王景欣，米 陽

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)二科，陜西 西安 710061)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)定義為妊娠期間診斷的糖尿病，但并不是顯性的，其特點(diǎn)是妊娠前糖代謝正常而妊娠期才出現(xiàn)異常糖代謝[1]。GDM患病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，2020年對(duì)中國GDM患病率進(jìn)行的薈萃分析顯示其高達(dá)14.8%，可造成許多不良妊娠結(jié)局[2]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)被認(rèn)為是胰島素受體激活通道下游缺陷所致[3]，胰島素在機(jī)體內(nèi)不能有效促進(jìn)周圍組織攝取葡萄糖及抑制肝糖原分解和糖異生等過程，從而造成高血糖狀態(tài)[4]。長(zhǎng)久以來，GDM婦女的血脂問題已經(jīng)被許多學(xué)者研究，熱點(diǎn)多為孕期血脂變化及與糖耐量試驗(yàn)正常婦女血脂的比較，很少將血脂與胰島素抵抗聯(lián)系。目前國際上對(duì)于GDM的異質(zhì)性研究成為主流，為精確醫(yī)學(xué)提供了一種可能。本研究選擇使用穩(wěn)態(tài)模型2(homeostasis model assessment，HOMA2)計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)作為IR的參數(shù)，并根據(jù)ISI將GDM分為兩種不同的亞型，探討基于此模型不同胰島素抵抗的GDM患者早、中、晚期的血脂特征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性分析，收集2020年1月1日至2020年12月31日于西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科收治的住院患者相關(guān)資料。研究共納入GDM患者84例和糖耐量試驗(yàn)正常者100例，分別記為GDM組和正常妊娠組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①GDM診斷采用美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，妊娠24～28周期間進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，達(dá)到或超過以下任意一個(gè)數(shù)值后定義為妊娠期糖尿?。嚎崭寡恰?.1mmol/L；餐后1h血糖≥10.0mmol/L；餐后2h血糖≥8.5mmol/L[5-7]；②有早、中、晚期血脂及OGTT結(jié)果；③單胎妊娠，懷孕至36周以后，有完整的醫(yī)療記錄和明確的孕周[8]。④參加本院GDM一日教育門診，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和飲食控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺疾病、高脂血癥、糖尿病、肝功能異常、心血管疾病、腎臟疾病等；②孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥24kg/m2；③合并妊娠期高血壓、子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積癥、前置胎盤等產(chǎn)科疾病。排除上述因素以消除其對(duì)脂質(zhì)代謝的影響[7,9]。

1.2 研究方法

1.2.1 血脂、空腹胰島素、空腹血清C肽的采集

受試者禁食≥8小時(shí)，檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)。血脂采集時(shí)間：孕早期≤14周，孕中期為24～32周，孕晚期≥32周。于妊娠24～28周期間，隔夜禁食12小時(shí)后，口服75g葡萄糖，檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、空腹血清C肽、空腹血清胰島素(fasting serum lisulin，F(xiàn)INS)等指標(biāo)。

1.2.2 胰島素敏感指數(shù)的計(jì)算

IR不能錯(cuò)誤理解為病理狀態(tài)，正常人在機(jī)體能量過剩等狀況下也可出現(xiàn)。妊娠會(huì)伴隨著進(jìn)行性IR，從妊娠中期直到妊娠晚期，IR的程度接近于2型糖尿病的IR程度[10]。在妊娠過程中，IR可以通過胰島素分泌增加來改善，故絕大部分孕婦的糖耐量結(jié)果仍然正常，但一些孕婦分泌的胰島素不足以彌補(bǔ)胰島素抵抗而導(dǎo)致GDM[11]。目前評(píng)價(jià)ISI的方法主要有胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)、胰島素抑制實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估、定量胰島素敏感性檢測(cè)、李光偉指數(shù)、口服葡萄糖胰島素敏感指數(shù)。胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)是評(píng)價(jià)胰島功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)、胰島素抑制實(shí)驗(yàn)、示蹤劑檢測(cè)等方法存在檢測(cè)費(fèi)用昂貴、抽血量多、病人難以配合等問題。綜合考慮以上原因，本研究選擇使用HOMA2來計(jì)算ISI指數(shù)[12-13]。1998年Matthews等人將HOMA模型與基于MS-DOS的計(jì)算機(jī)程式結(jié)合稱為HOMA2，HOMA2已可用計(jì)算機(jī)軟件迅速算出，該軟件由牛津大學(xué)糖尿病試驗(yàn)中心提供，可到www.OCDEM.ox.ac.uk網(wǎng)址免費(fèi)下載。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦基本妊娠特征的比較

為對(duì)GDM患者進(jìn)一步分組，我們使用HOMA2模型計(jì)算了397例正常妊娠婦女的ISI，范圍為4.90%～24.80%。以第25百分位數(shù)(8.20%)為臨界值，將84例GDM患者分為兩組：低于8.20%為胰島素敏感缺陷組(n=32)，高于8.20%則為胰島素敏感組(n=52)。三組孕婦在孕前BMI、FBG、餐后1h血糖、餐后2h血糖、空腹血清C肽、FINS、HOMA2 %B、HOMA2 %S、HOMA2 IR基本妊娠特征間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F/H值分別為7.758、66.169、56.862、39.636、62.065、43.466、47.494、64.869和64.869，P<0.05)，見表1。

表1 三組孕婦基本妊娠特征的比較Table 1 Comparison of basic characteristics among three

2.2 三組孕婦妊娠早、中、晚期血脂指標(biāo)的比較

三組孕婦妊娠早、中、晚期TG水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H值分別為21.580、13.287和10.914，P<0.05)，其中胰島素敏感缺陷組的TG水平在三個(gè)時(shí)期均高于胰島素敏感組和正常妊娠組。三組孕婦在妊娠中、晚期的LDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H值分別為11.700和12.000，P<0.05)，其中胰島素敏感缺陷組的LDL-C水平在妊娠中期低于正常妊娠組，在妊娠晚期低于胰島素敏感組和正常妊娠組。三組孕婦妊娠早、中、晚期TC水平(H值分別為1.027、5.667和5.323，P>0.05)和HDL-C水平(H值分別為2.957、0.731和3.820，P>0.05)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2和圖1。

表2 三組孕婦妊娠早、中、晚期血脂指標(biāo)比較[mmol/L,M(Q1,Q3)]Table 2 Comparison of serum lipid indexes in the first,second and third trimester of pregnancy among three groups[mmol/L，M(Q1，Q3)]

指標(biāo)GDM胰島素敏感缺陷組(n=32)GDM胰島素敏感組(n=52)正常妊娠組(n=100)HP HDL-C1.53(1.40,1.68)1.65(1.40,1.92)1.62(1.48,1.86)2.9570.228 LDL-C2.37(2.08,2.79)2.36(2.11,2.59)2.30(1.93,2.68)1.4910.474妊娠中期 TC5.30(4.63,6.19)5.53(5.11,6.00)5.77(5.19,6.52)5.6670.059 TG2.81(2.38,3.09)2.31(1.85,2.68)??2.26(1.77,2.87)??13.2870.001 HDL-C1.83(1.65,1.99)1.86(1.66,2.12)1.89(1.64,2.18)0.7310.694 LDL-C2.73(2.15,3.14)2.87(2.61,3.42)3.19(2.70,3.81)??11.7000.003妊娠晚期 TC5.69(4.61,6.62)6.09(5.22,6.66)6.16(5.48,6.89)5.3230.070 TG3.82(3.17,5.12)3.06(2.48,3.64)?3.14(2.42,3.71)??10.9140.004 HDL-C1.71(1.50,2.00)1.88(1.58,2.10)1.86(1.63,2.17)3.8200.148 LDL-C2.74(2.05,3.25)3.27(2.72,3.66)?3.29(2.77,3.67)?12.0000.002

注：G1組：胰島素敏感缺陷組，G2組：胰島素敏感組，NGT組：正常妊娠組；與GDM胰島素敏感缺陷組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001圖1 三組孕婦妊娠早、中、晚期的血脂指標(biāo)水平Fig.1 Serum lipid index levels in the first,second and third trimester of pregnancy in three groups

3 討論

3.1 不同胰島素抵抗下GDM患者的血脂不同

肝臟、肌肉及脂肪組織等作為胰島素調(diào)節(jié)血糖重要的靶器官，其敏感性低于正常水平時(shí)可造成胰島素抵抗[14]。胰島素抵抗是GDM發(fā)病原因之一，本研究入組GDM患者中胰島素敏感缺陷者占38.1%，胰島素敏感者占61.9%；比較各組孕婦的血脂水平發(fā)現(xiàn)，GDM組與正常妊娠孕婦的血脂存在顯著性差異，而不同胰島素敏感性的GDM患者血脂譜也存在差異；其中胰島素抵抗最嚴(yán)重的敏感缺陷組與另兩組的血脂差異最為明顯，其TG較高而LDL較低；三組孕婦TC和HDL-C水平無明顯差異。Ryckman等[15]對(duì)GDM患者血脂進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠婦女相比，GDM組的TG在妊娠早、中、晚期升高，HDL在妊娠中、晚期顯著降低，而LDL和TC未觀察到異常。Cibickova等[16]和Chen等[17]的研究顯示，在妊娠晚期，GDM婦女TG較高，LDL濃度低于糖耐量正常的婦女組，但兩組的TC和HDL水平相似，與本研究結(jié)果較一致。IR可導(dǎo)致抑制脂肪分解功能受損，參與糖脂代謝等關(guān)鍵酶的活性降低[18]，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)進(jìn)入循環(huán)的量增加，增加的FFA可進(jìn)一步減弱胰島素信號(hào)，從而進(jìn)一步加重胰島素抵抗[19]。FFA增加還可導(dǎo)致肝臟的脂肪酸供應(yīng)增加，刺激TG的合成。IR可降低脂蛋白脂肪酶活性，也在一定程度上引起TG的升高[20]。

3.2 不同胰島素抵抗下GDM患者的妊娠特征不同

有多篇論文指出，較高的胰島素抵抗和剖宮產(chǎn)率增加、早產(chǎn)、新生兒體重、孕前體重指數(shù)高度相關(guān)[21-22]。本研究顯示，三組孕婦在孕前BMI、FBG、餐后1h血糖、餐后2h血糖、空腹血清C肽、FINS、HOMA2 %B、HOMA2 %S、HOMA2 IR間存在差異，而分娩孕周、新生兒出生體重、母體孕期體重增加方面無顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM敏感缺陷組孕前BMI高于正常妊娠組，Shao等人[7]的研究表明孕前BMI與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。孕前BMI較高的病人在懷孕后更應(yīng)該控制飲食，遵從醫(yī)生的飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，對(duì)其健康進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)[5]。本研究中胰島素敏感缺陷組的空腹血清C肽、FINS高于其他兩組，表明胰島素抵抗嚴(yán)重的GDM有更不利的代謝特征。

3.3 研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性

本研究?jī)?yōu)點(diǎn)是評(píng)價(jià)入組病人的ISI時(shí)使用HOMA2模型計(jì)算，并根據(jù)正常妊娠婦女的ISI第25百分位數(shù)為臨界值將GDM病人分為兩個(gè)亞組進(jìn)行探討。HOMA2在HOMA1的基礎(chǔ)上更多考慮到了當(dāng)血糖>10mmol/L時(shí)胰島素分泌并非呈線性增加等綜合因素，使計(jì)算出的指數(shù)更接近于使用高胰島素—正葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)得的ISI指數(shù)。但本研究也有一定局限性，入組樣本量較少，且研究對(duì)象主要集中在西安地區(qū)，缺乏代表性。

綜上所述，不同胰島素敏感性的GDM患者血脂水平存在差異，胰島素敏感缺陷者的TG較高而LDL較低。IR與血脂異常關(guān)系密切，但二者之間的影響機(jī)制及因果關(guān)系尚不清楚；持續(xù)存在的IR是否為GDM患者發(fā)展為2型糖尿病的機(jī)制之一，尚待進(jìn)一步研究。