鄧洪齊，郭俊愷，劉 浩，文 睿，林桂淼

(深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 深圳 518055)

多溴聯(lián)苯醚(polybrominated diphenylethers，PBDEs)是一類人造有機(jī)化學(xué)品，該家族具有209種同系物，化學(xué)式為C12H(9-0)Br(1-10)O[1]。由于具有低負(fù)荷、強(qiáng)阻燃性和高性價(jià)比等優(yōu)勢，PBDEs成為最常用的溴化阻燃劑之一，廣泛應(yīng)用于各種消費(fèi)產(chǎn)品如汽車、泡沫家具、建筑材料和電子設(shè)備等。PBDEs的環(huán)境積累主要來源于PBDEs的生產(chǎn)排放、直接排放、產(chǎn)品和電子垃圾的回收以及廢物和產(chǎn)品的燃燒[2]。據(jù)估計(jì)，十溴聯(lián)苯醚(BDE-209)的全球在用量和廢物殘留量分別超過40萬噸和10萬噸，某些PBDEs 同系物(如BDE-28、-47、-99、-153、-183)的這兩個數(shù)值分別超過了2.5 萬噸和1.3 萬噸[3]。由于PBDEs 具有脂溶性、難降解性和環(huán)境持久性，其廣泛存在于空氣、水、海洋動物和陸地哺乳動物體內(nèi)，甚至人類母乳中[4-5]。PBDEs的環(huán)境蓄積性引起了人們的廣泛關(guān)注，于2004年被世界衛(wèi)生組織列入持久性有機(jī)污染物清單。已有研究表明，PBDEs具有多種毒性效應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、生殖毒性、肝臟毒性、免疫毒性、內(nèi)分泌毒性以及致癌性等[6-9]，尤其會促進(jìn)人體甲狀腺激素紊亂、動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生發(fā)展。心血管疾病是引起死亡、威脅人類健康的主要原因[10]。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2014年全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報(bào)告》顯示，從2012年開始心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)非傳染性疾病死亡的首要原因，每年造成1 750 萬人死亡，約占所有非傳染性疾病死亡的50%[11]。了解PBDEs的心血管毒性，有利于正確理解PBDEs環(huán)境污染物暴露存在的心血管疾病健康風(fēng)險(xiǎn)，為評價(jià)PBDEs的心血管毒性提供參考。本文將重點(diǎn)介紹PBDEs的心血管毒性研究進(jìn)展，首先概述具有心血管毒性的PBDEs 在環(huán)境及人群的暴露途徑和水平，隨后從細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)、動物學(xué)實(shí)驗(yàn)以及人群研究3個層次綜述其心血管毒性效應(yīng)，最后概述其毒性作用機(jī)制。

1 具有心血管毒性的PBDEs 在環(huán)境及人群中的暴露概況

目前PBDEs的心血管毒性研究總體較少，尤其是機(jī)制研究不深入。已有研究表明，包括BDE-28、BDE-47、BDE-99、BDE-209等在內(nèi)的多個PBDEs同系物均具有心血管毒性，并且依賴其脂溶性、生物富集性在多種環(huán)境介質(zhì)以及人體中廣泛存在。我們對具有心血管毒性的PBDEs同系物的理化性質(zhì)、用途及其生物毒性進(jìn)行了總結(jié)，見表1。

表1 具有心血管毒性的PBDEs同系物的理化性質(zhì)、用途及其生物毒性[1-2，4-9，12]

1.1 具有心血管毒性的PBDEs在環(huán)境中的暴露水平

目前，世界各地的環(huán)境介質(zhì)中均檢測到具有心血管毒性的PBDEs 的污染，包括英國、美國、挪威、日本等[13-19]。最早在1981年，瑞典科學(xué)家Andersson等[13]首次在梭魚、鰻鱺和海鱒中檢測出PBDEs 的存在；2002 年，Ikonomou 等[14-15]在北極地區(qū)檢測到包括BDE-47、BDE-99 在內(nèi)的PBDEs 同系物的存在，PBDEs生物群中的濃度范圍為4～2 300 ng/g；2006年，Corsolini等[16]在南極的巖鱈、磷蝦、企鵝蛋中也發(fā)現(xiàn)了PBDEs(BDE-28、BDE-47、BDE-99、BDE-100)的存在，其濃度分別為(5.6±1.12)、(5.81±2.32)、(4.57±0.17)和(3.06±3.27) ng/g。在南極生物體中被檢測到，證實(shí)了其全球運(yùn)輸和分布，證實(shí)了它們正在全球遷移；2021年，Kajiwara 等[18]在2015—2019年間從18個國家(主要是日本)購買的1 139個兒童玩具塑料部件中檢測到219 個部件PBDEs 濃度大于30 mg/kg，109 個部件中以BDE-209 為主的PBDEs 濃度在35～10 000 mg/kg 之間；2022年，Nipen 等[19]在東非地區(qū)年代久遠(yuǎn)的沉積巖的巖心中發(fā)現(xiàn)PBDEs 有持續(xù)增長的趨勢，且BDE-209 平均濃度占25 種PBDEs總量的81%。在我國，由于國內(nèi)消費(fèi)市場龐大，消耗了大量的PBDEs，PBDEs在環(huán)境中的污染也十分普遍，曾經(jīng)測得了PBDEs的亞洲最高濃度[20]。1993—2018年間的BDE-209產(chǎn)量為46.5 萬噸，其中13%用于出口[21]。此外，PBDEs 在各種介質(zhì)的地域分布上呈現(xiàn)向東南部沿海地區(qū)集中的現(xiàn)象，這與東部沿海地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展有關(guān)。在這些地區(qū)中，PBDEs的分布又呈現(xiàn)了工廠>重點(diǎn)地區(qū)>城市地區(qū)>農(nóng)村地區(qū)的現(xiàn)象，而且與PBDEs 相關(guān)的工業(yè)區(qū)和電子垃圾區(qū)的污染最為嚴(yán)重[22]。Huang等[23]發(fā)現(xiàn)在上海老崗鎮(zhèn)垃圾填埋場周圍的土壤以及植物中均檢測到以BDE-209為主的PBDEs濃度顯著高于其他地區(qū)，最高達(dá)5 150 ng/g。Wang 等[5]選取了過往10 年的276 項(xiàng)研究，分析了PBDEs在水、土壤、室外空氣、室外灰塵、室內(nèi)空氣以及室內(nèi)灰塵環(huán)境介質(zhì)中的含量。結(jié)果顯示，我國西北地區(qū)的PBDEs蓄積極少，而在我國長三角和珠三角地區(qū)較高，水中包括BDE-209、BDE47、BDE-28 等在內(nèi)的PBDEs 平均濃度超過14.37 ng/L，土壤中的濃度約為1.36×103ng/g，灰塵樣本中超過11.84×103ng/g，其中室外空氣平均濃度約為798 pg/m3，而室內(nèi)灰塵的平均濃度達(dá)到了7.53×103ng/g，顯著高于室外灰塵的平均濃度4.37×103ng/g。Hassine 等[24]在以地中南海岸國家的女性母乳樣本中檢測到BDE-28、BDE-47、BDE-99、BDE-183 等10種PBDEs同系物的總濃度范圍為2.5～22.6 ng/g，平均值和中位數(shù)分別為10.7 ng/g和9.8 ng/g。在我國，Li等[3]通過收集浙江臺州46 份母乳樣本并通過檢測發(fā)現(xiàn)包括BDE-28、BDE-47、BDE-209 在內(nèi)的8 種PBDEs 同系物總和的中位水平為19.5 ng/g。Liang等[25]于2015年以東南部溫嶺市一個農(nóng)村電子廢棄物處理區(qū)的20 名拆解工人和65 名非職業(yè)居民為樣本進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)拆解工人血清中的PBDEs的身體負(fù)荷(652.2 ng/g)遠(yuǎn)高于當(dāng)?shù)鼐用?123.3 ng/g)，其中BDE-209含量差異最為明顯。

1.2 具有心血管毒性的PBDEs在人群中的暴露途徑和人體代謝、分布情況

環(huán)境中具有心血管毒性的PBDEs(BDE-99、BDE-209等)可以通過多種暴露途徑進(jìn)入人體[26]。首先，膳食攝入已被證實(shí)是人類接觸PBDEs 的主要途徑之一[27]，PBDEs 經(jīng)由食物鏈的生物放大作用逐漸蓄積，最后通過食物攝取進(jìn)入人體。由于PBDEs在淡水魚和海洋魚體內(nèi)廣泛存在，魚類消費(fèi)長期以來被認(rèn)為是人類暴露PBDEs的一個重要食物來源[28]。除此之外，具有心血管毒性的PBDEs 也可以通過肉類(BDE-47 為1.27 pg/g)、蛋類(BDE-47 為0.13 pg/g)、乳制品和蔬菜(BDE-47 為0.29 pg/g)等食物進(jìn)入人體。人類對PBDEs 的膳食攝入水平受許多因素影響，如飲食習(xí)慣和偏好的食物類型等。PBDEs在高脂食品中含量較高，且具有更好的生物蓄積度，食物中的大部分PBDEs均易被吸收至體內(nèi)。此外，空氣吸入和皮膚暴露也是PBDEs進(jìn)入人體的重要途徑。一些廢舊的家具、紡織產(chǎn)品，尤其是電子電氣產(chǎn)品，含有大量的PBDEs(BDE-47、BDE-99、BDE-209)，會通過持續(xù)轉(zhuǎn)移、燃燒等方式進(jìn)入空氣進(jìn)而造成嚴(yán)重污染。由于粉塵表面積大、有機(jī)含量高，是PBDEs 的主要存儲層，為PBDEs 的傳播提供了良好的介質(zhì)[26]，人們在日常生活中可以通過空氣吸入和皮膚接觸灰塵暴露于PBDEs 中[29]。PBDEs 可以分布在人體母乳、血清、胎盤、肝臟、脂肪、肝臟和肺臟等組織中[30]。在北美收集血液中BDE-47的濃度水平每克脂質(zhì)為(0.63～46) ng/g，比歐洲觀察到的(0.24～2.4) ng/g 要高，而亞洲和大洋洲的數(shù)據(jù)非常有限，水平似乎更接近歐洲而不是北美水平(亞洲：1.5～28 ng/g；大洋洲：2.7～20 ng/g)[31-33]。Zhao 等[34]對12 種PBDEs 主要同系物在肝臟、腎臟和肺臟的濃度進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，PBDEs 的幾何平均濃度每克脂質(zhì)分別為：腎臟182 ng/g，肝臟174 ng，肺174 ng/g。BDE-47、BDE-28 和BDE-209 是上述組織中最主要的同源物。腎臟、肝臟和肺中BDE-209的最高水平每克脂質(zhì)分別為73、61.6和38.9 mg/g[35]。此外，嬰兒可以通過胎盤傳遞和母乳喂養(yǎng)接觸到PBDEs。Chen等[36]收集了華南地區(qū)5個城市30個配對的胎盤、母乳、胎兒臍帶血以及新生兒尿液樣本，檢測分析PBDEs 在上述部位的分布：胎盤中BDE-28(0.64 ng/g)、BDE-47(5.74 ng/g)、BDE-99(0.71 ng/g)；母乳中BDE-28(0.94 ng/g)、BDE-47(2.87 ng/g)；胎兒臍血中BDE-28(0.11 ng/g)、BDE-47(2.76 ng/g)、BDE-99(0.25 ng/g)；新生兒尿液中BDE-28(0.08 ng/g)、BDE-47(0.08 ng/g)、BDE-99(0.04 ng/g)、BDE-209(0.02 ng/g)。此外，胎盤、母乳、胎兒臍血以及新生兒尿液配對樣本中的PBDEs濃度和大多數(shù)母體PBDEs濃度均存在顯著相關(guān)性(P<0.01)，說明這些地區(qū)的嬰兒會通過胎盤傳遞以及母乳喂養(yǎng)接觸到相對較高水平的PBDEs。針對PBDEs在人體代謝中的研究較少，但是已有多種動物模型的PBDEs代謝研究。El Dareer 等[37]發(fā)現(xiàn)，雄性Fischer 344 大鼠腸道對BDE-209的吸收在飼料中最低。超過99%的BDE-209在72 h從糞便中排泄，而在尿液中僅觀察到0.012%。雄性和雌性大鼠施用單次口服劑量BDE-209(1.0 mg/kg 懸浮在玉米油中)的99%以上于48 h排泄在糞便中[38]。Burreau等[39]在對在北梭子魚的代謝研究中，使用C14標(biāo)記的BDE-47，計(jì)算出了梭子魚BDE-47 的吸收率為96%，在對梭子魚的放射顯影檢測中，發(fā)現(xiàn)BDE-47主要分布在肝臟、脂肪組織、椎骨周圍組織、眼睛和膽囊中等富含脂質(zhì)的部位中。根據(jù)既有的研究，腸道對BDE-209的攝取效率不高，因此其生物蓄積潛力非常低，吸收的PBDEs主要分布在富含脂質(zhì)的組織中[38]。

2 PBDEs的心血管毒性研究

2.1 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究

心血管系統(tǒng)是由心臟和血管(動脈、靜脈和毛細(xì)血管)組成的一個密閉的循環(huán)管道，用于運(yùn)輸氧、營養(yǎng)物質(zhì)、激素和組織代謝廢物等，在維持機(jī)體正常新陳代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。心血管系統(tǒng)的功能異常會引發(fā)一系列疾病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、高脂血癥、冠心病、心肌梗死等。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，包括BDE-209、BDE-71、BDE-79等在內(nèi)的PBDEs 同系物會影響多種細(xì)胞的功能引起心血管毒性[40-46]。首先，PBDEs 暴露會增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附作用。Zhi 等[41]將梯度濃度的BDE-209(6.25、12.5、25 μmol/L)處理單核細(xì)胞24 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中BDE-209 能夠調(diào)節(jié)MIR-141/ICAM-1 在人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(human artery endothelial cells，HAECs)中的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組單核細(xì)胞和HAECs 之間的最大黏附力比對照組提高了3倍。眾所周知，單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附在心血管疾病的啟動與發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如單核細(xì)胞異常黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞并遷移到動脈壁內(nèi)與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[42]。其次，PBDEs 能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的凋亡與自噬。Hou 等[43]發(fā)現(xiàn)使 用100 μmol/L BDE-209 處理HUVEC 細(xì)胞24 h 可以誘導(dǎo)細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生，并通過促進(jìn)肌醇依賴酶1(inositol-equiring enzyme 1，IRE1α)的磷酸化，導(dǎo)致IRE1α/AKT/mTOR 信號通路激活，最終引起自噬，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Kawashiro 等[44]將HUVECs 分別暴露于40 mmol/L 五溴聯(lián)苯醚(BDE-71)、八溴聯(lián)苯醚(BDE-79)和十溴聯(lián)苯醚(BDE-83)48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBDEs影響了HUVECs中有關(guān)抗氧化系統(tǒng)基因的表達(dá)，BDE-71 和BDE-79 顯著降低24-脫氫膽固醇還原酶(24-dehydrocholesterol reductase，DHCR24)和硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(thioredoxin interacting protein，TXNIP)的表達(dá)水平，并增加硫氧還蛋白1(thioredoxin 1，TXN1)和硫氧還蛋白2(TXN2)的表達(dá)水平，而這3 種PBDEs 同系物均可使p53 的表達(dá)水平增高。此外，Wang等[45]在研究中也發(fā)現(xiàn)接觸多溴聯(lián)苯醚醌型代謝物(polybrominated diphenyl ether quinone，PBDEQ)可導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞毒性和凋亡。最后，PBDEs暴露會促進(jìn)巨噬細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)的吞噬作用。Zhi 等[41]將25 μmol/L BDE-209 處理人類髓系白血病單核細(xì)胞(human hyeloid leukemia mononuclear cells，THP-1)中的巨噬細(xì)胞24 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDE-209可以通過上調(diào)Toll 樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對Ox-LDL 的攝取，加強(qiáng)了泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展[46]。綜上所述，研究表明PBDEs會通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生心血管毒性作用。但是，現(xiàn)有的體外細(xì)胞研究重點(diǎn)關(guān)注PBDEs對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，對心肌細(xì)胞的毒性效應(yīng)報(bào)道不多。

2.2 動物實(shí)驗(yàn)研究

到目前為止，PBDEs對心血管系統(tǒng)影響的動物實(shí)驗(yàn)研究較少。在心臟方面，研究表明BDE-209、BDE-47、BDE99 等PBDEs同系物暴露能夠?qū)π募〖?xì)胞造成損傷，從而影響心臟的功能[40，47-48]。Jing等[40]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量BDE-209(500 mg/kg)暴露28 d后的大鼠心臟心肌纖維嚴(yán)重?cái)嗔?，肌束間有出血區(qū)，肌細(xì)胞腫脹，還有輕微程度的線粒體腫脹和大小、形狀的變化；同時，血清肌酸磷酸激酶(creatine kinase，CK)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)顯著增加，ICAM-1 顯著增加，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。Lema等[47]使用斑馬魚作為個體遺傳模型研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)暴露于BDE-47(100～5 000 mg/L)進(jìn)行孵化的斑馬魚幼仔出現(xiàn)了明顯的心動過速以及房室阻滯性心律失常。Zezza 等[48]發(fā)現(xiàn)用BDE-99、BDE-47、BDE-209(1～100 nmol/L)暴露處理96 h后的斑馬魚心臟會出現(xiàn)不同程度的心率加快、心包水腫和心室壁的肥大。在血管方面，研究表明PBDEs暴露能夠影響血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，干擾血管發(fā)育、重塑 和通透性[40，49-50]。Jing 等[40]研究表明BDE-209 暴露(5、50、500 mg/kg灌胃28 d)會使大鼠腹主動脈中膜彈性蛋白排列紊亂程度增加，內(nèi)皮細(xì)胞核腫脹，內(nèi)膜彈性層變薄。Xing等[49]發(fā)現(xiàn)暴露于BDE-47 后，斑馬魚胚胎體節(jié)間血管(intersegmental vessels，ISV)的生長明顯受到抑制，并且呈現(xiàn)劑量依賴性；且總主靜脈(common cardinal vein，CCV)的面積和寬度略有增加，CCV 的重塑過程延緩，這表明BDE-47 對新生血管生長存在不良影響。Zhong等[50]還發(fā)現(xiàn)BDE-99的暴露會使得斑馬魚腦部血管密度降低，且通透性增加。PBDEs除了能夠?qū)π呐K和血管直接造成毒性作用外，還可以對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生間接危害。Khalil等[51]通過使CD-1小鼠在產(chǎn)前或新生時期接觸到BDE-47，發(fā)現(xiàn)BDE-47 會導(dǎo)致脂質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的長期上調(diào)，并增加血液循環(huán)中的甘油三酯水平，從而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Dungar 等[52]在高劑量BDE-47(100 μg/kg，每周經(jīng)口灌胃5 d，持續(xù)16 周)暴露的SD 大鼠中，發(fā)現(xiàn)血漿皮質(zhì)酮水平顯著升高，這表明BDE-47 破壞了皮質(zhì)類固醇分泌的調(diào)節(jié)，而皮質(zhì)類固醇可通過直接作用于腎臟引起水鈉潴留，并導(dǎo)致高血壓和體液潴留，增加心臟負(fù)荷與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 人群研究

在過去的三十年里，人類接觸PBDEs 的情況一直在增加，但是有關(guān)PBDEs人群隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)卻不多，尤其是對心血管系統(tǒng)影響的研究數(shù)據(jù)十分有限。Gump 等[53]調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)9～11歲兒童體內(nèi)的BDE-28 水平(0.004～0.034 ng/g)與更高的心率(heart rate，HR)、更短的射血前期(pre-ejection period，PEP)和更低的總外周血管阻力(total peripheral vascular resistance，TPR)具有相關(guān)性，這表明BDE-28 蓄積于體內(nèi)會加強(qiáng)心血管應(yīng)激反應(yīng)。直接闡述PBDEs 與心血管毒性相關(guān)性的人群研究較少，但在目前研究中發(fā)現(xiàn)PBDEs可能通過多種途徑間接促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。Vuong等[54]收集了388名孕婦的樣本，并通過BKMR模型以及線性回歸分析發(fā)現(xiàn)在單污染物和多污染物模型中，BDE-28、BDE-47 和BDE-99 均與體內(nèi)總膽固醇水平呈正相關(guān)，并通過血液中脂質(zhì)積累，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。Ding等[55]以2010 年9 月—2011 年3 月期間在中國山東注冊的123 名孕婦為研究對象，檢測了臍帶血清樣本中8種PBDEs同系物(n=106)和5 種甲狀腺激素(n=107)的濃度，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前接觸BDE-47(0.41～582.27 ng/mL 脂質(zhì))影響胎兒的甲狀腺功能，產(chǎn)前接觸PBDEs可能與臍帶血中較高的血清總甲狀腺素(TT4)有關(guān)。而甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)有明確的作用，甲狀腺激素分泌紊亂如甲狀腺功能亢進(jìn)癥時可引起相應(yīng)的心血管疾病發(fā)生。

2.4 心血管毒性機(jī)制研究

目前關(guān)于PBDEs心血管毒性的分子機(jī)制尚未完全清晰，已有的研究提示PBDEs可能通過多種機(jī)制產(chǎn)生心血管毒性。

2.4.1 促進(jìn)ROS 生成Jing 等[56]發(fā)現(xiàn)BDE-209(5、50、500 mg/kg)處理顯著提高了大鼠腹主動脈丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，并降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性和谷胱甘肽含量，且呈劑量依賴性，進(jìn)而引起心血管的氧化應(yīng)激和氧化損傷。Manuguerra 等[57]發(fā)現(xiàn)使用BDE-47(1～100 μmol/L)、BDE-99(1～100 μmol/L)和BDE-209(0.25～2 μmol/L)處理后的人類成纖維HS-68細(xì)胞的ROS水平較對照組顯著升高，改變細(xì)胞的抗氧化平衡。

2.4.2 影響細(xì)胞膜受體的功能CD36是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)Ox-LDL攝取的清道夫受體，Wang等[45]發(fā)現(xiàn)5、10 μmol/L PBDEQ 處理會使J774A.1小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞CD36受體顯著上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ox-LDL 等脂質(zhì)積累。Khalil 等[51]發(fā)現(xiàn)使用1 μL/g BDE-47 處理小鼠，其肝細(xì)胞的CD36 含量在產(chǎn)前暴露組(從妊娠第8天到分娩后第12天)和新生胎鼠暴露組(出生后到第21天)中分別較對照組上調(diào)2.3 倍和5.7 倍，這提示CD36 可能會通過調(diào)節(jié)肝臟/血液脂質(zhì)平衡增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，Zhi 等[46]發(fā)現(xiàn)BDE-209 能夠通過增加TLR4 膜受體的表達(dá)，促進(jìn)THP-1巨噬細(xì)胞對Ox-LDL 的攝取。CD36 受體和TLR4 受體的上調(diào)均可能促進(jìn)血管動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.4.3 改變相關(guān)基因的表達(dá)與調(diào)控Xing 等[49]在用BDE-47 處理斑馬魚胚胎的研究中，采用RT-qPCR評估BDE-47與血管生長和重構(gòu)相關(guān)的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGFa、VEGFR2、VEGFR1以及VEGF 信號調(diào)節(jié)分子DII4的mRNA 水平均呈現(xiàn)劑量依賴性下降。此外，與血管生成素相關(guān)的Angpttl 和Angpt2b 的mRNA水平均顯著降低。這些結(jié)果表明，BDE-47 暴露改變了斑馬魚血管生長和重構(gòu)相關(guān)基因的表達(dá)，并導(dǎo)致斑馬魚早期血管發(fā)育受損。

2.4.4 激活炎癥反應(yīng)Jing 等[40]通過研究發(fā)現(xiàn)BDE-209(5、50、500 mg/kg)暴露能使關(guān)鍵炎癥介質(zhì)上調(diào)，包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-10 和腫瘤壞死因子α(TNF-α)顯著升高，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。PBDEQ 是PBDEs 的氧化代謝產(chǎn)物之一，Wang等[45]發(fā)現(xiàn)5 μmol/L PBDEQ處理會導(dǎo)致小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞NLRP3 炎癥小體的激活，半胱天冬酶1(Caspase-1)表達(dá)增多，并引起細(xì)胞焦亡。Zhong等[50]發(fā)現(xiàn)BDE-99暴露后，誘導(dǎo)了斑馬魚胚胎體內(nèi)促炎癥因子TNF-α、IL-1β和ICAM-1表達(dá)上調(diào)，這表明發(fā)育期接觸BDE-99 會阻礙血管生長，干擾血管屏障的形成。這些機(jī)制是否存在聯(lián)合作用，以及可能存在尚未探明的機(jī)制，均有待對于PBDEs心血管毒性的進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

在PBDEs 的209 種同系物中，現(xiàn)有研究表明以BDE-28、BDE-47、BDE-99、BDE-209為主多個PBDEs同系物均具有心血管毒性。BDE-209、BDE-47 等主要在在我國東部以及南部沿海地區(qū)的水、大氣、土壤等環(huán)境介質(zhì)中被檢測到，同時會蓄積于人體的肝臟、血液、母乳中，難以通過代謝消除。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，在6.25～100 μmol/L 濃度范圍內(nèi)的BDE-209 會影響HAECs 的黏附能力、促進(jìn)HUVEC 的凋亡與自噬、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對Ox-LDL 的吞噬作用，具體改變指標(biāo)為細(xì)胞黏附力、ROS產(chǎn)生、IRE1α的磷酸化水平、TLR4受體的表達(dá)等。在動物實(shí)驗(yàn)中，BDE-209(5～500 mg/L)、BDE-47(1～100 μmol/L)暴露會損傷動物模型的心肌細(xì)胞、造成不同程度的心率失常、心室壁肥大等心血管影響，具體表現(xiàn)包括CK、LDH、TG 含量增加、心肌纖維排列紊亂、線粒體腫脹等。有限的人群研究顯示，BDE-28(0.004～0.034 ng/g)、BDE-47(0.41～582.27 ng/mL)等暴露于人體，會增強(qiáng)人體的心血管應(yīng)激反應(yīng)，增加血液中的脂質(zhì)積累，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生，具體指標(biāo)為HR 升高，PEP 和TPR下降，TG以及TT4水平的升高。具有心血管疾病的PBDEs會通過促進(jìn)ROS生成、影響膜受體如CD36、TLR4等的表達(dá)與功能、改變與心血管系統(tǒng)相關(guān)的基因如VEGFa、VEGFR2 和VEGFR1 的mRNA 水平、激活炎癥反應(yīng)等機(jī)制對心血管系統(tǒng)造成損傷。

部分PBDEs同系物具有一定心血管毒性，會促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生，但其中的具體機(jī)制仍然有待進(jìn)一步探討。預(yù)測未來對于PBDEs的心血管毒性研究的主要工作也將聚焦于如下幾個方面：①密切監(jiān)測不同地區(qū)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)PBDEs在不同環(huán)境介質(zhì)和生物體中的含量，做好減少人體暴露的相關(guān)工作。②增加以人群為對象的流行病學(xué)調(diào)查研究與分析，更加密切關(guān)注各類PBDEs同系物暴露對于人體的影響。③對PBDEs的心血管毒性在動物與細(xì)胞方面進(jìn)行深入研究，探究已發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是否存在聯(lián)合作用情況，以及是否存在其他未探明的機(jī)制。④尋找相對PBDEs 更為優(yōu)良的阻燃劑替代品，降低PBDEs 的使用，減少PBDEs對人群(包括心血管在內(nèi))的毒性作用。