鮮小英，孫麗

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院健康管理科，重慶 400038)

隨著老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的逐年升高，患者的病死風險也不斷增加，而幸存患者也極易遺留肢體障礙等后遺癥，嚴重影響其生存質(zhì)量[1]。因此，如何防治老年骨質(zhì)疏松癥已成為目前亟須解決的問題。骨形成在人體生長發(fā)育過程中具有一定規(guī)律性，在青年期前，骺軟骨逐漸骨化是骨形成及生長的主要來源，而在成年期后，成骨細胞與破骨細胞之間的相互轉(zhuǎn)化是骨形成的主要來源。骨基質(zhì)、骨代謝生化標志物的變化可反饋骨組織情況，其中骨密度可有效預(yù)測骨折風險[2-3]。研究表明，脂肪細胞因子(瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等)可參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，并通過多種途徑影響骨重建[4-5]。脂肪細胞因子是由脂肪細胞分泌的生物活性肽、免疫分子及炎癥介質(zhì)的總稱。在生理情況下，脂肪細胞因子在脂肪組織局部通過旁分泌、自分泌或血液循環(huán)等調(diào)節(jié)靶器官的生長發(fā)育、代謝和組織重建等[6]。在病理情況下，脂肪細胞因子的合成與分泌紊亂可導(dǎo)致脂代謝異常，破壞骨平衡，進而導(dǎo)致骨形成活性減弱、骨吸收活性增加、骨量過度丟失，從而引起骨質(zhì)疏松癥[7]。由此可見，脂肪細胞因子可影響老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，分析脂肪細胞因子與骨密度之間的關(guān)系可進一步明確老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制，為老年骨質(zhì)疏松癥的治療提供新的靶點。現(xiàn)就老年骨質(zhì)疏松癥患者脂肪細胞因子與骨密度關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 脂肪細胞因子概述

既往脂肪組織僅被認為是一個儲存脂肪的“倉庫”，但經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，脂肪組織也是一個內(nèi)分泌組織，脂肪細胞可分泌多種細胞因子和激素，且這些細胞因子和激素可作用于脂肪組織自身和其他器官組織[8]。目前已發(fā)現(xiàn)的存在于脂肪組織中的脂肪細胞因子已達數(shù)百種，其通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌等方式調(diào)控人體的病理、生理等過程。此外，脂肪細胞因子還可影響軟骨細胞功能、內(nèi)皮完整性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，與骨骼肌肉疾病、代謝性疾病等均密切相關(guān)。如許傳秀等[9]研究指出，脂聯(lián)素具有改善胰島素抵抗、降血糖以及調(diào)節(jié)骨代謝等生物學作用，可通過調(diào)節(jié)骨保護素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)/RANK配體(RANK ligand，RANKL)途徑促進成骨細胞和破骨細胞的生成以及骨基質(zhì)礦化，從而影響骨代謝。由此可見，脂肪細胞因子在骨形成、骨代謝等過程中具有重要作用。

2 脂肪細胞因子與骨密度

脂肪細胞的成員包括瘦素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素-1、抵抗素和脂聯(lián)素等，且具有不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪與骨組織密切相關(guān)，脂肪細胞可通過不同途徑參與骨重建[10]。另有研究證實，脂肪細胞因子及其受體表達均可影響骨代謝、骨重建等過程，參與并介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的病理過程[11]。

2.1瘦素 瘦素是一種多肽蛋白，主要由白色脂肪細胞和軟骨細胞合成分泌。瘦素水平與人體內(nèi)的體脂水平密切相關(guān)，瘦素的作用部位為下丘腦特異性受體，可通過調(diào)控食欲、能量消耗等，在體重變化、脂肪代謝等過程中發(fā)揮重要作用[12]。有研究表明，瘦素可通過外周直接作用和中樞間接作用影響骨生成[13]。在外周環(huán)境中，瘦素可直接促進成骨細胞大量增殖、分化，并阻斷其凋亡過程，從而促進骨形成[14]。但也有動物實驗顯示，存在瘦素基因缺陷和瘦素受體基因缺陷的小鼠成骨細胞數(shù)目并未發(fā)生變化，表明瘦素可對分化完全的成骨細胞發(fā)揮作用，但無法影響瘦素的前體細胞[15]。Rodeheffer和Horowit[16]研究顯示，瘦素可通過與其特異性受體結(jié)合直接調(diào)節(jié)成骨細胞的合成代謝，從而影響骨密度。此外，瘦素還可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接影響骨密度。瘦素可與下丘腦神經(jīng)元上相對應(yīng)的受體結(jié)合，激活交感神經(jīng)，并通過RANK/RANKL通路激活破骨細胞，降低骨密度[17]。RANK是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡等作用，RANKL是RANK的配體，可影響骨骼穩(wěn)態(tài)，加快骨質(zhì)吸收速度，降低骨密度[18-19]。由此可見，瘦素可調(diào)控骨吸收與骨形成的動態(tài)平衡，當瘦素高表達時，骨形成會受到抑制，從而導(dǎo)致骨密度降低。

2.2脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種多功能激素蛋白，主要由大量聚集成團的脂肪細胞構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與骨代謝疾病密切相關(guān)，尤其對成骨、破骨等影響較大[20]。還有研究表明，脂聯(lián)素可有效促進間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞，同時也可抑制脂肪細胞的形成過程，阻礙破骨細胞形成，影響骨重建[21]。此外，脂聯(lián)素還可通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、胰島素信號通路等影響骨代謝，且具有雙重性，既可影響成骨細胞的活性，又可影響破骨細胞的活性[22]。Mukohira等[23]研究指出，脂聯(lián)素可通過抑制OPG/RANK/RANKL通路影響破骨細胞發(fā)揮作用，從而有利于骨形成。脂聯(lián)素還可通過調(diào)節(jié)F-肌動蛋白環(huán)形成減弱骨吸收功能，從而調(diào)節(jié)RANKL/OPG比值、調(diào)控骨代謝，影響骨密度[24]。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過脂聯(lián)素受體1激活p38促分裂原活化的蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶，從而上調(diào)環(huán)加氧酶2的表達；而環(huán)加氧酶2可促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的合成分泌，增強堿性磷酸酶活性、促進骨形成，使骨量增加，骨密度升高。但有研究指出，脂聯(lián)素與骨密度呈負相關(guān)，且其可能是骨代謝的負向調(diào)節(jié)劑[26]。脂聯(lián)素可導(dǎo)致成骨細胞的基因表達發(fā)生變化，從而促進細胞因子的合成釋放、促使破骨細胞分泌白細胞介素-8[27]。同時，脂聯(lián)素還可通過抑制成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix的表達促進OPG生成，從而減弱成骨細胞礦化，提高破骨細胞的吸收活性，降低骨密度[28]。由此可見，脂聯(lián)素主要通過OPG/RANKL/RANK通路影響骨密度，與骨密度變化密切相關(guān)。

2.3抵抗素 抵抗素是一種脂肪源性激素，包括抵抗素樣分子-α和抵抗素樣分子-β。Steppan和Lazar[29]對胰島素增敏劑進行分析時發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌的一種分泌型多肽即為抵抗素，其可拮抗胰島素效應(yīng)，導(dǎo)致血糖水平升高，同時還可刺激脂肪細胞增殖，與肥胖、糖尿病等均密切相關(guān)。Naqvi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ可使抵抗素水平降低，導(dǎo)致胰島素不能有效作用于靶細胞；過氧化物酶體增殖物激活受體γ還可抑制骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞，導(dǎo)致成骨細胞與破骨細胞間的平衡被打破、骨形成與骨吸收異常，從而改變骨密度。有研究提出，抵抗素水平與腰椎骨密度呈負相關(guān)[31]。但有研究提出，抵抗素并不是骨密度的獨立影響因素[32]。由此可見，目前抵抗素受體及其在人體內(nèi)的分布以及抵抗素相關(guān)信號通路均未完全闡明，同時抵抗素與骨代謝之間的調(diào)節(jié)機制也仍需未來研究進一步探討。

2.4內(nèi)脂素 內(nèi)脂素是一種主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌的脂肪細胞因子，可與胰島素受體結(jié)合，增強機體多種細胞對葡萄糖的攝取能力，并可抑制肝細胞葡萄糖的分泌，降低血糖[33]。此外，內(nèi)脂素還可通過激活胰島素受體發(fā)揮類似于胰島素的降低血糖效應(yīng)。骨代謝主要通過成骨細胞和破骨細胞參與的骨形成與骨吸收等過程實現(xiàn)，通常情況下骨形成與骨吸收處于平衡狀態(tài)[34]。在人體的生長階段，骨形成通常大于骨吸收，骨量增加，骨皮質(zhì)逐漸增厚，骨松質(zhì)逐漸密集；當人體處于成人階段時，骨停止持續(xù)性生長，但骨形成與吸收仍正常運轉(zhuǎn)，兩者處于平衡、穩(wěn)定狀態(tài)[35]。骨組織在人體生命活動過程中始終存在新陳代謝的活性，成骨細胞與破骨細胞失衡是影響骨密度的重要因素[36]。膠原蛋白是人體重要的有機物之一，可參與多種生命活動，其中Ⅰ型膠原蛋白是膠原蛋白家族含量最豐富的成員，屬于成纖維膠原，主要存在于多種結(jié)締組織中，對維持骨結(jié)構(gòu)完整性和骨生物力學特征具有重要作用[37]。膠原蛋白在骨質(zhì)中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可增強骨硬度和韌性，人體缺乏膠原蛋白可導(dǎo)致鈣質(zhì)無法在骨骼中沉淀，且極易流失，進而導(dǎo)致骨質(zhì)逐漸減少，骨密度隨之降低[38]。也有研究指出，內(nèi)脂素可通過胰島素受體底物磷酸化通路促進成骨細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白合成分泌，進而影響骨密度[39]。目前內(nèi)脂素在體內(nèi)的作用涉及多個系統(tǒng)，且內(nèi)脂素影響骨密度的機制也尚未明確，因此其調(diào)節(jié)骨代謝的確切機制仍需進一步研究驗證。

2.5網(wǎng)膜素-1 有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞因子可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的表達直接或間接參與骨轉(zhuǎn)換[40]。網(wǎng)膜素-1也是一種脂肪細胞因子，主要來源于網(wǎng)膜脂肪組織，由16個氨基酸組成，可通過促進蛋白激酶B磷酸化提高胰島素的靈敏度，進而導(dǎo)致血糖變化，因此網(wǎng)膜素-1與2型糖尿病密切相關(guān)[41]。網(wǎng)膜素-1不僅與糖尿病、炎癥性疾病等密切相關(guān)，還與其他脂肪細胞因子、骨質(zhì)疏松癥等存在一定關(guān)系[42]。有研究表明，血清網(wǎng)膜素-1水平與骨橋蛋白、股骨頸骨密度等均呈正相關(guān)[43]。另有研究指出，網(wǎng)膜素-1可通過抑制成骨細胞中的RANKL表達增強骨強度，提高骨密度，且網(wǎng)膜素-1水平與骨密度呈正相關(guān)[44]。網(wǎng)膜素-1還可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路激活OPG，從而減少成骨細胞中的RANKL分泌，阻礙破骨細胞形成并抑制其發(fā)揮作用，同時促進成骨細胞大量增殖，降低骨轉(zhuǎn)化，提高骨密度[45]。RANKL/OPG/RANK信號通路可通過相關(guān)分子與細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)破壞成骨與破骨的穩(wěn)態(tài)，繼而對骨穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不良影響；RANKL與破骨前體細胞表面的RANK結(jié)合可活化核因子κB，核因子κB進一步與細胞核內(nèi)的靶基因啟動子結(jié)合，促進大量成熟破骨細胞形成[46]。有研究表明，網(wǎng)膜素-1可使RANKL/OPG比值失衡，抑制破骨細胞發(fā)揮作用，從而改善骨丟失，影響骨密度[47]。此外，炎癥反應(yīng)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)可通過RANK-RANKL-OPG軸影響骨骼健康，在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，淋巴細胞和成纖維細胞等均被活化，導(dǎo)致RANKL大量合成，進而誘導(dǎo)破骨細胞生成，促進骨丟失，影響骨密度[48]。而網(wǎng)膜素-1具有抗炎作用，可阻止白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，從而減弱炎癥反應(yīng)[49]。綜上，網(wǎng)膜素-1可通過多種途徑調(diào)控骨代謝，影響骨密度，從而參與老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，但目前關(guān)于網(wǎng)膜素-1影響骨密度的研究仍較少，還需進一步研究探索。

2.6Apelin-13 Apelin是一種來源于脂肪組織的新型脂肪因子，可分泌至血液發(fā)揮作用，參與物質(zhì)代謝、抑制細胞增殖等過程；同時，Apelin也是一種血管活性肽，可引起血糖變化，與糖尿病大血管及微血管病變等均密切相關(guān)[50-51]。有研究指出，骨損傷越嚴重的糖尿病患者，血清Apelin-13水平越低，且其水平與各檢測位點的骨密度值呈正相關(guān)，因此檢測Apelin-13水平可能有助于評估糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風險[52]。但目前有關(guān)Apelin與骨代謝、骨重建等方面的研究仍較少，具體調(diào)節(jié)機制也尚未明確，還需未來進一步研究驗證。

3 小 結(jié)

骨質(zhì)疏松癥以骨量減少、骨微觀機構(gòu)退化等為主要特征。脂肪細胞因子不僅參與能量代謝，還可通過多種途徑作用于骨組織。在老年骨質(zhì)疏松癥患者骨密度降低過程中，多種脂肪細胞因子存在不同程度的表達失調(diào)，從而打破骨吸收與骨形成的平衡狀態(tài)，影響骨質(zhì)流失。但目前關(guān)于脂肪細胞因子與老年骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究仍較少，且研究主要集中于瘦素、脂聯(lián)素等因子方面。深入研究脂肪細胞因子的變化可以拓展對老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展機制的認識，為制訂治療方案提供理論基礎(chǔ)。通過調(diào)節(jié)脂肪細胞因子變化還可糾正骨吸收與骨形成的失衡狀態(tài)，促使成骨細胞發(fā)揮作用，抑制破骨細胞的形成。因此，深入研究老年骨質(zhì)疏松癥患者的脂肪細胞因子調(diào)控機制，可以為骨質(zhì)疏松癥的治療提供一種新的選擇。