王景如 劉素云

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是糖尿病患者死亡最常見的原因[1]。有研究指出高血糖可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮受損和炎癥[1]，而胰島素抵抗又可使血糖升高、血管硬化、低密度脂蛋白水平升高，進(jìn)而引起高血壓和脂代謝紊亂等[2]，糖尿病、高血壓、高血脂等CVD危險因素相互作用，大大增加了糖尿病患者不良心血管結(jié)局的風(fēng)險[3]。已有研究[4]表明無心肌梗死病史的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者與有心肌梗死病史的非糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險相同，預(yù)防心血管并發(fā)癥是T2DM患者治療的一個關(guān)鍵目標(biāo)。對T2DM采取降糖治療的同時，降低血壓、血脂及體重等CVD的危險因素可能使T2DM患者長期獲益[5]。有研究[5-6]證實(shí)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor， SGLT-2i)與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist， GLP-1RA)可改善CVD的危險因素，其作用機(jī)制可能是互補(bǔ)或協(xié)同的，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物或可改善T2DM患者的不良心血管結(jié)局。

1 機(jī)制

1.1 SGLT-2i對心血管的作用機(jī)制

SGLT-2是表達(dá)在腎近端小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對腎小管中90%的葡萄糖有重吸收作用，SGLT-2i可減少腎小管中鈉和葡萄糖的重吸收[7]，其隨后產(chǎn)生滲透性利尿作用可減少血漿容量，從而減輕心臟前負(fù)荷[8-9]。除以上機(jī)制外，SGLT-2i還可通過降低血壓、改善血管內(nèi)皮功能和血管硬化達(dá)到減輕心臟負(fù)荷的作用。已有試驗(yàn)[10-12]證明SGLT-2i能降低T2DM患者的夜間血壓，減少患者因心力衰竭(heart failure， HF)而造成的再入院，降低心血管原因?qū)е碌乃劳龊腿蛩劳龅陌l(fā)生率。

SGLT-2i可促進(jìn)酮體(主要是β羥丁酸)的生成[13-14]。酮體是心臟的“超級燃料”，糖尿病和HF患者的心臟對葡萄糖氧化或攝取的能力受損時，酮體或支鏈氨基酸可成為替代能源為心肌供能[14]，心臟對其的利用優(yōu)先于脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，該作用可在線粒體水平上提高心肌把氧耗轉(zhuǎn)化為工作效率的能力[13]，從而為衰竭的心肌提供能量，保護(hù)心功能。此外，有研究[15]發(fā)現(xiàn)恩格列凈還可減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的激活，并減少細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，而心臟成纖維細(xì)胞是影響HF的因素之一。

1.2 GLP-1RA對心血管的作用機(jī)制

GLP-1是一種攝入食物后從回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸釋放的肽激素，在給予GLP-1RA后，可通過減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，從而增加胰腺β細(xì)胞的葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖[16]，并能改善血脂、降低血壓和減輕體重[17]。有實(shí)驗(yàn)[18]顯示將利拉魯肽和司美格魯肽應(yīng)用于構(gòu)建的動脈粥樣硬化模型的小鼠中能減小動脈粥樣硬化斑塊面積，此作用獨(dú)立于血糖、體重及膽固醇濃度的降低，與氧化應(yīng)激一起減少了動脈硬化斑塊的形成。在該實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)司美格魯肽能減少較瘦小鼠模型的急性炎癥系統(tǒng)的激活，這說明GLP-1RA減少動脈粥樣硬化的作用可能是通過炎癥介導(dǎo)的。

有meta分析[19]顯示，在T2DM患者中應(yīng)用GLP-1RA可降低因CVD造成的卒中、死亡等總體事件的發(fā)生率及腎臟疾病復(fù)合終點(diǎn)(大量蛋白尿、腎功能惡化、終末期腎病、腎臟原因?qū)е碌乃劳?的發(fā)生率，且有試驗(yàn)[19-21]顯示在T2DM患者中應(yīng)用GLP-1RA極大減少了心肌梗死事件的發(fā)生，其可能通過預(yù)防冠狀動脈閉塞、對心肌血管的影響及減少炎癥等發(fā)揮作用，而SGLT-2i對HF的影響則主要通過即時利尿和血流動力學(xué)作用，兩類藥物以不同的機(jī)制降低患者糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)值、減輕體重、降低血壓及CVD風(fēng)險，這為兩類降糖藥物在T2DM患者中的聯(lián)合應(yīng)用取得更大的心血管獲益提供了可能性。

2 兩藥聯(lián)用降低CVD風(fēng)險的可能性

一項(xiàng)艾塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈對比艾塞那肽或達(dá)格列凈單藥治療對T2DM患者的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)(DURATION-8)[22]發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈組與單藥治療組相比體重明顯降低，HbA1c為8%～9%的患者比HbA1c>9%的患者體重降低更為明顯，且在28周之后有持續(xù)降低的趨勢，而單藥治療組則趨于平穩(wěn)。此外還發(fā)現(xiàn)雖然對于血脂濃度的降低在組間比較時并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察到達(dá)格列凈單藥治療組的輕微膽固醇增加的現(xiàn)象在聯(lián)合治療組減輕，這證明了兩類藥物在T2DM患者中聯(lián)合應(yīng)用降低CVD風(fēng)險的可能性。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)AWARD-10[23]中同樣得到了相似的結(jié)論，與前者不同，該試驗(yàn)評估的是在T2DM患者中SGLT-2i與不同劑量的GLP-1RA類藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效，即杜拉魯肽1.5和0.75 mg與SGLT-2i在未完全控制的T2DM患者中聯(lián)合應(yīng)用24周的有效性與安全性。試驗(yàn)觀察到1.5與0.75 mg的利拉魯肽相比在改善心血管風(fēng)險參數(shù)方面效果更加明顯。接受1.5 mg利拉魯肽治療的患者基線體重、空腹血糖及收縮壓(systolic blood pressure， SBP)下降，實(shí)現(xiàn)HbA1c<7.0%且體重下降≥5%而未有癥狀性低血糖的人數(shù)均優(yōu)于安慰劑組和0.75 mg治療組。此外還有研究(SUSTAIN-9)[24]發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽與SGLT-2i聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低T2DM患者的總膽固醇平均值、低密度脂蛋白濃度和甘油三酯濃度，但高密度脂蛋白濃度改變無明顯組間差異。與SUSTAIN-9相比，AWARD-10試驗(yàn)中患者的體重下降較少，考慮可能的原因是在試驗(yàn)開始人群納入時，患者服用SGLT-2i的時間不夠，雖然兩個試驗(yàn)均要求患者納入研究前服用至少90 d的SGLT-2i，但在AWARD-10試驗(yàn)中僅11%的患者完成了上述要求。

以上臨床試驗(yàn)研究的人群均排除了年齡較高的T2DM患者，對于在T2DM的老年患者中聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2i與GLP-1RA是否具有同樣的有效性及安全性尚未可知。在探究老年患者聯(lián)合應(yīng)用兩類藥物的真實(shí)世界的研究[25]中納入了113例平均年齡(70.4±8.8)歲的糖尿病患者，進(jìn)行了為期24周的觀察。研究顯示HbA1c基線值較高的患者HbA1c和體重改善更明顯，SBP的改變在較高與較低的HbA1c基線值中相似，并且患者HbA1c與體重的下降在兩類藥物同時應(yīng)用的治療組中表現(xiàn)更加顯著，SBP則在優(yōu)先應(yīng)用了GLP-1RA的組中改善更明顯。但由于此研究納入的樣本量較小，該結(jié)論尚需大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

另外在以上研究[22-25]中觀察到聯(lián)合應(yīng)用兩類藥物時最常發(fā)生的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)的功能紊亂，其中惡心、腹瀉、嘔吐最為常見，但大多癥狀輕微，持續(xù)時間較短，低血糖事件發(fā)生較少，這表明兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有一定的安全性。

心外膜脂肪是心血管的危險因素之一，其覆蓋在心臟表面，包圍冠狀動脈，可分泌激素，釋放促炎因子和致動脈粥樣硬化的細(xì)胞因子，與動脈粥樣硬化的發(fā)展和冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[26-27]，減少心外膜脂肪有助于預(yù)防冠心病，而SGLT-2i 與GLP-1RA均被證實(shí)有減少心外膜脂肪的作用[28-29]，另有一些短期臨床試驗(yàn)[30-31]觀察到兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以減輕氧化應(yīng)激，減少內(nèi)臟脂肪，降低炎癥因子水平而不增加不良反應(yīng)風(fēng)險。目前已有少量病例報道[32]在腎小球?yàn)V過率<30 mL/min的患者中聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物仍具有安全性，并可延緩進(jìn)展為終末期腎病的時間，降低死于腎臟疾病或CVD的風(fēng)險，雖已有試驗(yàn)大都觀察時間較短，聯(lián)合應(yīng)用的長期結(jié)局及安全性仍需試驗(yàn)觀察，但這無疑是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，為臨床上兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用降低T2DM患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險提供了依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

SGLT-2i及GLP-1RA是近年來研究的有效的降糖藥物，二者除了有效的降糖作用外，還可減少T2DM患者不良心血管事件，降低患者發(fā)生動脈硬化的風(fēng)險。以上研究證明兩種降糖藥物在T2DM患者中的聯(lián)合應(yīng)用可降低其體重、SBP、血糖、甘油三酯和低密度脂蛋白水平等，且對腎功能受損的患者應(yīng)用仍具有安全性，從而使T2DM患者在心血管結(jié)局上獲益，但目前尚缺乏對糖尿病患者心血管結(jié)局直接影響的研究證據(jù)，且研究顯示與SGLT-2i聯(lián)用時，不同的GLP-1RA藥物、劑量及二者聯(lián)合治療的順序?qū)档虲VD危險因素的效果也有所差異，故在未來的研究中仍需探索最佳的聯(lián)合治療方案，以期在發(fā)揮最佳療效的同時將患者的不良反應(yīng)降到最低。