唐建輝 陳鋒 汪漢，2

(1.金堂縣第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610400； 2.西南交通大學附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 成都市心血管病研究所，四川 成都 610031)

尿酸(uric acid，UA)是體內(nèi)嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，屬于人體主要代謝產(chǎn)物之一。生理情況下，人體血清尿酸(serum uric acid，SUA)含量呈現(xiàn)動態(tài)平衡，嘌呤在肝臟經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用產(chǎn)生，主要經(jīng)過腎臟隨尿液排出體外，其次隨糞便、汗液排出體外[1]。體內(nèi)正常水平的UA對機體有保護作用，包括抗炎、抗氧化、防御等。然而，當體內(nèi)UA產(chǎn)生增加或排泄減少時，動態(tài)平衡被打破，可引起高尿酸血癥(hyperuricemia，HU)，此時過高水平的UA導致人體內(nèi)環(huán)境酸化，引起細胞代謝、免疫等功能紊亂，還能作為促氧化劑和促炎因子，導致活性氧產(chǎn)生過量，血管內(nèi)皮損傷或功能障礙，進而誘發(fā)血管炎、冠心病、卒中等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病[2]。臨床上，將SUA水平≥357 μmol/L(女性)或≥420 μmol/L(男性)診斷為HU。

流行病學調(diào)查顯示SUA水平過高是代謝綜合征、慢性腎臟病、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、血脂異常、卒中等的重要危險因素。對于結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)及其繼發(fā)性疾病，其基本病理生理機制主要為慢性持續(xù)性炎癥反應。近年來，越來越多的研究表明HU與CTD及其繼發(fā)性病理改變的嚴重程度和預后密切相關(guān)。因此，SUA水平有望成為此類疾病預后的預測工具?，F(xiàn)主要綜述SUA與CTD及其繼發(fā)性CVD的研究進展。

1 UA與CTD

1.1 CTD的簡介

CTD是一組與遺傳因素、免疫異常、病毒感染等相關(guān)的可累及一個或多個系統(tǒng)的臨床綜合征，主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、腎臟等器官，其主要臨床病理特點是慢性持續(xù)性炎癥反應及病理改變，這類疾病往往病程較長，病情易反復，常見系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)、原發(fā)性干燥綜合征等。CTD繼發(fā)性病理改變主要為CVD，被認為既是CTD患者最常見的死亡原因，也與疾病嚴重程度及預后預測息息相關(guān)。CTD繼發(fā)性CVD(CTD-CVD)主要包括血管炎、高血壓、動脈硬化、心肌梗死、心力衰竭、卒中以及肺動脈高壓(pulmonary hypertention，PH)等。

1.2 UA與CTD的研究現(xiàn)狀

基于UA對機體病理生理上的雙重機制，目前大量臨床試驗主要聚焦于HU對機體致病性的研究。已有研究證實HU可通過刺激血管內(nèi)皮細胞削弱內(nèi)皮功能，增加CTD和CTD-CVD的發(fā)病率、嚴重程度、風險分層及死亡率(預后)等。例如，Meek等[3]的研究指出：在痛風和非痛風人群中，SUA水平升高的個體發(fā)生CVD的風險增加3倍；其中，研究較為深入的是UA水平與CTD繼發(fā)性PH(CTD-PH)——CTD患者最常見的死亡因素之一之間的關(guān)系。毫無例外，針對CTD-PH的有關(guān)研究也主要圍繞以下三個方面：(1)證明HU與CTD-PH發(fā)生的相關(guān)性研究，即CTD-PH患者SUA水平明顯高于單純CTD患者；(2)證明HU與CTD-PH嚴重程度的相關(guān)性研究，即SUA水平升高與CTD-PH嚴重程度成正相關(guān)；(3)證明HU與CTD-PH患者預后的相關(guān)性研究，即CTD-PH合并HU患者的生存率明顯低于UA正常患者。

1.2.1 HU在CTD患者中較為常見

早期研究者認為CTD(如RA、SLE和SSc)與HU無關(guān)，因為同時患有痛風和CTD的患者很少被遇到并報道，但隨著研究的深入和檢測技術(shù)的更新，目前已有較多相關(guān)文獻報道SUA對CTD患者的影響。研究表明雌激素有促進UA排泄的作用，但SLE患者即使體內(nèi)存在大量的雌激素，HU發(fā)生率仍較健康女性(14.00%)高，為42.06%，進一步探索了引起這種相互矛盾的原因，即雌激素主要通過作用于腎近端小管上皮細胞促進UA排泄，而SLE患者腎小管上皮細胞對雌激素β受體低表達[4]。此外，HU被認為與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)，來自香港的一項研究[5]同樣證實在納入研究范圍的160例患者中有49例(30.6%)存在HU，通過單因素相關(guān)性分析得出HU與銀屑病患者皮膚損害和關(guān)節(jié)損害均具有相關(guān)性。Tsuruta等[6]的研究得出了類似的結(jié)果：HU在銀屑病患者中比在正常人群中更為常見。此外，Kim等[7]在對71例女性SSc患者和349例年齡和性別匹配的健康受試者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，SSc患者的平均SUA水平顯著高于健康受試者。故筆者總結(jié)出高UA水平在CTD患者中較常見。

1.2.2 SUA水平對CTD嚴重程度的影響

CTD中，多發(fā)性肌炎和皮肌炎的主要病理特征是自身免疫性疾病伴炎癥細胞浸潤骨骼肌，同時有過度的氧化應激反應。正常水平的SUA對機體具有抗炎及抗氧化能力，研究證實多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者SUA明顯低于健康對照組，故UA的抗氧化作用明顯降低，加重了氧化炎癥反應[8]；另外，一定程度的SUA水平升高(SUA為300～360 μmol/L)可抑制骨吸收、提高骨密度，對RA和強直性脊柱炎患者的骨質(zhì)流失起到保護作用，降低骨質(zhì)疏松和脆性骨折的發(fā)生率，但持續(xù)HU會對機體造成更嚴重的損傷[9-12]。一項由中國醫(yī)科大學公開發(fā)表的橫斷面研究[13]納入75例SLE患者，其中10例(13.3%)患者體內(nèi)存在HU現(xiàn)象；并且根據(jù)病情嚴重程度將這些患者分為輕、中、重度，通過統(tǒng)計分析觀察到SUA水平越高病情越嚴重(P=0.012)。除SLE外，RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎與UA之間相關(guān)性的研究也相當多。例如，一項前瞻性隨訪試驗[14]通過對1 019例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，有325例(31.9%)患有HU，且SUA水平升高的患者常伴隨病程較長、皮損面積較大、嚴重程度較重和并發(fā)癥較多。綜上所述，輕度升高的UA水平對機體有一定的保護作用，但過飽和的SUA濃度對機體卻是不利的，被認為與疾病的嚴重程度成正相關(guān)。值得注意的是，SUA與病程的相關(guān)性目前論點不一，需研究者的進一步探索。

1.2.3 HU與CTD患者預后呈負相關(guān)

SUA水平升高預示著疾病預后不良。在一項以人群為基礎(chǔ)的初始隊列研究中得出，在隨訪10年后RA患者的HU累積發(fā)生率高于非RA受試者，同時也證明HU與RA患者的死亡率有更強的相關(guān)性(HR=2.0)[15]；其次，腎臟受累是SLE患者最嚴重的臨床表現(xiàn)之一，超過50%的SLE患者可繼發(fā)狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)，LN的發(fā)生預示著SLE患者的預后不佳，因為即使在規(guī)律治療的情況下這類患者5年生存率也相當?shù)?，HU被認為與LN的發(fā)生密切相關(guān)，是發(fā)生LN的預測因子與獨立危險因素。UA與LN相關(guān)性分析表明SUA水平每升高1 μmol/L，LN風險將增加1.01倍[16]。通過眾多文獻研究可得出SUA水平與CTD患者預后呈負相關(guān)。

1.3 SUA與CTD-CVD

流行病學研究[17]顯示CTD患者患CVD較正常人風險顯著增加，CVD又進一步增加這類患者的死亡風險。有研究指出50%RA患者過早死亡的原因是心血管相關(guān)疾病。值得指出的是，傳統(tǒng)心血管危險因素包括吸煙、高血壓、高脂血癥、肥胖、糖尿病等，但近年來，隨著人民生活水平的提高，HU及痛風性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)作為一種“富貴病”或“生活方式相關(guān)性疾病”逐漸受到重視。HU一方面促進CVD的危險因素(空腹血糖受損、2型糖尿病和高脂血癥)的發(fā)生及進展，其中劑量-反應關(guān)系顯示，SUA水平每升高59.5 μmol/L，2型糖尿病風險增加6%；另一方面，HU能作為CVD的獨立危險因素，增加高血壓、心力衰竭、冠狀動脈疾病和卒中的風險[18-19]?；赟UA和傳統(tǒng)心血管危險因素關(guān)系的分析，研究者們進一步探究了HU和CTD-CVD的關(guān)系，并指出HU可促進CTD患者CVD的進展，降低患者生存率及生存質(zhì)量，目前正在積極了解其相關(guān)作用機制。

1.3.1 HU增加CTD患者CVD發(fā)生風險

首先，一項數(shù)據(jù)龐大的前瞻性隊列研究[18]通過統(tǒng)計29 974例個體的心血管事件發(fā)生率，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是否包含心血管事件其他危險因素(糖尿病、血脂異常和高血壓)，結(jié)果具有一致性，即HU患者CVD的發(fā)生率均比UA正常者高2～3倍。其次，UA在關(guān)節(jié)及周圍組織內(nèi)結(jié)晶和沉積引起GA。臨床上，GA和骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)、RA具有某些相似癥狀。2014年Meek等[3]以“UA、關(guān)節(jié)炎、CVD”為主題展開調(diào)查和研究，通過橫斷面研究和多變量分析數(shù)據(jù)得出結(jié)論：在GA患者中，HU組首次心血管不良事件發(fā)生率是SUA水平正常組的3.1倍，在OA和RA患者中，SUA≥340 μmol/L時，首次心血管不良事件發(fā)生率是UA水平正?；颊叩?.7倍，同時，OA、RA患者的心血管危險因素(包括收縮壓、總膽固醇/高密度脂蛋白、身體質(zhì)量指數(shù)以及糖化血紅蛋白)隨SUA水平升高而增加，SUA水平升高與心血管事件風險增加相關(guān)。Hannawi等[20]未直接統(tǒng)計心血管事件的發(fā)生率，而是將研究重點放在亞臨床表現(xiàn)，其團隊證明UA能增加頸動脈內(nèi)-中膜厚度，促進動脈粥樣硬化，進而指出HU是CVD發(fā)生的危險因素，能增加心血管不良事件的發(fā)生率。

1.3.2 HU促進CTD患者CVD發(fā)生的主要機制

Mazzali等[21]通過大鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，HU大鼠出現(xiàn)全身性高血壓及腎臟纖維化改變，研究得出SUA水平每升高29.75 μmol/L就會導致血壓升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，該實驗也表明UA可誘導血管內(nèi)皮功能障礙，并且可運用別嘌呤醇降UA治療，治療組可有效降低血壓和防止血管病變，進一步揭示了UA的致病作用。同樣，體外細胞試驗也表明UA能導致內(nèi)皮細胞功能紊亂和血管重塑[16，22]。

那么UA如何介導CTD患者的心血管系統(tǒng)損害呢？首先有文獻指出高血壓是RA和UA之間重要的關(guān)系紐帶：(1)高血壓在RA患者中非常普遍，并且SUA是RA患者高血壓的一個重要的獨立預測因子，SUA水平每升高59.5 μmol/L，患高血壓的概率就增加1.6倍；(2)臨床上有相關(guān)的基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在相對較長的隨訪期內(nèi)，HU和新發(fā)高血壓之間具有明確相關(guān)性；(3)體內(nèi)外試驗已明確了部分相關(guān)機制，包括升高SUA水平可通過干擾內(nèi)皮細胞功能、影響血管平滑肌細胞增殖及遷移、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、誘導鹽敏感性等途徑促進高血壓的發(fā)生[23-24]。

其次，腎臟損害可能是另一個切入點，來自英國的一項對于RA患者的單因素線性回歸分析[25]指出，在影響RA患者腎小球濾過率的多個因素(包括年齡、血壓、總膽固醇、甘油三酯、RA持續(xù)時間和UA)中，UA與腎小球濾過率及腎功能損害關(guān)系最大?？赡艿脑蛱骄咳缦拢?1)尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，促進炎癥反應、免疫反應及自身抗體激活等途徑，損傷腎皮質(zhì)及髓質(zhì)，嚴重者可能形成UA結(jié)石，造成HU腎??；(2)可溶性UA能刺激腎近端小管細胞的趨化因子信號轉(zhuǎn)導，導致近端小管損傷及腎功能不全；(3)HU可促進炎癥及免疫反應，導致免疫復合物沉積于腎小球濾過膜，從而降低腎小球濾過率[24]。

最后，HU能進一步增加CTD患者CVD發(fā)生的危險因素(胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖等)從而增加CVD的發(fā)病率，例如，相關(guān)研究[26]表明：胰島素抵抗在RA和SLE患者中的發(fā)生率遠高于正常患者，分別為50.5%和49.1%，高SUA水平是SLE和RA患者胰島素抵抗的主要危險因素(OR=1.46)，同樣能進一步加重CVD的發(fā)生和發(fā)展。

總之，在CTD基礎(chǔ)性病理改變——慢性持續(xù)性炎癥反應的條件下，HU可通過對CTD患者心臟、腎臟及周圍血管直接損傷促使疾病進一步加重；其次，HU能間接促進CVD的某些危險因素(高脂血癥、糖尿病等)的發(fā)生和進展。三者息息相關(guān)，相互促進、相互作用，共同加重心血管、腎臟的損害及功能不全，導致疾病預后不良。

1.3.3 UA影響CTD-CVD的預后

一項來自2014年的基于人群的初始隊列研究[15]共納入RA和正常人群各813例，記錄血管性疾病發(fā)生率和死亡數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示HU是RA患者血管疾病發(fā)生率和死亡率的重要預測因子。Chiou等[27]在一項納入1 999例RA患者的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡和性別因素后，HU(404 μmol/L

最后，PH亦被認為是CTD患者預后不良的表現(xiàn)，CTD-PH是CTD患者最常見的死因之一，系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)性肺動脈高壓是SLE患者死亡的第三大病因，研究表明CTD-PH患者SUA水平明顯高于單純CTD患者，且SUA水平基線升高與PH的發(fā)生顯著相關(guān)，研究進一步指出SUA水平每升高1 μmol/L，肺血管阻力將增加0.026 76 Wood U；在生存率分析中，CTD-PH合并HU患者的生存率明顯低于UA正?；颊摺＿M一步指出SUA水平每升高59.48 μmol/L，系統(tǒng)性硬化繼發(fā)性肺動脈高壓患者死亡率增加14%，SUA與生存關(guān)系的多變量模型中，SUA>374.72 μmol/L與死亡率增加密切相關(guān)[2，28]。

腦卒中被認為是一類致死率及致殘率相當高的急性腦血管意外事件，年齡、性別、高血壓、高血脂等均被認為是腦卒中的獨立危險因素，但Sheikh等[1]基于Pearson相關(guān)系數(shù)研究指出：SLE患者SUA水平與血壓、總膽固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白膽固醇水平成正相關(guān)；研究進一步指出在調(diào)整高血壓和高脂血癥后，HU仍被認為與腦血管意外顯著相關(guān)，間接引起死亡率增加。

2 結(jié)論

UA作為非傳統(tǒng)的CVD發(fā)生的獨立危險因素，逐漸受到臨床和科研工作者的重視，大量基礎(chǔ)及臨床研究均已證明SUA與CVD、CTD、CTD-CVD的關(guān)系密切，HU能促使CTD及CTD-CVD的發(fā)生，增加疾病嚴重程度，增加患者死亡率。相信在不久的將來，SUA水平能作為此類疾病風險分層及預后的預測工具，為臨床提供更全面的疾病預防和治療方法。