徐 霞，梅 丹，馮 平，白 偉，衛(wèi) 榕，倪美鑫

（南通大學附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361）

我國2015 年新發(fā)肺癌患者78.7 萬例，因肺癌死亡的患者63.1 萬例［1］，其中80%以上患者為非小細胞肺癌（NSCLC）［2］。目前，臨床使用的第1 代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第2 代EGFR - TKIs 有阿法替尼和達克替尼，與傳統(tǒng)的化學治療藥物相比，上述藥物對EGFR 突變陽性NSCLC 患者的無進展生存期（PFS）、中位總生存期（OS）、客觀緩解率、生活質(zhì)量、耐受性均有明顯優(yōu)勢［3-4］。奧希替尼為美國食品藥物管理局（FDA）于2015 年批準的唯一的第3 代EGFR - TKI，用于治療經(jīng)第1 代或第2 代EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)的疾病，且適用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的二線治療［3］，以及EGFR 外顯子19 缺失或外顯子21 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療［4］。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年批準了奧希替尼一線治療的適應(yīng)證。與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 相比，奧希替尼能顯著延長患者的PFS［5］，但其OS 與第2 代EGFR-TKIs 比較不具有優(yōu)勢［6］，且價格高昂。本研究中采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）方法評價了奧希替尼一線治療EGFR 突變陽性NSCLC 的有效性、安全性及經(jīng)濟性，以促進臨床合理用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為EGFR 外顯子19 缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者；干預措施為試驗組予甲磺酸奧希替尼，對照組予第1 代和第2 代EGFR-TKIs、化學治療、靶向藥物或聯(lián)合用藥；結(jié)局指標包括有效性指標（PFS 和OS），安全性指標［≥3級不良事件（AE）］，經(jīng)濟性指標［質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）］；研究類型為HTA報告，系統(tǒng)評價/Meta 分析，藥物經(jīng)濟學評價。

排除標準：其他類型肺癌；個案報道、綜述、會議摘要；無相關(guān)結(jié)局指標；對照措施、研究對象、語言不符。

1.2 文獻檢索

采用計算機檢索The Cochrane Library，CRD Web，PubMed，Embase 數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、中國生物醫(yī)藥（SinoMed）數(shù)據(jù)庫，收集奧希替尼一線治療EGFR 突變陽性NSCLC 的相關(guān)文獻。中文檢索詞為“奧希替尼”“泰瑞莎”“非小細胞肺癌”，英文檢索詞為“Osimertinib”“Mereletinib”“AZD9291”“Tagrisso”“Non - small cell lung cancer”“Non - Small Cell Lung Carcinoma”“Non Small Cell Lung Carcinoma”“Non small Cell Lung Cancer”“NSCLC”，檢索時限為自建庫起至2020年12月。同時，手工檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2位評價員查找初步納入標準文獻的全文，并采用統(tǒng)一的表格獨立提取文獻數(shù)據(jù)，如出現(xiàn)分歧，則通過第三位評價者協(xié)調(diào)或討論決定。HTA 報告和系統(tǒng)評價/Meta 分析的提取內(nèi)容包括研究名稱、所在國家、發(fā)表年份、納入研究數(shù)、病例數(shù)、干預措施與對照措施、被評估藥品研究數(shù)、被評估藥品研究患者數(shù)、定量分析類型；藥物經(jīng)濟學評價的提取內(nèi)容包括研究名稱、所在國家、發(fā)表年份、研究視角、患者人群、干預措施與對照措施。

1.4 納入文獻方法學質(zhì)量評價

采用HTA 清單評價納入HTA 報告的質(zhì)量；采用系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具（適用包括基于隨機對照試驗、非隨機對照試驗或兩者均有的系統(tǒng)評價，共16項評價條目）評價納入系統(tǒng)評價/Meta 分析的質(zhì)量；采用衛(wèi)生經(jīng)濟學研究質(zhì)量評價量表［7］評估納入藥物經(jīng)濟學研究的質(zhì)量。其中，75～100分為高質(zhì)量，50～74分為一般質(zhì)量，25～49分為低質(zhì)量，0～24分為極低質(zhì)量。

對于納入的HTA 報告和系統(tǒng)評價/ Meta 分析，優(yōu)先選擇質(zhì)量評價得分高、樣本量大、最新的研究進行總結(jié)與分析；對于納入的藥物經(jīng)濟學評價，優(yōu)先選擇以中國成本和健康效應(yīng)值進行測算的研究，同時結(jié)合文獻方法學質(zhì)量評價得分進行匯總與分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索文獻196 篇，最終納入16 篇［6，8-22］，其中系統(tǒng) 評 價/ Meta 分 析7 篇［6，8-13］，藥 物 經(jīng)濟 學 評價9篇［14-22］。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入7篇系統(tǒng)評價/Meta分析均為網(wǎng)絡(luò)Meta分析，其中6 篇采用貝葉斯方法［6，8，10-13］，1 篇采用頻率統(tǒng)計學方法［9］；通過秩次排序概率和累積排序概率曲線下面積（SUCRA）比較不同干預措施的有效性和安全性。納入9 篇藥物經(jīng)濟學評價［14-22］均采用成本-效果分析，評價指標均為QALY 和ICER，研究時限為5 年至終生，其中6 篇為10 年［14-16，19，21-22］。納入文獻的基本特征見表1和表2。

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of system reviews/Meta-analysis

表2 納入經(jīng)濟學評價基本特征Tab.2 Basic characteristics of economic assessment

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入7 篇系統(tǒng)評價/ Meta 分析中達到要求的條目均超過13 條，質(zhì)量均較好；納入9 篇藥物經(jīng)濟學評價的質(zhì)量評價得分均超過85分，質(zhì)量均較高。

2.4 有效性與安全性評價

PFS：在EGFR 突變陽性NSCLC 患者的一線治療中，共6 篇系統(tǒng)評價/ Meta 分析［8-13］報道了PFS。在未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移治療的7種干預措施（奧希替尼與其他藥物一線治療）中，奧希替尼獲得最佳PFS的概率最大，SUCRA值為0.89［10］，其中2篇Meta分析［8，12］比較了不同EGFRTKIs治療的有效性與安全性，與其他EGFR-TKIs單藥治療比較，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率分別為95.1%［8］和99%［12］。在EGFR突變陽性NSCLC且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，7 種干預措施（吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡鉑，第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥，奧希替尼，厄洛替尼+貝伐珠單抗，吉非替尼+培美曲塞+卡鉑，吉西他濱+順鉑，培美曲塞+順鉑）與其他EGFRTKIs單藥治療比較，奧西替尼的PFS獲益最大［12］；對7種干預措施進行比較，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率為37%，僅次于吉非替尼+培美曲塞+卡鉑方案的57%［12］。

OS：共6 篇系統(tǒng)評價/Meta 分析［6，8-10，12-13］報道了OS，其中4 篇Meta 分析［8-10，12］納入的奧希替尼OS 數(shù)據(jù)為階段性報告結(jié)果，2 篇Meta 分析［6，13］納入的奧希替尼OS數(shù)據(jù)完整，故最終僅分析2篇Meta分析［6，13］的OS。在未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，與第1代和第2代EGFRTKIs 單藥治療比較，奧希替尼獲得最佳OS 的概率為25%，僅次于達克替尼的50%［6］；但亞組分析結(jié)果顯示，對于EGFR 外顯子19 缺失及非亞裔患者，奧希替尼的OS 均優(yōu)于達克替尼［HR= 1.25，95%CI（0.82，1.91）；HR= 1.40，95%CI（0.78，2.50）］［6］。在EGFR 突變陽性晚期NSCLC 且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，與其他EGFR - TKIs 單藥治療比較，奧西替尼的OS 獲益最大［13］；對7種干預措施進行比較，奧希替尼獲得最佳OS的概率為29%，僅次于吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡鉑方案的47%［13］。

≥3 級AE：共3 篇系統(tǒng)評價/ Meta 分析［8-10］報道了≥3 級AE。7 種干預措施中，毒性最小的概率由大至小排序為奧希替尼（SUCRA = 0.96）＞第1 代EGFR -TKIs 單藥治療（SUCRA = 0.86）＞第2 代EGFR - TKIs單藥治療（SUCRA = 0.57），均優(yōu)于與化學治療或靶向藥物的聯(lián)合用藥［10］。文獻［8］比較了11 種干預措施（奧希替尼，達克替尼，阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼，?？颂婺幔蚵逄婺?貝伐珠單抗，吉非替尼+培美曲塞+化學治療藥物，吉非替尼+培美曲塞、培美曲塞+化學治療藥物，不含培美曲塞的化學治療藥物）≥3級AE 的發(fā)生情況，結(jié)果EGFR - TKIs 引起的相關(guān)毒性較小，均優(yōu)于與化學治療或靶向藥物的聯(lián)合用藥，與文獻［10］的研究結(jié)論一致，其中奧希替尼獲得最少≥3 級AE 的概率為47%，僅次于?？颂婺岬?0%［8］。

2.5 經(jīng)濟學評價

共納入9 篇藥物經(jīng)濟學評價［14-22］，其中4 篇研究［15，19，21-22］依據(jù)中國的成本數(shù)據(jù)進行測算。由于奧希替尼成熟的OS指標在2019年11月份才公布［23］，僅2篇文獻［21-22］使用了奧希替尼最終的OS數(shù)據(jù)，且其臨床數(shù)據(jù)均來自FLAURA 試驗［1，23］。從中國醫(yī)療保險的角度出發(fā)，只考慮了直接醫(yī)療成本，均以QALY 為效用指標，健康效用值均從已發(fā)表研究中獲取，其中文獻［22］的健康效用值取自荷蘭與澳大利亞的人群效用值，文獻［21］的健康效用值取自中國人群，故最終僅分析文獻［21］的經(jīng)濟學評價結(jié)果。結(jié)果表明，以3 倍2018 年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值為意愿支付閾值，與吉非替尼/ 厄洛替尼治療比較，奧希替尼的ICER 為340 645.44 元/QALY，遠高于意愿支付閾值的198 018.00 元/QALY，不具有成本-效果優(yōu)勢；對EGFR突變陽性晚期且發(fā)生NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的患者進行亞組分析，與吉非替尼/厄洛替尼治療比較，奧希替尼的ICER為246 175.55元/QALY，高于意愿支付閾值的198 018.00 元/ QALY，同樣不具有成本-效果優(yōu)勢。敏感性分析結(jié)果顯示，藥品價格、疾病進展階段的效用值及進展后治療成本是對研究結(jié)果造成影響的主要參數(shù)。

3 討論

本研究中共納入7 篇系統(tǒng)評價/ Meta 分析和9 篇藥物經(jīng)濟學研究，文獻方法學質(zhì)量評價總體良好。

有效性方面，系統(tǒng)評價/Meta分析最佳治療概率排序顯示，不管是與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療，還是與化學治療/靶向治療或其組合治療相比，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率均最大；與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療相比，奧希替尼獲得最佳OS 的概率僅次于達克替尼，但在EGFR 外顯子19 缺失及非亞裔患者中，奧希替尼與達克替尼無顯著差異；在腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，與其他EGFR - TKIs 單藥治療相比，奧西替尼獲得最佳PFS 和OS 的概率均最大；與化學治療/靶向治療或其組合治療方案相比，奧希替尼獲得最佳PFS和OS的概率僅次于吉非替尼+培美曲塞+卡鉑方案。

安全性方面，最佳治療概率排序顯示，與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療、化學治療/靶向治療或其組合治療方案相比，EGFR-TKIs 引起的相關(guān)毒性較小，均優(yōu)于化學治療或靶向藥物的聯(lián)合用藥，其中奧希替尼毒性最小的概率最大。

經(jīng)濟性方面，與第1 代EGFR - TKIs 相比，奧希替尼在總?cè)巳杭澳X轉(zhuǎn)移人群中的ICER 均高于意愿支付閾值的198 018.00 元/ QALY，表明奧希替尼相較于第1 代EGFR-TKIs 不具有成本-效果優(yōu)勢。但文獻中的意愿支付閾值為2018 年的數(shù)據(jù)，隨著我國藥品集中帶量采購政策的執(zhí)行，藥品價格進一步下降，故后續(xù)研究需重新評價奧希替尼的經(jīng)濟性。

綜上所述，奧希替尼在EGFR 突變陽性NSCLC 的一線治療中具有良好的有效性和安全性，但與第1 代EGFR-TKIs相比，不具有成本-效果優(yōu)勢。