可能與腫瘤環(huán)境誘導(dǎo)感覺(jué)神經(jīng)纖維的病理性發(fā)芽和重塑有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)NGF可以誘導(dǎo)TrkA+感覺(jué)神經(jīng)纖維CGRP+的發(fā)芽[29]，而抗NGF治療可調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)的外周變化和脊髓中樞的變化[30]。若在早期持續(xù)給予抗NGF療法還可明顯減少CGRP+神經(jīng)纖維在荷瘤骨中的發(fā)芽，并緩解骨癌痛，同時(shí)不會(huì)影響CGRP 的密度以及正常骨膜中的感覺(jué)神經(jīng)纖維[29]。因此，NGF不僅可參與TrkA+感覺(jué)神經(jīng)纖維致敏過(guò)程，也可使它們?cè)诨疾〗M織中異位發(fā)芽。

4 小 結(jié)

骨轉(zhuǎn)移癌痛是晚期惡性腫瘤患者最常見(jiàn)的慢性疼痛，其發(fā)生機(jī)制尚未完全明了。骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞、骨組織及感覺(jué)神經(jīng)元等有關(guān)，早期主要與腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞釋放的多種致痛介質(zhì)有關(guān)；隨著病情進(jìn)展，腫瘤不斷生長(zhǎng)壓迫到周圍骨組織及OPG/RANK/RANKL 發(fā)揮作用可能是進(jìn)展期癌痛的重要原因；晚期，腫瘤繼續(xù)過(guò)度生長(zhǎng)可致支配骨膜、骨組織及骨髓等的神經(jīng)纖維大量受損以致癌痛。了解骨轉(zhuǎn)移癌痛發(fā)生機(jī)制，不僅有助于臨床上針對(duì)性的聯(lián)合用藥，還有助于開(kāi)發(fā)新藥以尋求最佳治療方案，故在今后的研究中，我們?nèi)孕韪由钊氲年U明骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生機(jī)制，以期為臨床提供更多參考，為患者謀求更多益處。