陳佳文，胡麗娜

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400010）

子宮內(nèi)膜癌是全球女性第六大常見惡性腫瘤［1］。目前，尚無成熟的子宮內(nèi)膜癌篩查方案，但子宮內(nèi)膜增生是目前公認(rèn)的常見子宮內(nèi)膜癌（子宮內(nèi)膜樣癌）的前體病變，其治療方式有隨訪觀察、藥物治療及手術(shù)治療，需根據(jù)患者的年齡、病理分型、生育要求、身體狀況等進(jìn)行選擇。因其發(fā)病年齡趨于年輕化，故以口服孕激素、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)為主的藥物保守治療逐漸受到重視。在此，采用計算機檢索1971 年至2021 年中國知網(wǎng)及PubMed，Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，Internationdal Agency for Research on Cancer 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于子宮內(nèi)膜增生診治進(jìn)展的相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)綜述如下。

1 病因及分類

子宮內(nèi)膜增生是由于外源性或內(nèi)源性雌激素增加，雌激素持續(xù)作用于子宮內(nèi)膜，由于缺乏孕激素拮抗，使腺體過度增生，腺體與間質(zhì)比例失調(diào)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。常見原因包括黃體功能不全、長期無排卵或稀發(fā)排卵、多囊卵巢綜合征、肥胖伴代謝綜合征（來源于脂肪細(xì)胞的雌激素過多）、絕經(jīng)后激素治療不當(dāng)或產(chǎn)生雌激素或雄激素的腫瘤等。根據(jù)病理特征的不同，將子宮內(nèi)膜增生分為單純性、復(fù)雜性及非典型增生，根據(jù)2014 年世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，分為子宮內(nèi)膜增生不伴非典型增生（EH）和子宮內(nèi)膜非典型增生（AH）或子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）［2-3］。與增殖期內(nèi)膜相比，EH 患者腺體出現(xiàn)過度增殖，腺體體積和形態(tài)不規(guī)則，腺體與間質(zhì)的比例增高，但缺乏細(xì)胞異形性，這類子宮內(nèi)膜癌的年發(fā)生率為2.6%［4］。AH或EIN 患者病變具有明顯的腺體擁擠現(xiàn)象，常呈背靠背，并伴有間質(zhì)稀少和細(xì)胞異形性，這類子宮內(nèi)膜癌的年發(fā)生率為8.2%［4］。從子宮內(nèi)膜單純性增生到AH，再轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻只訉m內(nèi)膜癌，是一個連續(xù)的病理變化過程，而AH是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變。

2 診斷

2.1 影像學(xué)檢查

經(jīng)陰道超聲（TVS）檢查簡單、無創(chuàng)，靈敏性較高，篩查效果良好。SLADKEVICIUS 等［5］提出絕經(jīng)后出血女性子宮內(nèi)膜厚度不低于4.5 mm 時，結(jié)合子宮內(nèi)膜厚度、異常子宮內(nèi)膜回聲、多普勒血流信號等超聲參數(shù)，檢出子宮內(nèi)膜癌的敏感性為81%，特異性為84%。對于肥胖、合并肌瘤、子宮腺肌病、既往子宮手術(shù)等可能影響子宮內(nèi)膜的評估，對于某些罕見的子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜厚度可低于3 mm，可能存在檢查缺陷［6］。

核磁共振成像（MRI）較B 型超聲檢查能更好地評估病變的范圍及浸潤深度。肌層浸潤與AH 患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加有關(guān)［7］，AH 同時合并癌癥的風(fēng)險較高，治療前可使用MRI 排除子宮肌層浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。NATARAJAN 等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，MRI 能以良好的敏感性識別惡性變化，提示MRI 評估對于接受保守治療患者的管理及識別惡性轉(zhuǎn)化方面具有潛在價值。

2.2 病理學(xué)檢查

子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查是子宮內(nèi)膜增生診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，有效獲取標(biāo)本的方法對于提高診斷的準(zhǔn)確性，減少漏診、誤診具有重要意義。臨床常用方法包括單純診斷性刮宮和宮腔鏡下診斷性刮宮，宮腔鏡下診斷性刮宮可識別局部病變，并對病變行定位活檢，優(yōu)于單純診斷性刮宮［9］；但宮腔鏡檢查對于一些未出現(xiàn)宮腔占位性病變的病例存在缺陷，易漏診。

窄帶成像（NBI）內(nèi)鏡作為新的內(nèi)鏡成像技術(shù)，廣泛用于胃腸內(nèi)鏡領(lǐng)域，有助于改善病變的定性診斷和檢測。目前，NBI 內(nèi)鏡在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用很少。KISU 等［10］首次將NBI 內(nèi)鏡用于評估子宮內(nèi)膜病變，NBI 內(nèi)鏡檢查可提高檢測AH 或子宮內(nèi)膜癌的敏感性。NBI 內(nèi)鏡能清晰地觀察黏膜表面及深部微血管形態(tài)，減少低危型子宮內(nèi)膜病變的漏診，提高高危型子宮內(nèi)膜病變診斷的準(zhǔn)確性［11］。NBI 內(nèi)鏡在子宮內(nèi)膜微小病灶的早期發(fā)現(xiàn)與診斷、細(xì)微結(jié)構(gòu)觀察與組織學(xué)結(jié)果預(yù)測、病灶靶向活檢中具有潛在的臨床價值。

5 - 氨基乙酰丙酸（5 - ALA）是一種光動力藥物，可在腫瘤中積聚，并在光照射下發(fā)出熒光，可用于膀胱癌、消化道腫瘤、肺癌等惡性腫瘤的光動力診斷（PDD）。MATOBA 等［12］報道了通過常規(guī)宮腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，但通過宮腔鏡5-ALA-PDD 檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜微小病灶并成功切除，隨后確診為不典型增生的病例。MATOBA 等［13］進(jìn)一步證實了宮腔鏡5-ALA -PDD 具有較高的敏感性和病變可識別性，提示宮腔鏡5-ALAPDD可能有助于診斷子宮內(nèi)膜微小病變。

TVS檢查和宮腔鏡下診斷性刮宮是臨床最常用的檢查方式，目前尚無足夠的證據(jù)支持MRI，NBI，5-ALAPDD 等作為子宮內(nèi)膜增生的常規(guī)檢查手段，期待在未來的研究中能進(jìn)一步證實其臨床價值。

3 治療藥物

3.1 口服孕激素

口服孕激素用于子宮內(nèi)膜增生的治療已有近50年的歷史，由EICHNER 等［14］于1971 年首次報道。口服孕激素治療子宮內(nèi)膜增生的主要機制為子宮內(nèi)膜含有大量雌激素、孕激素受體，孕激素可抑制雌激素受體表達(dá)，并促進(jìn)其降解，雌激素受體含量下降，使雌激素發(fā)揮效應(yīng)的途徑受阻。一項長達(dá)20年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，EH進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險小于5%，且多數(shù)病例在隨訪期間會自發(fā)消退［15］。對于無癥狀或存在明確可逆危險因素（如肥胖和激素替代治療）的EH，去除危險因素后，可僅行觀察和隨訪，確保內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)［16］。對于長期存在異常子宮出血、無排卵、肥胖、外源性雌激素使用等高風(fēng)險患者，癌變風(fēng)險會增加，建議行孕激素治療，達(dá)到糾正異常子宮出血、逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜及預(yù)防內(nèi)膜癌變的目的［17］。與單獨觀察相比，孕激素治療具有更高的疾病消退率，適用于單獨觀察后病變持續(xù)存在或進(jìn)展和有異常子宮出血癥狀的患者。目前，常用藥物有醋酸甲羥孕酮（MPA）、醋酸甲地孕酮（MA）、黃體酮、炔諾酮、地屈孕酮等，治療方案包括周期治療及連續(xù)治療，對于兩者的優(yōu)劣尚無絕對定論。EMARH 等［18］的研究顯示，EH 患者連續(xù)用藥（MPA 15 mg/ d，治療6 個月）的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為82.50%（33/ 40），周期用藥（MPA 15 mg/ d，12 d/月，治療6個月）的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為90.00%（36/40），組間比較無顯著差異（P＞0.05）；但連續(xù)用藥發(fā)生惡心、痤瘡、月經(jīng)改變等不良反應(yīng)概率增加，差異顯著（P＜0.05）。另一項多中心隨機對照試驗顯示，EH 患者連續(xù)用藥（MPA 10 mg/ d，治療6個月）的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為95.83%（46/48），周期用藥（MPA 10 mg/d，10 d/月，治療6 個月）的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為69.23%（36/52），組間差異顯著（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05）［19］。與周期性治療相比，已有研究更推薦連續(xù)性治療［16，20］，以提高疾病緩解率，提示2 種治療方案的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率及不良反應(yīng)發(fā)生率的差異可能與用藥劑量和時間相關(guān)，最佳劑量與用藥時間仍需進(jìn)一步研究。

AH 或EIN 同時合并子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險高達(dá)32.6%［4］，推薦AH 患者在完成生育后首選全子宮切除術(shù)。對于要求保留生育功能或存在明確手術(shù)禁忌的患者可選擇口服孕激素，常用方案包括MA 160～320 mg/d或MPA 250～500 mg/d。TAMAUCHI等［21］的研究顯示，AH 患者口服MPA 600 mg/ d，26 周后完全緩解率可達(dá)93%，但復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，復(fù)發(fā)后再次MPA 治療仍可獲得92%的完全緩解率?？梢?，初始治療使用孕激素效果良好的患者，復(fù)發(fā)后再次使用孕激素治療仍有較高的安全性。AH 具有較高的復(fù)發(fā)率且與隨訪時間相關(guān)，AH/EIN 隨訪4年的累積癌變風(fēng)險為8%，隨訪9年時增至12.4%，隨訪19 年時高達(dá)27.5%［15］。AH 復(fù)發(fā)風(fēng)險隨時間的推移而不斷升高，患者生育力持續(xù)降低，建議保守治療達(dá)到完全緩解的患者盡快完成妊娠，并建議積極輔助生殖助孕。一項隨訪15年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用孕激素治療獲得完全緩解后實施的AH 和早期子宮內(nèi)膜癌患者獲得活產(chǎn)兒的機會是未接受輔助生殖助孕者的5.9倍［22］。AH或EIN需使用大劑量孕激素治療，治療期間需密切監(jiān)測子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)情況及不良反應(yīng)。

口服孕激素治療子宮內(nèi)膜增生的臨床價值已得到證實，但在用藥種類、劑量、方案等方面還未形成規(guī)范。常根據(jù)患者治療后的反應(yīng)和醫(yī)師的臨床經(jīng)驗選擇治療方案，治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化可能會提高療效。長期使用口服孕激素引起的激素相關(guān)不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、體質(zhì)量增加、血栓形成、乳腺病變風(fēng)險增加等）影響患者的治療依從性，限制其總體療效，不利于疾病的長期管理。

3.2 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）

LNG - IUS 在治療子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、避孕等方面已取得顯著療效，越來越多的報道肯定了其在子宮內(nèi)膜增生治療中的價值。LNG-IUS 為含總量52 mg左炔諾孕酮的T型宮內(nèi)節(jié)育器，在宮腔內(nèi)以20μg/d的速率恒定釋放，作用可維持5 年，藥物直接作用于宮腔局部，可下調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素、孕激素受體，降低子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性，起到抑制子宮內(nèi)膜增生的作用。有研究顯示，短期內(nèi)（3～6 個月）使用LNG - IUS比口服孕激素的療效更好，口服孕激素治療EH 的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為72%，LNG - IUS 治療EH 的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為85%～92%，且LNG-IUS與更低的子宮切除率、激素相關(guān)不良反應(yīng)及更高的患者滿意度相關(guān)［23］。這可能與LNG-IUS 治療子宮內(nèi)膜局部LNG 濃度較高有關(guān)，相較于口服給藥對子宮內(nèi)膜的作用更強。CAMPO 等［24］的研究結(jié)果顯示，LNG - IUS 治療EH 的完全緩解率為100.0%，顯著高于口服孕激素的58.8%（P＜0.01）。LNG-IUS 治療效果肯定且全身副作用較少，目前的研究支持LNG-IUS 作為治療EH 的首選藥物。LNG-IUS常作為口服孕激素治療子宮內(nèi)膜達(dá)到完全緩解后的維持治療藥物。一項單臂前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，LNG-IUS 治療復(fù)雜性AH 的有效率高達(dá)90.6%［25］，但目前缺乏大型隨機對照試驗。一項較大的隨機對照試驗中，19 例AH患者的亞組，LNG-IUS 組和口服孕激素組的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率分別為100.00%（6/ 6）和76.92%（10/ 13）［26］，但樣本量較小，沒有足夠的證據(jù)得出兩組間有效性存在顯著差異的結(jié)論。對于非肥胖女性LNG-IUS 治療子宮內(nèi)膜增生的完全緩解率高于周期性MPA，但對于肥胖女性未見顯著差異［27］。一項隨訪時間大于5 年的隊列研究顯示，復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生經(jīng)常復(fù)發(fā)，與口服孕激素（30.3%）相比，使用LNG - IUS（13.7%）治療的婦女復(fù)發(fā)率較低［28］。LNG -IUS 局部作用于子宮內(nèi)膜，對全身的副反應(yīng)小，作用可持續(xù)5 年，有利于提高患者的治療依從性，對于子宮內(nèi)膜增生的長期管理及降低復(fù)發(fā)率具有一定優(yōu)勢，但它是侵入性的，并非所有患者都能接受，且有較高的陰道點滴出血發(fā)生率，影響患者的生活質(zhì)量。因此，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究，包括至少5年隨訪的隨機對照試驗，評估其長期療效及安全性，并納入包括生活質(zhì)量和治療滿意度等更全面的研究。

3.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）

GnRH-a是人工合成促性腺激素釋放激素（GnRH）的衍生物，可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，減少雌激素分泌，也可通過與GnRH 特異性受體結(jié)合，競爭性地抑制垂體和卵巢功能，抑制子宮內(nèi)膜增生［29］。目前，臨床常用藥物包括醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。對于孕激素治療失敗的AH 或子宮內(nèi)膜癌患者，給予以GnRH-a 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療仍有較好的療效及妊娠結(jié)局，其完全緩解率可達(dá)92%，可作為孕激素治療的替代方案［30］。另有報道，基于GnRH - a 的聯(lián)合方案在治療肥胖AH 或子宮內(nèi)膜癌患者時，與接受高劑量口服孕激素的聯(lián)合方案相比，具有更長的無進(jìn)展生存期，可能是肥胖患者的最佳選擇［31］，但作為回顧性研究，且受樣本量的影響，結(jié)論具有一定局限性。GnRH-a 治療后引起潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松等低雌激素癥狀明顯，可能影響患者的依從性及療效，仍需設(shè)計良好的隨機對照試驗進(jìn)一步研究其優(yōu)勢，確定最佳治療方法。

3.4 其他

二甲雙胍：二甲雙胍為治療2 型糖尿病的一線藥物，通過抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長而具有抗癌活性，可降低糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險［32］。一項安慰劑對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，EH 患者予以孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療3 個月后的完全緩解率顯著高于單用孕激素（93.1%比70.4%，P＜0.05）［33］。另一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在AH患者中二甲雙胍聯(lián)合孕激素治療與單用孕激素相比具有更高的早期完全緩解率，且發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對于非糖尿病患者也有較好的治療效果［34］。MITSUHASHI 等［35］進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗表明，孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療不僅可改善患者的代謝狀態(tài)，還可顯著降低AH 復(fù)發(fā)率，改善長期腫瘤預(yù)后。但研究樣本量較小，二甲雙胍在逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜、降低癌變率及子宮切除率方面的價值仍不確定，還需進(jìn)一步探索。目前，多個采用孕激素和二甲雙胍作為AH 和子宮內(nèi)膜癌保留生育能力治療的臨床試驗正在進(jìn)行，二甲雙胍聯(lián)合孕激素治療的臨床優(yōu)勢有望得到證實。

地諾孕素（DNG）：是第4 代人工合成孕激素，具有更高的孕激素活性及抗雄激素活性，在日本、歐洲等國家和地區(qū)已廣泛用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。DNG 通過抑制新生血管形成、細(xì)胞周期蛋白D1 和E1 表達(dá)、前列腺素E2合成酶（在癌組織中大量發(fā)現(xiàn)）生成等作用機制，對子宮內(nèi)膜發(fā)揮強烈的抗增殖作用［36］。UYSAL等［37］比較了DNG、MPA、微?；S體酮治療120 例EH患者的療效，完全緩解率分別為96.9%，88.5%，93.5%，組間比較無顯著差異（P＞0.05）。該研究樣本量較小，且隨訪時間較短，最終未得出何種孕激素療效更好的結(jié)論。DNG 作為耐受性良好的新型孕激素，有望成為子宮內(nèi)膜增生的長期治療藥物。

染料木黃酮：是一種植物雌激素，由PERKIN 和NEWBURY 于1899 年在豆科植物中首次發(fā)現(xiàn)，含有雌激素的活性基團二酚羥基，具有類雌激素活性，可競爭性抑制內(nèi)源性雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長［38］。BITTO等［39］評估了染料木黃酮在治療子宮內(nèi)膜增生中的作用，結(jié)果染料木黃酮（54 mg/ d）與周期性使用炔諾酮（10 mg/ d，月經(jīng)周期第16～25天）治療6個月時的療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)更少。染料木黃酮有助于預(yù)防多種疾病，如肥胖、代謝綜合征、癌癥等，且在日常食物中含量豐富，是較有前途的選擇性治療藥物，但植物雌激素補充對于子宮內(nèi)膜增生長期治療的安全性尚需進(jìn)一步研究。

芳香化酶抑制劑：子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生與過多的雌激素相關(guān)。芳香化酶抑制劑可抑制體內(nèi)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平，對子宮內(nèi)膜增生有一定抑制作用，廣泛用于某些雌激素依賴性婦科疾?。ㄈ缱訉m肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥等）的治療。一項隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，來曲唑與孕激素治療單純性子宮內(nèi)膜增生的療效相似，但來曲唑副作用比孕激素更少［40］。芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜增生的研究尚少，還需進(jìn)一步研究其優(yōu)勢。

4 小結(jié)

隨著對子宮內(nèi)膜增生研究的深入，其診治方式不斷更新，新型的診斷技術(shù)可能有助于提高診斷的準(zhǔn)確性，有待進(jìn)一步證實其臨床價值。對于希望保留生育功能的患者，孕激素治療（包括口服孕激素和LNG-IUS）和嚴(yán)格的隨訪是一種相對安全的選擇，對降低癌變風(fēng)險、保留生育功能及提高生活質(zhì)量具有重要意義；但一些患者疾病持續(xù)或進(jìn)展的風(fēng)險很高，故治療方案必須個體化。目前，尚缺乏大樣本前瞻性隨機對照研究，對于治療方案的選擇、內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)的后續(xù)治療、復(fù)發(fā)的再治療、妊娠的實現(xiàn)等相關(guān)問題未形成規(guī)范，實施個體化治療方案是亟待解決的問題。某些新藥多為小樣本研究，且具體作用機制尚不明確，仍需深入探討其臨床療效和安全性。隨著子宮內(nèi)膜增生發(fā)病率的升高、發(fā)病年齡的年輕化及精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，需要更可靠的檢查手段、更安全、有效的藥物及更加規(guī)范的治療方案為患者提供最佳的治療選擇。