鄭維義

2017年10月《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（又稱《36條創(chuàng)新意見》）的發(fā)布讓我們看到了中國孤兒藥發(fā)展的希望，這是中國醫(yī)藥發(fā)展的重要里程碑。

過去五年中，國家衛(wèi)健委發(fā)布了首個(gè)中國罕見病目錄，一共收錄了121種罕見病，其中29種罕見病的58種治療藥物已納入國家醫(yī)保目錄。并且，不少罕見病藥物通過納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，由2016年的八個(gè)提高到2018年和2019年的28個(gè)。

兩年多前，國家市場監(jiān)督管理局新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》，其中規(guī)定，罕見病的創(chuàng)新藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，可以申請(qǐng)適用優(yōu)先審評(píng)審批程序并給予審評(píng)時(shí)限的政策支持。

2022年7月國家藥監(jiān)局發(fā)布“以患者為中心”的藥物研發(fā)相關(guān)的四個(gè)指導(dǎo)原則（征求意見稿）。“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已經(jīng)成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。孤兒藥研發(fā)過程中的一個(gè)主要障礙是病人招募慢，大量的數(shù)據(jù)表明，以患者為中心的臨床試驗(yàn)明顯縮短臨床試驗(yàn)病人招募周期，從之前平均30個(gè)月縮短到7個(gè)月左右，同時(shí)也提高了II期和III期試驗(yàn)藥物獲批的可能性。

經(jīng)過五年的發(fā)展，中國孤兒藥研發(fā)的現(xiàn)狀如何了，中國孤兒藥研發(fā)還面臨什么樣的問題，可及性和可負(fù)擔(dān)的問題我們是否有應(yīng)對(duì)的辦法，以及我對(duì)中國孤兒藥研發(fā)的未來的期許等都將這篇文章中進(jìn)行闡述。

近年來，隨著醫(yī)保談判、帶量采購等醫(yī)?？刭M(fèi)政策的壓力不斷增加，創(chuàng)新藥企承受的壓力越來越大，紛紛擬通過加速出海來化解，向美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）爭取孤兒藥資格認(rèn)定等也成為熱門。

國內(nèi)藥企對(duì)獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定非?？春茫簧倨髽I(yè)將獲得美國孤兒藥資格認(rèn)定作為孤兒藥走向世界的一個(gè)策略，它們充分利用了美國對(duì)孤兒藥各種支持政策，加快藥物在美國審評(píng)審批的速度。

中國新藥研發(fā)涉及到罕見病適應(yīng)癥最多的是北?？党?，有10個(gè)，恒瑞和艾美斐生物都有7個(gè)，武漢明來科技和深圳市免疫基因治療研究院各有5個(gè)。據(jù)報(bào)道，2014年-2020年，中國藥企共拿下了66個(gè)美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，其中，2020年一年就拿下了37個(gè)，比歷年的總和還多。如亞盛、人福醫(yī)藥、依生生物、恒瑞、百濟(jì)神州、正大天晴等企業(yè)都有研發(fā)藥物在美國獲得了孤兒藥資質(zhì)的認(rèn)定，其中亞盛是在美獲得孤兒藥資格認(rèn)定最多的中國藥企。

這些藥企充分利用兩國在某些疾病患病率的差異，充分利用了美國對(duì)孤兒藥的支持政策和廣大的中國病人市場，提升藥物本身的商業(yè)價(jià)值。

全球罕見病種類非常多，有大約8000種，目前大概只有600多種孤兒藥上市，基本上以小分子、酶替代和抗體藥物為主，基因治療藥物只有6種。

自從2017年Spark公司治療黑盲癥的Luxturna和2019年美國諾華公司治療SMA的Zolgensma兩款基因治療藥物上市后，國內(nèi)也掀起了對(duì)基因治療賽道的投資熱潮，過去三年陸續(xù)成立了60多家基因治療的公司，它們絕大多數(shù)都是在開發(fā)罕見病的治療藥物，主要集中在眼科、血友病、地中海貧血、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）等患病率比較高和病人人數(shù)過萬的病種，目前一共有23種在研藥物進(jìn)入了新藥臨床研究注冊(cè)申報(bào)（IND）或者臨床試驗(yàn)階段。

基因治療主要是針對(duì)罕見病中80%的單基因遺傳病，大約有6000多種，尤其1000多種是遺傳代謝病，有非常好的應(yīng)用前景。這一療法理論上可以一針治愈，比起價(jià)格昂貴的酶替代藥物患者更容易負(fù)擔(dān)得起。

2022年1月7日，廈門市婦幼保健院，醫(yī)護(hù)人員為罕見病脊髓性肌萎縮患兒注射藥液。圖/人民視覺

目前國內(nèi)有不到100家公司涉足罕見病藥物這一領(lǐng)域，60多家是基因治療公司，但基本上集中在眼科和一些發(fā)病率相對(duì)比較高的罕見病，對(duì)于其他發(fā)病率在五萬分之一到十萬分之一甚至更低的罕見病，開展藥物研發(fā)的公司是非常少見的。

造成這一現(xiàn)象的原因，主要是國內(nèi)已知的罕見病患者數(shù)量非常少（無流行病學(xué)數(shù)據(jù)），而藥物研發(fā)投入比較高，這些藥物上市后價(jià)格太高又無法進(jìn)入醫(yī)保，如何獲得相應(yīng)的回報(bào)是一個(gè)問題。藥物既能讓病人用得起，還能讓企業(yè)有所回報(bào)，這在國內(nèi)的罕見病領(lǐng)域確實(shí)很難實(shí)現(xiàn)。

國內(nèi)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域所需的研發(fā)費(fèi)用主要來自投資人，投資人是需要投資回報(bào)的。企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)一些社會(huì)責(zé)任，但最大的社會(huì)責(zé)任應(yīng)當(dāng)是能夠生存下來，可持續(xù)地做更多的創(chuàng)新藥。

如何實(shí)現(xiàn)這種平衡，找到一個(gè)平衡點(diǎn)，解決好罕見病藥物可及性問題，使各方都能受益這是值得我們大家去探討的。我們認(rèn)為國際化、多元化支付體系和國家對(duì)罕見病藥物研發(fā)企業(yè)一些政策上和稅收減免的支持，會(huì)促進(jìn)這個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

現(xiàn)階段，中國在罕見病診斷、篩查、基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)等方面都缺少專業(yè)人才，而流行病學(xué)的調(diào)查、自然病史的研究也需要大量人才深度參與。我們希望能有一束“火把”，將這個(gè)行業(yè)點(diǎn)亮，能讓患者、患者家屬、醫(yī)生、研發(fā)人員以及投資者緊密連接在一起，形成一個(gè)“我中有你、你中有我”的格局。

誰付錢，依然是中國孤兒藥研發(fā)的核心問題。

中國創(chuàng)新藥研發(fā)，尤其是孤兒藥研發(fā)面臨的最大問題還是支付。孤兒藥本身就是針對(duì)小眾人群，如果定價(jià)太低，企業(yè)和投資機(jī)構(gòu)是不會(huì)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的。但如果價(jià)格過高，患者又無力長期支付高昂的藥費(fèi)，所以如果不解決支付問題，要么患者面臨著無藥可用的情況，或者有藥但支付不起，也就是可及性和可支付性這兩個(gè)方面的問題都無法解決。

中國孤兒藥研發(fā)不缺人才、不缺技術(shù)，也不缺專家，其實(shí)就是需要有個(gè)好的政策支持，這是罕見病藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心。

藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新與政府對(duì)罕見病的政策推進(jìn)密不可分。從全球情況看，美國擁有600多種孤兒藥，是全球最成熟的孤兒藥市場，無疑這都和優(yōu)惠的政策與完善的激勵(lì)制度有關(guān)。1983年和2002年美國相繼出臺(tái)了《孤兒藥法案》和《罕見病法案》，從企業(yè)享有的臨床研究階段的稅收抵免、免除新藥上市的差不多230萬美元的申請(qǐng)費(fèi)用，以及各種早期的研發(fā)資助和FDA的溝通渠道，到上市后七年享有的市場獨(dú)占權(quán)，這些都是美國孤兒藥研發(fā)發(fā)展迅猛的主要原因。

罕見病領(lǐng)域更易催生出重磅藥物，很多新藥技術(shù)都是從罕見病開始的，例如基因治療、基因編輯以及mRNA技術(shù)，這些新技術(shù)也將進(jìn)一步提升中國藥物研發(fā)的創(chuàng)新能力和水平，給廣大的國內(nèi)及全球罕見病患者帶來福祉。

在過去三年的時(shí)間，國內(nèi)有60多家新近成立的生物技術(shù)公司在從事基因治療藥物的研發(fā)，而為細(xì)胞治療、基因治療和mRNA這些新技術(shù)平臺(tái)提供研發(fā)代工服務(wù)的企業(yè)已經(jīng)成長起來了，雙方的合作加速了新藥研發(fā)。

中國也陸續(xù)推出了多項(xiàng)支持孤兒藥研發(fā)的政策舉措，從藥品研發(fā)、注冊(cè)審評(píng)、醫(yī)保報(bào)銷、患者登記篩查、稅收等方面促進(jìn)罕見病領(lǐng)域的發(fā)展。

2018年4月，《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）（征求意見稿）》發(fā)布，將罕見病治療藥品首次列為數(shù)據(jù)保護(hù)對(duì)象，自該適應(yīng)癥首次在中國獲批之日起給予六年的數(shù)據(jù)保護(hù)期；同年5月，中國《第一批罕見病目錄》發(fā)布，共涉及121種罕見疾病，這是中國官方首次以目錄的形式界定罕見病，被視為中國罕見病最具里程碑意義的政策節(jié)點(diǎn)，表明了國家層面對(duì)罕見病防治工作的推動(dòng)有了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

兩年前，更新后的《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布，明確了臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品，審評(píng)時(shí)限為70個(gè)工作日。今年5月，《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》提出，罕見病新藥在不斷供情況下可擁有不超過七年的市場獨(dú)占權(quán)。這是中國首次將罕見病藥物的市場獨(dú)占期寫進(jìn)法規(guī)之中。市場獨(dú)占期在一定程度上保證了企業(yè)研發(fā)投入的回報(bào)率，相當(dāng)于專利補(bǔ)償制度，這也跟美國、歐洲和日本等發(fā)達(dá)地區(qū)關(guān)于支持孤兒藥研發(fā)的獎(jiǎng)勵(lì)制度接軌。

以上可見中國在罕見病領(lǐng)域的政策的確已經(jīng)有了非常大的突破，但目前最關(guān)鍵的支付問題還沒能妥善解決。

罕見病患者無力面對(duì)高昂的藥物費(fèi)用。最近“天價(jià)藥”諾西那生納入醫(yī)保目錄被津津樂道，但這僅是諸多罕見病藥物的一種，大多數(shù)孤兒藥高昂的費(fèi)用，依舊是很多患者家庭的難以承受之重，也是很多家庭因病致貧的重要原因。

甚至，出現(xiàn)跨國藥企的孤兒藥因?yàn)閮r(jià)高、患者少，面臨著退出中國市場的情況。如鹽酸沙丙蝶呤片（商品名“科望”）就在考慮退出中國市場，這是部分高苯丙氨酸血癥（HPA）患者必不可少的一款藥，在中國市場尚無仿制藥上市的情況，該藥一旦退出，意味著這些患者將無藥可用，這對(duì)患者和其家庭是致命打擊。

面對(duì)支付的問題，北京大學(xué)第一醫(yī)院的丁潔連續(xù)多年在全國“兩會(huì)”上提出罕見病醫(yī)療保障的“1+4”模式，也就是建立多方支付、多層次的醫(yī)療保障機(jī)制（包括商業(yè)保險(xiǎn)），以徹底解決罕見病高值藥的支付問題。

丁潔認(rèn)為，罕見病高值藥的商業(yè)保險(xiǎn)建設(shè)，可以借鑒地方的一些成功經(jīng)驗(yàn)，比如構(gòu)建針對(duì)長時(shí)間、醫(yī)保目錄外、注重重特大疾病或超值孤兒藥品的、政府引導(dǎo)下的商業(yè)保險(xiǎn)，加強(qiáng)該類保險(xiǎn)的公益性和可負(fù)擔(dān)性，以減輕罕見病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低醫(yī)保支出壓力。同時(shí)，做好社保和商保的銜接。

和丁潔的建議類似，2021年全國“兩會(huì)”期間，湖南省郴州市第一人民醫(yī)院院長雷冬竹提出了罕見病“1+X”多層次醫(yī)療保障體系?！?”是指基本醫(yī)療保險(xiǎn)，“X”是指大病保險(xiǎn)、公益慈善、社會(huì)互助、商業(yè)健康險(xiǎn)、個(gè)人自付以及其他補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)等提供多層次保障，實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病患者的診療保障。

雷冬竹提出的具體操作辦法是，鼓勵(lì)政策型商業(yè)保險(xiǎn)，實(shí)施帶病參保、二次報(bào)銷等政策。實(shí)現(xiàn)個(gè)人自付封頂，罕見病患者個(gè)人負(fù)擔(dān)每年8萬元封頂。而商業(yè)健康保險(xiǎn)作為罕見病多層次醫(yī)療保障體系的重要組成部分，未來將大有可為。

在國家還沒有設(shè)立全國統(tǒng)一的罕見病保障制度的情況下，丁潔建議，各省份針對(duì)本省罕見病患者情況與醫(yī)保資金條件，對(duì)罕見病用藥保障機(jī)制進(jìn)行探索，試行省級(jí)醫(yī)保統(tǒng)籌，待省級(jí)醫(yī)保統(tǒng)籌經(jīng)驗(yàn)成熟后，再逐步推廣實(shí)現(xiàn)國家級(jí)醫(yī)保統(tǒng)籌。

隨著社會(huì)的持續(xù)關(guān)注，政策的不斷加持，制度的不斷完善，相信中國孤兒藥會(huì)在未來迎來一個(gè)快速的發(fā)展，也會(huì)成為中國藥企尋求創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵領(lǐng)域。期待二位專家的建議能早日實(shí)現(xiàn)，徹底解決孤兒藥的支付問題。

中國孤兒藥研發(fā)方興未艾，這幾年國家陸續(xù)出臺(tái)的很多支持孤兒藥研發(fā)的政策和法規(guī)，從中央到地方都在努力探索解決高值藥物的支付辦法。

隨著細(xì)胞治療、基因治療和mRNA技術(shù)的不斷發(fā)展和商業(yè)化的成功，我們有了更多更好的手段去做罕見病藥物研發(fā)。如基因療法可以一針治愈，患者不需要再長期用藥，可減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。

中國孤兒藥研發(fā)必須走國際化的道路。首先，選擇最新的技術(shù)手段去研發(fā)全球尚無治療藥物的罕見病或者適應(yīng)癥的藥物；再者，以患者為中心，建立罕見病藥物研發(fā)生態(tài)對(duì)孤兒藥研發(fā)至關(guān)重要，通過生態(tài)的打造，可以更好地開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，也可以更好地開展以患者為中心的臨床試驗(yàn)，提升藥物研發(fā)的成功率，降低藥物研發(fā)的成本，最終讓有效的藥物早日惠及罕見病患者。

“路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索”。中國孤兒藥研發(fā)十分不易，需要各界的大力支持，不是有希望了才去堅(jiān)持，而是堅(jiān)持了才有希望，讓我們一起努力，為中國的罕見病和孤兒藥事業(yè)作出自己應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

編輯：王小