馬亞南，楊 君，王 媛

(徐州市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 徐州221002)

過(guò)敏性紫癜是一種以小血管炎為主的兒童常見(jiàn)系統(tǒng)性血管炎，發(fā)病率約為3.4/10萬(wàn)～14.3/10萬(wàn)，以小血管管腔收縮及免疫球蛋白A沉積為特征，可造成患兒皮膚組織、關(guān)節(jié)、腎臟等多系統(tǒng)受累[1]。過(guò)敏性紫癜易累及腎臟，30%～60%的患兒會(huì)繼發(fā)腎損害，若不及時(shí)治療可引發(fā)腎衰竭，甚至危及生命[2]。近期有研究指出免疫復(fù)合物及胰島素樣生長(zhǎng)因子與腎損害有關(guān)，表明了胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)與學(xué)齡前患兒腎損害之間的相關(guān)性[3]，但二者是否會(huì)影響過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害仍需進(jìn)一步探討。鑒于此，本研究探討了上述指標(biāo)與過(guò)敏性紫癜腎損害發(fā)生的關(guān)系，以期為腎損害的防控提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取本院2019年1月至2020年12月收治的98例初診過(guò)敏性紫癜患兒和95例健康兒童志愿者為研究對(duì)象，記為病例組和對(duì)照組。病例組男童58例，女童40例，年齡區(qū)間為1～10歲，平均(7.62±1.74)歲；對(duì)照組男童56例，女童39例，年齡區(qū)間為1～10歲，平均(7.83±1.61)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例組均符合兒童過(guò)敏性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②對(duì)照組兒童無(wú)心、肝、腎、生殖、血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；③家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用過(guò)腎臟損害藥物；②伴腎病綜合征、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等原發(fā)性腎臟疾病或基礎(chǔ)代謝疾病；③其他原因?qū)е碌哪I損害。

1.2 研究方法

1.2.1 血樣采集及檢測(cè)方法

兩組兒童均于入選當(dāng)天收集血清標(biāo)本，清晨抽取空腹靜脈血5mL，以3 500r/min離心10min(離心半徑為8cm)，取上清液，置于-20℃冰箱內(nèi)冷凍待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清IGF-1、IGFBP-3水平，設(shè)備選自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司生產(chǎn)的MUGLUMI 4000PLUS全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套檢驗(yàn)試劑，嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.2 治療方法與隨訪

參照《小兒過(guò)敏性紫癜診療指南》實(shí)施常規(guī)治療，包括藥物治療、飲食限制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)。藥物治療：①維生素C靜脈滴注，2～4g/次，1次/天，連續(xù)2周；②西咪替丁注射液靜脈滴注，10～20mg/kg，2次/天，連續(xù)4周；③潑尼松晨起口服，1mg/kg，1次/天，連續(xù)2周，隨訪期間遵照醫(yī)囑對(duì)癥治療。飲食限制：高維生素、低熱量、低蛋白飲食；運(yùn)動(dòng)干預(yù)：室內(nèi)慢走20min/次，2次/天。隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)期間患兒腎損害發(fā)生率。

1.2.3 腎損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨訪結(jié)束當(dāng)天清晨采集病例組患兒晨尿3mL，離心沉淀。參照如下標(biāo)準(zhǔn)[5]：尿紅細(xì)胞≥3個(gè)/高倍視野則為血尿；24h尿蛋白定量≥150mg則為尿蛋白。過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生血尿和(或)蛋白尿則為腎損害。

1.2.4 腎損害的影響因素

總結(jié)可能影響腎損害發(fā)生的因素，包括性別、年齡、EOS、PLT、WBC、皮疹反復(fù)發(fā)作(3個(gè)月內(nèi)發(fā)作≥3次)、反復(fù)呼吸道感染(6個(gè)月內(nèi)≥3次)、不依從治療(藥物治療、飲食限制或運(yùn)動(dòng)干預(yù)未嚴(yán)格按照醫(yī)囑者)、血清IGF-1水平、血清IGFBP-3水平。將上述可能影響因素記為自變量，將是否發(fā)生腎損害記為因變量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組兒童血清IGF-1、IGFBP-3水平的比較

病例組有2例患兒失訪剔除研究，共計(jì)96例患兒納入研究分析。病例組患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為32.031和20.665，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 病例組和對(duì)照組兒童血清IGF-1、IGFBP-3水平的比較Table 1 Comparison of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels between case and control

2.2 病例組患兒腎損害發(fā)生率

96例病例組患兒隨訪期間發(fā)生腎損害者共28例，余68例未發(fā)生腎損害，腎損害發(fā)生率為29.16%。

2.3 過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的單因素分析

單因素分析顯示，過(guò)敏性紫癜患兒腎損害發(fā)生者和未發(fā)生者在EOS、PLT、WBC、皮疹反復(fù)發(fā)作、反復(fù)呼吸道感染、不依從治療、血清IGF-1和IGFBP-3水平間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/t值分別為5.901、11.453、6.432、7.434、9.335、7.701、2.280、2.244，P<0.05)，發(fā)生腎損害者的血清IGF-1和IGFBP-3水平高于未發(fā)生者，見(jiàn)表2。

表2 影響過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的單因素分析Table 2 Univariate analysis affecting the occurrence of renal damage in children with Henoch-Schonlein

2.4 過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的多因素分析

將上述單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic回歸分析模型，采用逐步向前法篩選影響因素，變量賦值見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，EOS升高(OR=4.267，95%CI：4.023～4.521)、PLT升高(OR=4.328，95%CI：4.122～4.611)、WBC升高(OR=3.442，95%CI：3.249～3.451)、皮疹反復(fù)發(fā)作(OR=6.666，95%CI：6.415～6.877)、反復(fù)呼吸道感染(OR=5.286，95%CI:5.034～5.631)、不依從治療(OR=5.652，95%CI：5.312～5.841)、血清IGF-1水平升高(OR=4.063，95%CI：3.879～4.356)、血清IGFBP-3水平升高(OR=6.600,95%CI:6.512～6.887)均是過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表3 變量賦值Table 3 Variable assignment

表4 影響過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis affecting the occurrence of renal damage in children with Henoch-Schonlein purpura

3 討論

過(guò)敏性紫癜與微生物感染、藥物作用、食物過(guò)敏及刺激等因素造成的免疫異常及凝血機(jī)制障礙有關(guān)，常造成多器官受累，尤以腎臟受累突出[6]。本研究中過(guò)敏性紫癜患兒的腎損害發(fā)病率約為29.16%，與張利濱等[7]的研究結(jié)果相近(28.14%)。相關(guān)研究表明，過(guò)敏性紫癜患兒繼發(fā)腎損害可隨病癥發(fā)展表現(xiàn)為腎病綜合征，其中1%～2%腎受累患兒會(huì)發(fā)展成為終末期腎病[8-10]。因此，分析過(guò)敏性紫癜后腎損害發(fā)生的相關(guān)因素具有重要意義。

3.1 過(guò)敏性紫癜患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平變化

本研究結(jié)果顯示，病例組血清IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于對(duì)照組，提示血清IGF-1、IGFBP-3水平升高可能與過(guò)敏性紫癜發(fā)病有關(guān)。IGF-1是一類廣泛存在于人體細(xì)胞的活性蛋白多肽物質(zhì)，參與人體血管生成與免疫調(diào)節(jié)等[11]?；純喊l(fā)生過(guò)敏性紫癜時(shí)，常伴隨血清IGF-1水平升高。過(guò)敏性紫癜者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能性障礙，出現(xiàn)毛細(xì)血管、小動(dòng)脈炎性損傷等病理改變引發(fā)IGF-1代償性增高；IGF-1能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，但其過(guò)量表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，致使腎臟膠原蛋白分解，引起纖維化，加重腎損害[12]。有研究表明，IGF-1還能夠通過(guò)腫瘤壞死因子-α調(diào)節(jié)提高細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，這一調(diào)節(jié)過(guò)程增加了單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞效應(yīng)，引發(fā)血管炎癥反應(yīng)[13]。IGFBP-3是血液中含量最豐富的一種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白，能夠結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子并調(diào)控其信號(hào)，具備抗增殖、抗有絲分裂和促凋亡的作用[14]。本研究顯示過(guò)敏性紫癜者的IGFBP-3水平顯著升高，與秦艷妮等[15]的研究結(jié)果一致。IGFBP-3不僅可與IGF-1協(xié)同發(fā)揮作用，還能夠與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)結(jié)合誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重血管炎癥反應(yīng)。

3.2 血清IGF-1、IGFBP-3水平與過(guò)敏性紫癜患兒腎損害的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組中腎損害發(fā)生者血清IGF-1、IGFBP-3水平高于腎損害未發(fā)生者，且二者均是過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素。腎臟是產(chǎn)生及釋放IGF-1的場(chǎng)所，同時(shí)又是IGF-1的靶組織；IGFBP-3是IGF-1的儲(chǔ)存和運(yùn)載蛋白，基因表達(dá)主要存在于腎皮質(zhì)層，二者常以結(jié)合形式存在于各類細(xì)胞尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞中[16]。腎臟內(nèi)廣泛分布IGF-1受體，腎損害時(shí)IGF-1高表達(dá)，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-β，高水平TGF-β會(huì)打破免疫平衡，放大血管炎性反應(yīng)[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1能夠使系膜細(xì)胞分泌膠原纖維和粘連蛋白水平增加，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)彌漫性增生和纖維蛋白沉積，其與IGFBP-3的水平變化增加了過(guò)敏性紫癜性腎炎的二次反應(yīng)[18]。同時(shí)，IGF-1可通過(guò)全身及局部作用促進(jìn)水鈉重吸收，導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)及高灌注，加速腎小球病變[19]。

3.3 過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素

本研究多因素分析顯示，EOS升高、PLT升高、WBC升高、皮疹反復(fù)發(fā)作、反復(fù)呼吸道感染、不依從治療均是過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素。EOS水平升高常提示炎癥感染；過(guò)敏性紫癜微血管受損致PLT聚集，可引起腎毛細(xì)血管微血栓形成，增加腎損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；WBC釋放的氧自由基易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，造成血管內(nèi)壁PLT黏附，導(dǎo)致腎臟微血管損害。研究表明，反復(fù)皮疹發(fā)作易導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積，增加腎小球損傷風(fēng)險(xiǎn)[20]；反復(fù)呼吸道感染會(huì)造成個(gè)體免疫紊亂，由此產(chǎn)生的抗原—抗體復(fù)合物會(huì)破壞小血管，導(dǎo)致臟器受累[21]。此外，過(guò)敏性紫癜患兒年齡較小，治療依從性較差，易延誤治療進(jìn)程，加大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，過(guò)敏性紫癜患兒血清中IGF-1、IGFBP-3水平升高，且EOS升高、PLT升高、WBC升高、血清IGF-1水平、血清IGFBP-3水平、皮疹反復(fù)發(fā)作、反復(fù)呼吸道感染、不依從治療等均與腎損害的發(fā)生有關(guān)。建議臨床醫(yī)師在診治過(guò)敏性紫癜患兒時(shí)加大對(duì)外周血IGF-1、IGFBP-3水平的檢測(cè)和控制，并采取針對(duì)性措施積極干預(yù)上述因素，以降低過(guò)敏性紫癜患兒腎損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。