陳慧穎 竇鵬揮 文麗波 王尊憲

1 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154000； 2 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是主要的死亡原因之一，它的5年生存率不到20%[1]。組織學(xué)上，肺癌可區(qū)別為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)；其中，NSCLC約占所有肺癌總數(shù)的85%[2]。在過(guò)去，傳統(tǒng)的肺癌處理方式是手術(shù)切除和放化療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，靶向治療已經(jīng)顯著改善了NSCLC的治療進(jìn)展，但不可避免的，絕大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥和疾病復(fù)發(fā)。在過(guò)去十幾年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤的免疫系統(tǒng)，由于其有效性和較小的副作用，而被廣泛應(yīng)用于肺癌的治療，這提供了前所未有的臨床療效。然而，在臨床中面臨的免疫相關(guān)不良事件(IrAEs)導(dǎo)致只有少數(shù)患者能從ICI治療中獲益。IrAEs是由ICIs破壞免疫穩(wěn)態(tài)平衡，損害自身抗原及自身組織造成的[3]。結(jié)腸、肝臟、垂體、甲狀腺和皮膚等器官或組織都可發(fā)生irAEs。相比之下，免疫相關(guān)性肺炎(IRP)較不常見(jiàn)，但由于其較高的停藥率和死亡率，仍需重點(diǎn)關(guān)注。因此，需要更好地了解ICIs的工作原理，快速識(shí)別irAEs，才能及早規(guī)避更嚴(yán)重的并發(fā)癥，下面進(jìn)行相關(guān)介紹。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)理

在人體內(nèi)，具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞可以通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞(APC)呈遞的表面主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性抗原[4]。T細(xì)胞表面的蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的特異抗體結(jié)合，會(huì)使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，這被稱(chēng)為免疫逃逸?；诖?，ICIs受到人們關(guān)注，它主要是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周?chē)拿庖呶h(huán)境，激活體內(nèi)免疫細(xì)胞的活性，從而達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的。根據(jù)細(xì)胞表面的免疫阻斷點(diǎn)不同，可將現(xiàn)有的ICIs分為CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑。

CTLA-4是一種T細(xì)胞表面的糖蛋白，與CD28受體一起調(diào)控T細(xì)胞。早在1995年，Krummel等人[5]通過(guò)小鼠的脾臟培養(yǎng)的T細(xì)胞已經(jīng)證明，CTLA-4和CD28競(jìng)爭(zhēng)性與CD80/CD86受體結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞，并直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞的抑制功能，這促進(jìn)了癌細(xì)胞的存活。后來(lái)的研究確定了 CTLA4 介導(dǎo)的免疫抑制的其他機(jī)制，包括 T 細(xì)胞分化的負(fù)調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的參與[6]。因而，可通過(guò)CD80/CD86和CD28恢復(fù)共刺激信號(hào)來(lái)抑制CTLA-4。

PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體，它表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，在免疫系統(tǒng)中主要起著重要的抑制作用，通過(guò)減弱自身免疫和促進(jìn)自我耐受，阻止T細(xì)胞活化[7]。這種受體可選擇性地與PD-1/PD-2兩種配體結(jié)合，當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生抑制作用，使得腫瘤細(xì)胞不能被破壞[8]。PD-1/PD-L1通路在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸過(guò)程當(dāng)中起重要作用。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，ICIs作為一種新型藥物被不斷開(kāi)發(fā)，例如帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗等已被FAD批準(zhǔn)用于不同類(lèi)型的實(shí)體腫瘤，特別是對(duì)于NSCLC，改變了治療前景。

2 免疫相關(guān)不良事件

IrAEs是由免疫檢查點(diǎn)封鎖產(chǎn)生的炎性副作用，通常情況下，發(fā)生在ICIs治療的前3個(gè)月內(nèi),也有一些患者是在停藥1年后才發(fā)生irAEs。幾乎所有器官都可能受到irAEs的影響，目前其發(fā)生機(jī)制尚不明確，也有研究表明，新抗原的形成、腫瘤微環(huán)境的改變、適應(yīng)性免疫反應(yīng)對(duì)此可能起著重要作用。與PD-1抑制劑不同，含CTLA-4的抑制劑發(fā)生irAEs與所用藥物劑量有關(guān)。研究表明，使用PD-1抑制劑的患者有10%～15%會(huì)發(fā)生irAEs，且比使用CTLA-4抑制劑的發(fā)生率高2倍[9]。當(dāng)聯(lián)合使用CTLA-4/PD-1抑制劑治療時(shí)發(fā)生率更高，可達(dá)55%[10]。因此，對(duì)irAEs的評(píng)估和管理必不可少，下面介紹的是發(fā)生在肺部的免疫相關(guān)性肺炎。

3 免疫相關(guān)性肺炎

3.1 IRP的機(jī)制 肺癌患者在接受ICIs治療時(shí)，特別容易發(fā)生免疫相關(guān)性肺損傷，經(jīng)常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的IRP。目前有學(xué)者已經(jīng)提出，IRP的發(fā)生可能有以下原因：(1)現(xiàn)存原發(fā)病變的腫瘤負(fù)荷，限制了肺組織對(duì)外源性的應(yīng)激反應(yīng)和損傷的耐受性；(2)由于大部分患者有吸煙史及潛在的肺部疾病；(3)既往接受過(guò)胸部放射治療；具體關(guān)聯(lián)的細(xì)節(jié)仍在持續(xù)研究當(dāng)中。在Cho等人[11]的研究中表明，患有肺氣腫的患者發(fā)生IRP的概率更高，但并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一些研究表明，IRP的患者經(jīng)支氣管肺泡灌洗后發(fā)現(xiàn)其淋巴細(xì)胞升高，且富含CD4+T淋巴細(xì)胞/CD 8+T淋巴細(xì)胞[12]。Naqash等人[13]在個(gè)案分析中指出，IRP的產(chǎn)生大概與炎癥細(xì)胞因子水平的升高有關(guān)。不僅如此，在進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，IRP的患者在治療前會(huì)表現(xiàn)出血清CD74抗體水平升高。這只是部分人的觀點(diǎn)，仍需要通過(guò)更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些機(jī)制。

3.2 IRP的危險(xiǎn)因素 根據(jù)不良事件的評(píng)分系統(tǒng)，可根據(jù)IRP的癥狀和體征對(duì)其進(jìn)行分級(jí)，1級(jí)為無(wú)臨床癥狀，有影像學(xué)改變；2級(jí)為有輕度的咳嗽或呼吸困難并伴隨影像學(xué)改變；3級(jí)為不會(huì)立即危及生命；4級(jí)為必要進(jìn)行緊急醫(yī)療救治，且有危及生命的癥狀；5級(jí)為所有與呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀造成的死亡。有3%～5%的患者被報(bào)道發(fā)生IRP，3級(jí)以上的為0.8%～1.4%[14]。一些研究已經(jīng)表明， IRP的發(fā)生似乎與接受ICIs治療的藥物類(lèi)別、雙藥聯(lián)合或聯(lián)合化療有關(guān)。已有證據(jù)指出聯(lián)合使用ICI比單獨(dú)接受ICI更早發(fā)生 IRP。且接受雙重治療后，若發(fā)生IRP往往更嚴(yán)重，恢復(fù)期更較長(zhǎng)。其他潛在的危險(xiǎn)因素，如自身免疫性疾病、纖維化性肺疾病和其他慢性炎癥性疾病呼吸道疾病的意義尚不明確。

3.3 IRP的臨床表現(xiàn) IRP的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為呼吸困難，而咳嗽、發(fā)熱或胸痛則不常見(jiàn)，偶爾會(huì)發(fā)生乏氧甚至是危及生命的呼吸衰竭，但有約1/3的患者沒(méi)有任何癥狀，只有影像學(xué)改變。組織性肺炎被認(rèn)為是IRP中最常見(jiàn)的類(lèi)型，無(wú)論采用哪種治療方式。在已發(fā)表的案例中，有57%～72%的患者被報(bào)道為此類(lèi)型[15]。在影像學(xué)上顯現(xiàn)為遷移性磨玻璃影或外周肺組織變渾濁或散布在支氣管周?chē)?。它?lèi)似于腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)，也可能類(lèi)似于毛細(xì)支氣管炎，表現(xiàn)為在小葉上多個(gè)<1cm的結(jié)節(jié)[11]。非特異性間質(zhì)性肺炎是第二常見(jiàn)的IRP，在影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的磨玻璃陰影，以基底部為主。過(guò)敏性肺炎是IRP中極為罕見(jiàn)的一種，影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀或彌漫性雙側(cè)磨玻璃影，以上葉為主；這與彌漫性間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)類(lèi)似，所以初期診斷中應(yīng)注意辨別。除了在影像學(xué)上鑒別以外，還可以通過(guò)支氣管肺泡灌洗對(duì)不明原因的肺損傷進(jìn)行早期評(píng)估，排除其他診斷。

3.4 IRP的臨床管理 在2017年，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)首次發(fā)布了免疫毒性治療管理指南，隨后，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)等也陸續(xù)出版了irAE管理指南。在2021年的CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，關(guān)于肺毒性的篇幅中指出糖皮質(zhì)激素仍是目前主要的治療手段，而且采取緩慢減量的原則，需要使用4周以上，以防止irAEs的復(fù)發(fā)。接受糖皮質(zhì)激素治療的患者癥狀會(huì)在72h內(nèi)得到改善[16]。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素還應(yīng)注意其副作用，如應(yīng)激性高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松及胃腸道疾病。

對(duì)IRP的治療和其嚴(yán)重等級(jí)有關(guān)。3、4級(jí)患者應(yīng)考慮暫緩使用ICIs并住院治療。目前還沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的劑量和持續(xù)使用時(shí)間?；谟⒎蚶鲉慰褂糜谥委烮CIs相關(guān)性結(jié)腸炎的成功案例，也將它用于糖皮質(zhì)激素難治性IRP，對(duì)此，目前并沒(méi)有循證的標(biāo)準(zhǔn)，療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。用白細(xì)胞介素-6托珠單抗治療糖皮質(zhì)激素難治性IRP也在一些案例中被提出；對(duì)初始利用糖皮質(zhì)激素治療失敗的患者，也可以考慮靜脈注射免疫球蛋白；但這些缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此還需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證明這些治療方案確切的可行性。

4 討論

肺癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡中最常見(jiàn)的病因，每年全世界約有160萬(wàn)人死于肺癌[17]。作為最常見(jiàn)亞種的非小細(xì)胞肺癌，約80%的患者在被診斷時(shí)已發(fā)展到晚期。免疫檢查點(diǎn)作為腫瘤治療時(shí)可識(shí)別的可變靶點(diǎn)，是肺癌治療領(lǐng)域繼靶向治療后最新的突破。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的疾速發(fā)展，它可以顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，這使得單純化療和靶向治療在晚期肺癌的治療中正逐漸失去了青睞。

ICIs應(yīng)用得廣泛，相應(yīng)的副作用也不可避免。從病理學(xué)的角度說(shuō)，藥物誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活，導(dǎo)致正常組織受損，即形成了免疫相關(guān)性不良反應(yīng)[18]。幾乎所有器官都能夠受到irAEs，并且已有很多關(guān)于皮疹、腹瀉、甲狀腺炎、結(jié)腸炎、垂體炎、肝功能檢查升高的報(bào)道。然而一般情況下irAEs是多系統(tǒng)伴隨發(fā)作，非小細(xì)胞肺癌在這方面并沒(méi)有過(guò)多的表述，關(guān)于此仍需要探索其臨床模式和生存影響。

目前免疫相關(guān)性肺炎被認(rèn)為是 ICIs相關(guān)毒性中最具臨床意義和潛在致命性的疾病之一,其發(fā)生與腫瘤類(lèi)型、藥物劑量無(wú)關(guān)。也發(fā)現(xiàn)在NSCLC中，使用ICIs治療的患者發(fā)生IRP的概率比其他腫瘤高。所以，深入了解IRP，才能及早診斷，對(duì)充分的臨床管理很重要。Suzuki等人[19]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)指出，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)與臨床實(shí)際并不相符，在臨床中，使用PD-L1單藥治療的患者IRP的患病率更高。也有研究表明二者比例相當(dāng)，這可能與臨床實(shí)際中患者的年齡、基礎(chǔ)疾病和配合程度有關(guān)。關(guān)于IRP的診斷可以嘗試采用多學(xué)科診療模式，在避免誤診的同時(shí)為患者提供最合理的治療方案。統(tǒng)計(jì)表明約10%的患者可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素得到緩解，也有少數(shù)患者會(huì)在感染時(shí)再次復(fù)發(fā)IRP[20]，并且在臨床上，很多患者使用糖皮質(zhì)激素的周期都遠(yuǎn)大于現(xiàn)有指南推薦的4～6周；可見(jiàn)，仍需要更全面有效的治療方案，才能避免IRP給NSCLC患者在使用ICI治療時(shí)帶來(lái)的不便。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床中的廣泛使用，免疫相關(guān)不良事件也隨之而來(lái)，即使目前嚴(yán)重irAEs的發(fā)生率較低，它的數(shù)量在顯著增加，因此臨床醫(yī)生需要更好地掌握irAEs的機(jī)制，才能更好地幫助患者。此外，ICIs在臨床應(yīng)用中仍存在一些問(wèn)題有待解決，如缺乏預(yù)測(cè)療效的有效生物標(biāo)志物。關(guān)于IRP的潛在機(jī)制、最佳免疫抑制藥物療法、治療劑量和持續(xù)時(shí)間并未有明確的定義。或許在未來(lái)，可以發(fā)現(xiàn)更多預(yù)測(cè)性標(biāo)志物、免疫檢查點(diǎn)及其相關(guān)的抑制劑機(jī)制，研究出新藥物，不斷延長(zhǎng)NSCLC患者的生存期。