李夢(mèng)馨 黃雅倩 李永平

高原缺氧環(huán)境會(huì)造成機(jī)體腦、肺、心等重要器官的損傷。對(duì)缺氧十分敏感的腦組織在高原缺氧環(huán)境下會(huì)受到損傷，進(jìn)而出現(xiàn)高原性頭痛、急性高山病、高原性腦水腫等腦損傷表現(xiàn)。目前對(duì)于急性高原缺氧腦損傷尚無(wú)特效藥及規(guī)范化的預(yù)防處理措施，因此尋找有效的治療靶點(diǎn)與預(yù)防措施非常重要，近年來(lái)雖然對(duì)高原缺氧腦損傷進(jìn)行了大量的研究，但其機(jī)制仍不完善。本文就近期對(duì)高原缺氧腦損傷分子機(jī)制的研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，希望為高原缺氧腦損傷的研究提供新的思路和方向。

1 高原缺氧腦損傷分子機(jī)制

高原缺氧環(huán)境會(huì)造成人體中的腦、肺、心、胃腸等重要器官損傷，其中代謝旺盛、血流量大、耗氧量大的腦組織對(duì)缺氧耐受性非常差，極易受到缺氧損害。機(jī)體急進(jìn)缺氧環(huán)境會(huì)出現(xiàn)急性高山?。╝cute mountain sickness，AMS）、高原性頭痛（high altitude headache，HAH）、高原性腦水腫（high altitude cerebra edema，HACE）等腦損傷表現(xiàn)。HAH表現(xiàn)為不同程度的頭痛反應(yīng)。AMS在頭痛基礎(chǔ)上出現(xiàn)頭暈乏力、食欲不振、惡心嘔吐、睡眠困難等癥狀。HACE作為高原性腦損傷最嚴(yán)重的發(fā)展結(jié)果，會(huì)有共濟(jì)失調(diào)和進(jìn)行性意識(shí)障礙的表現(xiàn)，如果不能及時(shí)得到治療，將會(huì)危及生命。一般認(rèn)為，高原缺氧環(huán)境下的腦損傷與腦血管通透性升高、腦血流量增加、腦灌注壓升高等腦血管的適應(yīng)性變化，腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷，腦細(xì)胞代謝障礙，神經(jīng)元數(shù)目與活性的改變，炎癥反應(yīng)等都有著密不可分的關(guān)系。

1.1 神經(jīng)元線(xiàn)粒體自噬

線(xiàn)粒體是人體中主要供能的細(xì)胞器，其作用是合成三磷酸腺苷，其對(duì)氧氣狀態(tài)高度敏感，會(huì)受到高原低壓缺氧環(huán)境的嚴(yán)重影響。缺氧情況下細(xì)胞色素c氧化酶由于O2不足導(dǎo)致電子運(yùn)輸障礙，線(xiàn)粒體和細(xì)胞受損，線(xiàn)粒體氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），這些改變誘導(dǎo)了線(xiàn)粒體自噬[1]。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)中含有大量線(xiàn)粒體，低壓缺氧造成的線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)嚴(yán)重影響腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能運(yùn)轉(zhuǎn)，造成血腦屏障異常，進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷。短期與長(zhǎng)期缺氧的情況下，腦組織的適應(yīng)性代償機(jī)制與線(xiàn)粒體膜電位的變化和神經(jīng)元中NO的代謝有著密不可分的關(guān)系。線(xiàn)粒體膜蛋白BNIP3L/NIX主要作用是維持線(xiàn)粒體生理功能的運(yùn)轉(zhuǎn)，通過(guò)BNIP3L/NIX與LC3分子通路的線(xiàn)粒體自噬可以在新生兒缺氧缺血的情況下保護(hù)皮層神經(jīng)元，但BNIP3與LC3增強(qiáng)作用后超過(guò)正常水平的線(xiàn)粒體自噬會(huì)損傷細(xì)胞，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2]。

1.2 細(xì)胞內(nèi)鈣超載

高原缺氧環(huán)境中，低氧分壓導(dǎo)致線(xiàn)粒體正常的氧化磷酸化功能受阻，能量合成下降，使得細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性減弱、鈣泵功能障礙，同時(shí)缺氧狀態(tài)下谷氨酸受體啟動(dòng)，線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣離子阻滯能力下降，這些因素共同作用下會(huì)打開(kāi)細(xì)胞膜上的Ca2+通道，令細(xì)胞中游離的Ca2+水平升高，而作為血腦屏障主要生理結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的鈣超載會(huì)使得內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接受到損傷，血腦屏障的通透性增強(qiáng)，水、血漿蛋白、電解質(zhì)等物質(zhì)進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致腦水腫產(chǎn)生[3]。

高原缺氧環(huán)境中，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元水腫的情況，進(jìn)一步發(fā)展會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞毒性高原性腦水腫。高原缺氧環(huán)境下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)受到缺氧損傷，血腦屏障通透性升高，血管源性高原性腦水腫產(chǎn)生。氧化應(yīng)激會(huì)使腦神經(jīng)元的功能形態(tài)出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致腦神經(jīng)元死亡[4]。

1.3 血腦屏障損傷（腦血管通透性升高）

血腦屏障（blood-brain brrier，BBB）是調(diào)控血液與腦組織中物質(zhì)交換，保證大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要屏障。機(jī)體急進(jìn)低壓缺氧環(huán)境會(huì)使得BBB的通透性發(fā)生改變，水、血漿蛋白質(zhì)等物質(zhì)滲入腦組織，導(dǎo)致腦水腫的產(chǎn)生。

最新研究表明高原缺氧環(huán)境中，腦組織中的氧自由基含量升高會(huì)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致BBB通透性升高。主要存在于腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的S100B的升高亦會(huì)使BBB通透性升高[5]，造成高原缺氧腦損傷。對(duì)缺氧狀態(tài)十分敏感的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，改變BBB的通透性進(jìn)而導(dǎo)致高原缺氧腦損傷[6]。缺氧條件下的神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)Fe（Ⅱ）離子引起的氧濃度降低和隨后產(chǎn)生的ROS，介導(dǎo)了缺氧條件下神經(jīng)血管屏障的破壞，這是一種獨(dú)立于缺氧誘導(dǎo)因子HIF1α和HIF-2α的途徑[7]。生理情況下，高原環(huán)境中生活的牦牛相較于低海拔的普通牛，其大腦中的水通道蛋白4（AQP4）在許多腦區(qū)低表達(dá)[8]。而病理情況下，缺氧通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）受體1型（CRFR1）激活cAMP/PKA和Ca2+/PKCε信號(hào)傳導(dǎo)激活皮質(zhì)中的局部CRF神經(jīng)元介導(dǎo)缺氧，觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的AQP4磷酸化和基因表達(dá)，導(dǎo)致腦水腫和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹的產(chǎn)生[9]。

1.4 腦血流量的變化

腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與腦灌注壓和腦血管血流阻力的變化、動(dòng)脈血氧濃度等息息相關(guān)，主要通過(guò)自身、神經(jīng)和CO2調(diào)節(jié)幾種方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。高原地區(qū)的急性高山病患者癥狀愈加明顯的同時(shí)，大腦中動(dòng)脈血流流速也會(huì)明顯升高，這表明腦血流量增加可能與高原性腦損傷有著密不可分的關(guān)系[10]。且腦血流量的調(diào)節(jié)還存在前部和后部的區(qū)域性差異，在高海拔地區(qū)需要維持大腦血流和供氧的情況下，維持大腦后部的供血供氧較前部更為優(yōu)先[11]。當(dāng)機(jī)體面對(duì)缺氧環(huán)境時(shí)，前腦動(dòng)脈和中樞動(dòng)脈血流量會(huì)增加，后動(dòng)脈血流量減少，但CBF的區(qū)域性降低，可能伴隨著腦動(dòng)脈血容量的增加，這可能是大腦通過(guò)增加平均毛細(xì)血管通過(guò)時(shí)間和灌注異質(zhì)性，以及促進(jìn)氧氣和葡萄糖提取來(lái)抵御缺氧的機(jī)制。而局部血流量的降低可能是認(rèn)知功能減退，局部失活（代謝活性降低）的結(jié)果，這表明局部腦血流量的變化與高原低氧損傷認(rèn)知功能密切相關(guān)[12]。

最新研究表明，缺氧會(huì)刺激周?chē)瘜W(xué)感受器，通過(guò)多種方式對(duì)CBF進(jìn)行調(diào)節(jié)。腦血流量的增加可以通過(guò)小動(dòng)脈平滑肌松弛和血管擴(kuò)張來(lái)反映缺氧刺激的嚴(yán)重程度[13]。高海拔環(huán)境下，平均動(dòng)脈壓（MAP）對(duì)CO2反應(yīng)性顯著增強(qiáng)，但腦血管反應(yīng)性并未發(fā)生改變，這是腦進(jìn)行自動(dòng)調(diào)節(jié)的一個(gè)佐證[14]。動(dòng)態(tài)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)可能是通過(guò)一條獨(dú)立于全身O2可用性改變的途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[15]。缺氧環(huán)境下，受損線(xiàn)粒體能量合成障礙使得腦血管平滑肌細(xì)胞上的K+離子通道開(kāi)放，令其去極化，出現(xiàn)腦血管舒張、腦血流量增加的改變。缺氧可能是通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)從而以神經(jīng)調(diào)節(jié)的方式影響CBF，如頸動(dòng)脈介導(dǎo)了缺氧條件下機(jī)體出現(xiàn)的主要反射性呼吸和交感反應(yīng)[16]。在常氧和缺氧條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于腦血流量調(diào)節(jié)也有著不可忽視的影響[17-18]。腦血流量會(huì)受到CO2的雙向調(diào)控，CO2可以通過(guò)細(xì)胞外的H+等調(diào)節(jié)血管直徑，進(jìn)而影響血管阻力的方式來(lái)調(diào)節(jié)腦血流量。高碳酸血癥會(huì)擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量，低碳酸血癥會(huì)收縮腦血管、減少腦血流量[19-20]。

1.5 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是一種非特異性的免疫反應(yīng)，是高原缺氧腦損傷病理進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)。小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是炎性介質(zhì)的來(lái)源，會(huì)誘導(dǎo)缺氧條件下中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的產(chǎn)生。缺氧后，全身炎癥通過(guò)破壞血腦屏障的通透性、激活小膠質(zhì)細(xì)胞及增強(qiáng)AQP4的表達(dá)，從而加重腦損傷[21]。急性缺氧（acute hypoxia，AH）可能通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）和核因子-κB（NF-κB）途徑增加急性期炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA水平。AH調(diào)節(jié)了自主神經(jīng)核中炎癥介質(zhì)的表達(dá)，被調(diào)節(jié)的介質(zhì)可能參與了對(duì)化學(xué)感受器激活的反應(yīng)[22]。

全身炎癥通過(guò)Toll樣受體4（TLR4）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）/促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1型（CRHR1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)AQP4和水滲透性，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用促進(jìn)缺氧性腦水腫的發(fā)作[23]。缺氧會(huì)增加循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子和ROS標(biāo)志物的水平，同時(shí)伴有的血管滲漏可能是導(dǎo)致高海拔志愿者的腦水腫的一個(gè)重要原因。在大鼠中，炎癥會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹并破壞BBB。當(dāng)誘發(fā)神經(jīng)炎癥時(shí)，促炎細(xì)胞因子是引起B(yǎng)BB破壞的主要因素。促炎細(xì)胞因子還可以上調(diào)VEGF的表達(dá)，而VEGF是BBB滲透性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，AQP4上調(diào)，進(jìn)一步表明腦水腫的發(fā)生。

2 認(rèn)知功能受損

認(rèn)知功能是人們?cè)诮邮芡饨绲男畔⒋碳ず螅竽X將之加工處理，形成心理活動(dòng)，從而進(jìn)行認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)的過(guò)程，包括記憶力、理解力、注意力、判斷力等。復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程更容易受到與高海拔相關(guān)的損傷的影響。機(jī)體急性暴露于缺氧環(huán)境時(shí)，海拔越高，認(rèn)知功能受到的損傷越大。在認(rèn)知功能測(cè)試過(guò)程中，受試者的表現(xiàn)除了會(huì)受到缺氧的影響外，還與受試者個(gè)體的年齡、性別、受教育程度等因素相關(guān)[24]。相較于受試者復(fù)雜的注意力、復(fù)合記憶能力和心理變化速度來(lái)講，執(zhí)行能力對(duì)嚴(yán)重缺氧的耐受力比較強(qiáng)。

高原缺氧環(huán)境下，乏氧性缺氧刺激外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致肺過(guò)度通氣誘發(fā)低碳酸血癥，進(jìn)而增加血紅蛋白對(duì)氧氣的親和力，使得組織中的氧氣釋放量減少；低碳酸血癥使血管收縮，影響神經(jīng)血管耦合反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織供氧出現(xiàn)障礙，低碳酸血癥引發(fā)的這兩種變化可能與缺氧導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有著緊密的聯(lián)系。

最新研究表明，低碳酸血癥會(huì)影響受試者在常氧和低氧環(huán)境下的簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間與五選項(xiàng)選擇反應(yīng)時(shí)間，但對(duì)受試者工作記憶的認(rèn)知表現(xiàn)影響不明顯[25]。在危險(xiǎn)和陌生環(huán)境中冒險(xiǎn)的人，他們對(duì)環(huán)境的關(guān)注程度和及時(shí)做出相應(yīng)的應(yīng)對(duì)決策需要更高階的認(rèn)知功能，低碳酸血癥對(duì)這樣的認(rèn)知功能的影響是致命的[26]。高海拔暴露下很多人會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，這可能也會(huì)影響受試者的認(rèn)知功能。缺氧環(huán)境影響到大腦的氧合作用時(shí)，可能會(huì)降低神經(jīng)糖原和葡萄糖的利用率，如機(jī)體在低氧環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)可能會(huì)使得腦氧合和腦糖原水平下降，進(jìn)而損傷認(rèn)知功能。

3 展望

對(duì)高原缺氧腦損傷分子機(jī)制的研究可以幫助我們更好地應(yīng)對(duì)急性高原缺氧腦損傷，尋找有效的預(yù)防、治療靶點(diǎn)，并指導(dǎo)臨床上的針對(duì)性用藥，進(jìn)而擴(kuò)展人們的生活工作范圍，減輕高原環(huán)境對(duì)人體腦功能的破壞，響應(yīng)西部大開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，有助于健康中國(guó)、健康青海戰(zhàn)略的落實(shí)。目前為止對(duì)于高原腦損傷的分子機(jī)制研究并不完善，不足以為應(yīng)對(duì)高原缺氧腦損傷提供有效的預(yù)防措施和治療方法。本文對(duì)近年來(lái)的一些研究成果進(jìn)行了整理歸納，希望為接下來(lái)高原缺氧腦損傷分子機(jī)制研究提供更多的思路。