郭海，姚巧玲

(1.新疆醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理教研室，烏魯木齊 830091； 2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊 830011)

據(jù)統(tǒng)計，2019年全球超重成年人約23億，兒童和成人的肥胖發(fā)病率分別為5%和12%[1]。食物攝入與機體能量消耗的平衡是維持正常體重的關鍵。機體對食欲的調控極其復雜，中樞神經系統(tǒng)的下丘腦、中腦及大腦皮質中存在多條相關的分子信號通路，構成了調節(jié)食欲的信號網，而外周體液系統(tǒng)的胰島素、脂肪分泌的激素以及胃腸激素也能快速調控攝食行為[2]。肥胖人群容易發(fā)生心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、腫瘤和慢性炎性疾病等[3]。糖尿病與肥胖相互作用[4]。胰島素是機體關鍵的降糖激素，在維持正常能量代謝中起關鍵作用。經典理論認為，胰島素經體液途徑參與外周食欲的調控[5]。1973年，Roth首次在顱內發(fā)現(xiàn)胰島素受體，通過第三腦室注射胰島素后血糖降低，表明外周胰島素參與了中樞神經系統(tǒng)的血糖調控。Woods和Porte[6]于1977年首次描述了胰島素對中樞神經系統(tǒng)的影響，長期向狒狒側腦室注射低劑量胰島素后發(fā)現(xiàn)，狒狒的進食行為減少、體重降低。且Benedict等[7]通過鼻內滴入胰島素的試驗結果與其一致。近年來，代謝性疾病呈全球高發(fā)趨勢，隨著對胰島素調控中樞食欲機制的廣泛研究，胰島素調控中樞神經系統(tǒng)和外周體液的代謝機制逐漸被揭示，且胰島素中樞調控異常可引發(fā)肥胖、糖尿病等。胰島素在中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮抑制食欲、減輕體重等作用，但外周胰島素的作用與中樞胰島素相反，即為負反饋調節(jié)。現(xiàn)就胰島素調控中樞神經系統(tǒng)和外周體液系統(tǒng)調控機體食欲機制的研究進展予以綜述，以期為肥胖和糖尿病的預防和治療提供參考。

1 胰島素向中樞神經系統(tǒng)轉運及釋放的機制

早期觀點認為，外周血液循環(huán)中的胰島素無法透過血腦屏障，因此胰島素不會參與中樞的調控。近年發(fā)現(xiàn)成年哺乳動物大腦提取物中存在高濃度胰島素受體。在嚙齒動物中，嗅球中大腦胰島素受體的表達量最高，其次是皮質、下丘腦、海馬和小腦，表明胰島素可影響大腦的多個區(qū)域[8]。雖然大腦可產生胰島素，但外周胰島素仍需要透過血腦屏障對中樞神經系統(tǒng)進行調控[9]。外周胰島素濃度及其透過血腦屏障的效率是決定大腦內胰島素水平的關鍵[10]。胰島素透過血腦屏障的特點為：①胰島素的血腦屏障轉運具有飽和的特點，即血清胰島素水平升高并不引起腦胰島素水平的顯著升高[11-14]。②胰島素的血腦屏障通透率受多種因素影響，如地塞米松可提高其通透率[15]；機體的饑餓[16]狀態(tài)也可影響胰島素的血腦屏障通透率。③大腦不同區(qū)域的胰島素血腦屏障通透率也不同，嗅球處是其他部位的2～6倍[17]。

胰島素必須進入大腦才能在中樞發(fā)揮作用，因此外周胰島素通過血腦屏障的途徑成為研究熱點。有研究報道，外周循環(huán)系統(tǒng)中的胰島素與室管膜上的胰島素受體結合形成內吞的脂質小泡，從而釋放到血管周圍淋巴間隙中，并進一步通過血管內皮細胞進入腦脊液循環(huán)，直接作用于相應神經元[11-13]。此外，顱內胰島素含量由外周體液中胰島素含量及胰島素的血腦屏障通透率決定，而循環(huán)胰島素進入組織細胞的通透率決定了體液胰島素的敏感性。胰島素通過血腦屏障進入中樞是胰島素在中樞發(fā)揮作用的重要環(huán)節(jié)。與正常體重大鼠相比，肥胖大鼠外周胰島素的血腦屏障通透率降低，其機制與胰島素和血腦屏障內皮細胞的結合率降低有關；靜脈注射胰島素會引起一過性的高胰島素血癥，但高胰島素水平并不能促進其與血腦屏障的結合，說明機體存在胰島素抵抗[13]。

2 胰島素對神經元的作用以及胰島素受體分布

胰島素通過多種途徑參與神經元細胞的調控，如調控下丘腦神經體液系統(tǒng)、調節(jié)神經突觸敏感性、調節(jié)脂肪細胞和成纖維細胞分布。胰島素還可通過調控中樞-下丘腦兒茶酚胺神經遞質通路降低神經元對去甲腎上腺素的再攝取[16]。有研究報道，胰島素是神經元存活的必需物質，對維持神經元活性和功能有重要作用，并能促進神經膠質細胞攝取葡萄糖[17]。近年研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質、海馬、下丘腦、小腦等部位均存在胰島素受體，故推測中樞胰島素除調節(jié)機體能量代謝外，還參與機體的運動、情感、認知等功能；在胚胎發(fā)育過程中，胰島素受體在胎鼠大腦表達量較高，出生數(shù)周后逐漸減少[18]。由此可見，胰島素參與了神經系統(tǒng)的發(fā)育。

3 胰島素對食欲的影響

下丘腦是機體能量平衡和食欲調控的核心，也是目前研究最多、最重要的大腦區(qū)域之一。下丘腦弓狀核在攝食和代謝的調節(jié)中有重要作用[18]，其中下丘腦腹內側(ventromedial hypothalamus，VMH)和丘腦外側核(lateral hypothalamus area，LHA)是調控攝食的關鍵核團，通過VMH可調節(jié)食欲及攝食行為，而LHA的調節(jié)作用與VMH相反，兩者相互制約最終達到攝食平衡。此外，在弓狀核中有兩種功能截然相反的神經元分別表達促進食欲的神經肽Y和刺鼠相關肽(agouti-related peptide，AgRP)以及抑制食欲的阿黑皮素原。研究證實，胰島素可直接作用于下丘腦弓狀核。Loh等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可抑制神經肽Y/AgRP神經元，同時刺激阿黑皮素原神經元并導致下丘腦室旁核神經元上α促黑素的釋放，進一步激活黑皮質素3受體和黑皮質素4受體，最終導致進食減少。Obici等[20]阻斷下丘腦胰島素受體后發(fā)現(xiàn)，大鼠攝食過度和脂肪量增加。研究表明，胰島素激活阿黑皮素原神經元需要依賴T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶的調節(jié)[21]。此外，Shin等[22]對敲除AgRP小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素通過AgRP神經元抑制食欲，減少高脂飲食引起的肝脂肪變性，表明胰島素作用于弓狀核可引起機體攝食減少和體重減輕。此外，VMH也參與了胰島素對食欲的調控。VMH含有葡萄糖敏感神經元和胰島素受體，胰島素作用于VMH的葡萄糖轉運蛋白4神經元，對機體血糖和食欲進行調節(jié)[23-24]。LHA也參與了胰島素對食欲的調控，胰島素激活LHA神經元至LHA的投射環(huán)路，進一步激活黑皮質素4受體，從而抑制攝食、減輕體重[25-26]。

胰島素參與中腦對食欲的調控。對人的大腦進行磁共振成像發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠對中腦邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域產生一定的改變，包括前額皮質、島葉、紋狀體(包括尾狀核、殼核和伏隔核)、杏仁核、海馬和腹側被核等部位，主要表現(xiàn)為自發(fā)活動減少，食欲減退[27-28]。通過鼻內滴入胰島素發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠抑制腹側被蓋區(qū)與隔核的聯(lián)系，并調節(jié)中腦邊緣回路區(qū)域活動[29]。也有研究報道，中樞胰島素能夠增強前額葉皮質部分的神經聯(lián)絡，進而減少食物渴求[30]。在胰島素抵抗患者中，中腦質邊緣回路中的胰島素作用被減弱，這可能是糖尿病患者食欲增強的原因之一[31]。中樞胰島素是調節(jié)獎賞相關食物攝入的關鍵負反饋信號，且具有性別差異。有研究發(fā)現(xiàn)，鼻內滴入胰島素可減少健康正常體重男性對食物的渴望，而鼻內滴入胰島素對女性無此作用[32-33]。

大腦皮質是腦高級功能結構基礎，在人類行為中起著突出的作用，尤其是在控制食物攝入和食物選擇方面。利用功能磁共振成像技術進行研究，結果顯示，前額葉皮質的某些部分對胰島素變化特別敏感。鼻內滴入胰島素后，大腦的前額葉皮質對食物線索的反應性降低。Mansur等[34]對捐獻遺體的腦組織中基因表達進行檢測發(fā)現(xiàn)，胰島素信號轉導的基因表達和前額葉皮質多巴胺信號轉導的基因表達之間存在的密切聯(lián)系。由此可見，大腦前額葉皮質的胰島素和多巴胺之間存在密切聯(lián)系，且胰島素在大腦皮質中對食欲有調控作用。

4 外周胰島素對機體能量代謝和食欲的影響

胰島素的中樞作用不僅影響大腦活動，還能調控外周能量代謝，有證據(jù)表明，胰島素的中樞作用可通過機體副交感神經系統(tǒng)影響食欲代謝的調控[35]。Ruud等[36]對嚙齒動物的研究認為，大腦是維持機體能量代謝平衡的中樞，外周代謝通路均需要在大腦的調控下進行。

多項研究表明，胰島素可以激活中樞的某種源性信號，并可改善外周胰島素敏感性[36-38]。Heni等[39]研究表明，鼻內滴入胰島素可增強正常體重男性的外周胰島素敏感性，而在肥胖男性中，鼻內滴入胰島素不能改善外周胰島素敏感性。另外一項人體研究顯示，鼻內滴入胰島素8周后，健康男性的體重和體脂明顯降低[40]。在通過側腦室注射胰島素的動物實驗中，雄性大鼠食物攝入量減少，治療24 h后體重減輕，而雌性大鼠體重和攝食情況無變化。由此可知，胰島素中樞作用對外周的影響可能存在性別和體重差異，其機制可能與雌激素有關。胰島素可以通過中樞調控機體葡萄糖代謝，包括內源性葡萄糖產生，故提出腦-肝代謝調控軸的概念[41]。這一概念具有重要的臨床意義，因為2型糖尿病的一個特點就是胰島素對內源性葡萄糖生成調控障礙。對于機體存在胰島素抵抗的情況下鼻內給予胰島素能夠抑制內源性葡萄糖產生并增強葡萄糖向外周的吸收，提高胰島素敏感性。但經鼻滴入胰島素并未抑制肥胖男性內源性葡萄糖的生成。Gancheva等[42]發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下，鼻內滴入胰島素對內源性葡萄糖的產生沒有抑制作用。中樞胰島素對外周糖代謝的調控需要進一步研究。

5 胰島素在肥胖治療中的應用

目前，已經根據(jù)胰島素對食欲調控靶點研發(fā)出相應的糖尿病和肥胖的治療藥物。地特胰島素是通過基因技術改良的一種胰島素，具有易透過血腦屏障等特點，在腦脊液中能夠保持較高的濃度，可以直接作用于腦部的胰島素受體，產生相應的生理作用。有研究表明，使用地特胰島素24周后，35%的受試者體重顯著降低，其機制與地特胰島素可以增加機體的飽腹感激素水平有關。地特胰島素主要聚集在下丘腦和大腦皮質等部位，其胰島素受體磷酸化速度更高，從而強化了胰島素受體相關信號通路，進一步促使下丘腦的神經源性肽分泌產生變化，最終使患者的食欲和體重下降[43]。

艾塞那肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，可促外周胰島素分泌，有效降低患者食欲和血糖[44]。Binda等[45]通過功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能進入中樞神經系統(tǒng)并激活腦內神經元胰高血糖素樣肽-1受體，從而抑制食欲。此外，艾塞那肽亦可引起肥胖者杏仁核、島葉腦激活信號顯著減弱，并伴隨食欲抑制、飽感增加，但對消瘦者則無此作用。

6 小 結

雖然許多關于中樞胰島素對食欲和體重的調控機制尚不明確，但胰島素對代謝中樞調控具有重要臨床意義。近年來，胰島素對糖脂代謝的中樞和外周調控機制已經成為研究熱點。胰島素抵抗是2型糖尿病與肥胖等代謝疾病的重要病因，其內在機制目前尚未查明。近年胰島素的中樞作用機制被逐漸闡明，其相應的胰島素也相繼問世，具有很好的應用前景。因而，期待未來以胰島素中樞調控為切入點的醫(yī)學研究成果，為肥胖和糖尿病的治療提供有效的方法。