段婷婷 顏佳 楊銘 牛國忠吳冠會

腦卒中為危害中國居民健康原因的第一位，其中70%左右為缺血性腦卒中［1］。腦卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是主要的腦卒中后感染類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國SAP發(fā)病率在11.40%~35.97%之間，SAP增加腦卒中患者的30 d病死率達(dá)3倍，同時(shí)1年和3年死亡風(fēng)險(xiǎn)均上升［2］。甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）是重癥疾病常見的神經(jīng)內(nèi)分泌改變癥狀之一。甲狀腺病態(tài)綜合征指重癥疾病、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下伴發(fā)的甲狀腺功能改變，主要表現(xiàn)為三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）水平降低，多不伴有促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）水平顯著改變［3］。ESS可以預(yù)測腦卒中等重癥疾病的不良預(yù)后［4］。甲狀腺激素對免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)功能，腦卒中后甲狀腺激素水平的改變對預(yù)測腦卒中后感染有一定臨床意義。甲狀腺功能異常引起的腦病是神經(jīng)科重要的鑒別診斷疾病之一［5］。本研究分析入院時(shí)T3水平與缺血性SAP發(fā)病率的關(guān)系，為利用甲狀腺激素水平變化預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月至2019年9月間符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性腦梗死隨訪研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者；②急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］；③年齡＞18周歲；④入院后已進(jìn)行甲狀腺功能檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有甲狀腺慢性病史、服用對甲狀腺素有影響的藥物史的患者；②排除腦梗死急性期、腦部腫瘤、腦炎、腦外傷、重癥多器官功能損傷的患者。本研究按照年齡、性別匹配的方式納入感染與非感染（對照組）患者各172例進(jìn)行分析。T3水平正?；颊?64例，ESS患者80例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）入院檢查及臨床評估：收集患者人口學(xué)資料及入院時(shí)臨床資料，包括是否有吸煙、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、心房顫動等危險(xiǎn)因素病史，并評估患者入院時(shí)生命體征、神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）。入院24 h內(nèi)抽空腹靜脈血測定血常規(guī)、生化指標(biāo)如尿素、肌酐、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸等。采用放射免疫學(xué)方法測定患者總T3、fT3、總甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（fT4）、TSH水平，以T3＜1.21 nmol/L或fT3＜2.63 pmol/L為診斷ESS的標(biāo)準(zhǔn)［7］。以 NIHSS ≥ 8 分為病情較重的界限［8-9］。入院72 h內(nèi)行頭顱MRI、MRA、CTA或DSA、頸動脈彩超等檢查結(jié)果確定腦梗死的病因（TOAST）分型。（2）缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腦卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》［2］中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，擬定如下：確診患有腦梗死的患者，至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)中其中一項(xiàng)：①年齡≥70歲的老人，無其他明確原因出現(xiàn)意識狀態(tài)改變；②外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L；③體溫≥38 ℃。并且同時(shí)合并以下癥狀中的2個(gè)或2個(gè)以上：①肺部有啰音或支氣管呼吸音或爆裂音；②新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸急促、困難；③氣體交換障礙；④新出現(xiàn)的膿痰，或24 h內(nèi)出現(xiàn)痰液性狀改變或需吸痰次數(shù)增加或呼吸道分泌物增加。此外，影像學(xué)檢查至少存在進(jìn)展性或新出現(xiàn)的浸潤影、磨玻璃影或?qū)嵶冇叭我庖豁?xiàng)。

2 結(jié)果

納入研究的患者平均年齡（74±11.96）歲，65歲以下患者74例（21.51%），65~79歲之間患者149例（43.32%），80歲以上患者121例（35.17%），其中男 180例（52.33%）， 女 164例（47.67%）。T3＜1.21 nmol/l患者74例（21.51%），fT3＜2.63 pmol/L患者 22例（6.40%），兩者均低于正常范圍16例（4.65%）。入院時(shí)NIHSS評分≥8分 重癥患者75例（21.80%），感染組47例（13.66%），對照組28例（8.14%），兩組間重癥患者比例存在顯著差異（χ2=6.155，P=0.013）；ESS組13例（3.78%），正常T3組62例（18.02%），兩組間重癥患者比例無明顯差異（χ2=1.885，P=0.170）。心房顫動患者95例，感染組63例（36.6%），對照組32例（18.6%），ESS組心房顫動患者比例高于正常T3組（χ2=13.566，P＜0.001）；ESS組 32例（40.00%），正常T3組63例（23.9%），ESS組心房顫動患者比例高于正常 T3 組（χ2=7.997，P=0.005）。

2.1 感染組與對照組患者的臨床資料比較 感染組伴發(fā)心房顫動或ESS、高洼田飲水試驗(yàn)評分患者比例明顯高于對照組（P均＜0.001），感染組NIHSS評分明顯高于對照組（P＜0.001）。兩組在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、病程、LDL-C濃度、eGFR水平等方面無明顯差異（P＞0.05）。

表1 感染組與對照組患者的臨床資料比較

2.2 感染組與對照組患者甲狀腺激素水平比較 感染組伴發(fā)ESS患者63例（63.6%），對照組伴發(fā)ESS患者17例（9.9%），兩組間ESS伴發(fā)率存在明顯差異（χ2=33.242，P＜0.001）。感染組患者T3、fT3、TSH水平明顯低于對照組（P＜0.001或P＜0.05），fT4水平明顯高于對照組（P＜0.001）。兩組患者T4水平無明顯差異（P＞0.05）。

表2 感染組與對照組患者甲狀腺激素水平比較［M（P25，P75）］

2.3 ESS組與T3正常組患者甲狀腺激素水平比較 ESS組腦卒中相關(guān)性肺炎患者63例（78.8%），T3正常組腦卒中相關(guān)性肺炎患者109例（41.3%），兩組腦卒中后肺炎發(fā)病率存在明顯差異（χ2=34.465，P＜0.001）。ESS組患者的T3、fT3、T4水平明顯低于T3正常組（P均＜0.001），fT4水平明顯高于T3正常組，TSH水平無明顯差異。

表3 ESS組與T3正常組患者甲狀腺激素水平比較［M（P25，P75）］

2.4 腦卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，伴發(fā)心房顫動（OR：2.059，95%CI：1.189~3.566，P=0.010） 或 ESS（OR ：6.012，95%CI：3.097~11.673，P＜0.001）、高洼田飲水實(shí)驗(yàn)評分（OR：5.126，95%CI：1.544~17.017，P＜0.001）是腦卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 多因素Logistic回歸分析腦卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)甲狀腺病態(tài)綜合征或心房顫動、高洼田飲水實(shí)驗(yàn)評分增加了腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。NIHSS評分升高對腦卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立預(yù)測作用接近但未達(dá)到顯著差異程度。原發(fā)性高血壓、LDL-C、高同型半胱氨酸血癥在校正其他危險(xiǎn)因素后未達(dá)到獨(dú)立預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)水平。心房顫動、吞咽困難作為腦卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素已被大量研究證實(shí)，并列入相關(guān)共識及量表評分內(nèi)容，本研究再次證實(shí)了其預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

腦卒中后免疫抑制是腦卒中后感染的主要原因，T3作為甲狀腺激素的活性形式對機(jī)體免疫功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。T3通過濃度依賴的方式調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和周圍血白細(xì)胞濃度發(fā)揮其抗感染作用［10］。T3還與IL-2共刺激增強(qiáng)周圍血單核細(xì)胞IL-2受體α鏈表達(dá)發(fā)揮抗感染免疫調(diào)節(jié)作用［11］。T3先后通過Gi/o蛋白、一氧化氮合酶、PI3K、MAPK/ERK等多條復(fù)雜途徑誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移、膜皺褶及吞噬清除凋亡細(xì)胞及細(xì)胞碎片［12］。T3還通過促進(jìn)骨髓B淋巴細(xì)胞分化增加周圍循環(huán)及脾臟新形成B細(xì)胞數(shù)量影響機(jī)體免疫功能［13］。甲狀腺病態(tài)綜合征T3水平下降相關(guān)的腦卒中后免疫抑制可能對缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)病具有重要影響。

本課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)三碘甲腺原氨酸水平降低可以預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，但由于樣本量的限制，僅在大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型腦梗死患者中初步驗(yàn)證了其預(yù)測效果，在包括所有亞型的腦梗死整體中的預(yù)測效果尚待驗(yàn)證［14］。本研究采用1∶1配對的病例對照研究對患者的年齡、性別進(jìn)行匹配，確認(rèn)了甲狀腺病態(tài)綜合征對包括心源性腦卒中在內(nèi)的所有缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。SUDA等［15］發(fā)現(xiàn)較低的游離三碘甲腺原氨酸水平可以預(yù)測腦卒中后感染，與本研究結(jié)果類似。但其研究僅分析了游離三碘甲腺原氨酸水平與腦卒中后感染的關(guān)系，未明確T3水平與缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎腦卒中后主要感染類型的關(guān)系。本研究使用T3水平而非fT3水平預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，拓展了甲狀腺激素預(yù)測腦卒中并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的范圍，提高了預(yù)測敏感度和對特定感染預(yù)測的精確度。

雖然單因素分析中感染組NIHSS評分明顯高于對照組，感染組重癥比例也高于對照組，但多因素分析后NIHSS評分在本組人群中與腦卒中相關(guān)性肺炎的相關(guān)性未能達(dá)到顯著性差異水平，可能是與本研究中ESS組重癥患者比例較低有關(guān)。本研究中感染組患者伴發(fā)心房顫動比例明顯高于對照組，可能是本研究未能發(fā)現(xiàn)NIHSS評分可以預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的重要影響因素。吞咽障礙導(dǎo)致的誤吸往往是腦卒中相關(guān)性肺炎的直接原因，而吞咽障礙在NIHSS評分中所占比例較小，NIHSS評分較關(guān)注與腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于嚴(yán)重運(yùn)動功能缺損或意識水平下降導(dǎo)致的長期臥床墜積性肺炎等間接因素造成，因此與直接反映吞咽功能的洼田飲水實(shí)驗(yàn)評分相比，NIHSS評分對腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用相對較弱，是本研究高洼田飲水實(shí)驗(yàn)評分而非NIHSS評分可以獨(dú)立預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的原因。

本研究存在一些局限性。首先，本研究僅1∶1配對選取了年齡、性別匹配的344例發(fā)病三天內(nèi)的腦梗死患者數(shù)據(jù)，由于病例對照研究比例的限制，可能存在匹配過程中的信息缺失和數(shù)據(jù)選擇偏倚情況。其次，本研究與筆者團(tuán)隊(duì)之前的研究類似，仍未能實(shí)現(xiàn)腦梗死所有特定明確病因亞型基礎(chǔ)上的預(yù)測效果驗(yàn)證。再者，本研究中存在少許入院時(shí)體溫升高的患者，預(yù)先存在的體溫升高及抗生素的應(yīng)用可能會降低腦卒中相關(guān)性肺炎的檢出率，但由于例數(shù)較少，不影響本研究的主要結(jié)果。盡管存在不足之處，本研究較好控制了部分混雜因素，再次驗(yàn)證了之前的研究結(jié)果，為缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測提供了新的思路。