吳雙鳳，黃琳，賀兵

神經(jīng)節(jié)苷脂存在于人體的各種細(xì)胞，而以腦組織含量最高。神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥臨床分多種亞型，其中以GM1、GM2節(jié)苷脂沉積癥較常見(jiàn)。GM2節(jié)苷脂沉積病為常染色體隱性遺傳，由己糖胺酶缺乏所致。該酶有兩種同工酶，分別是己糖胺酶A(HexA)和己糖胺酶B(HexB)。B型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥(Tay-Sachs病)是HEXA基因的遺傳變異導(dǎo)致β-己糖胺酶A(β-hexosaminidase A,HEXA )同工酶活性缺乏，從而引起GM2在神經(jīng)元積累，以腦和脊髓神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性破壞為特征，是目前最早被發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重溶酶體疾病之一[1]。嬰兒型的Tay-Sachs病初生時(shí)均正常，4月左右出現(xiàn)對(duì)聲音刺激特別敏感，至4～6月時(shí)呈現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育方面的衰退征象，至8～9月時(shí)，患兒可出現(xiàn)失明，生后第二年常有癲癇發(fā)作和腦電圖異常表現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展患兒漸呈癡呆狀，常在3～5歲死亡。

1A HEXA:c.1495(exon13)C>T及 HEXA:c.927(exon8)C>G的標(biāo)準(zhǔn)序列；1B 患兒chr15:72637818存在c.1495(exo n13)C>T 的雜合突變，chr15:72641479存在c.927(exon 8)C>G雜合突變；1C 患兒之母chr15:726 37818無(wú)突變，chr15:72641479存在c.927(exon8)C>G雜合突變；圖1 患兒及父母HEXA基因c.1445A>T和 c.1052T>C突變位點(diǎn)Sanger測(cè)序結(jié)果

1 病例資料

1.1 臨床資料 患兒，女，1歲10月，因精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退1年，反復(fù)哭鬧3天，間斷抽搐3小時(shí)于2021年4月20日在湖南邵陽(yáng)學(xué)院附屬第二醫(yī)院就診，患兒系為G2P2足月剖宮產(chǎn)出生，出生時(shí)無(wú)窒息病史，出生時(shí)體質(zhì)量3.2 kg，出生10月內(nèi)患兒身高、體質(zhì)量基本接近正常兒童，2月會(huì)笑，3月抬頭，4～6月應(yīng)人反應(yīng)正常，6月會(huì)坐，8月會(huì)爬，但患兒一直有陣發(fā)性肢體抖動(dòng)現(xiàn)象，患兒10月時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、精神發(fā)育倒退，漸不能獨(dú)坐及抬頭，不能抓握，不能成單字說(shuō)話及逗笑，目光逐漸呆滯，且喂奶時(shí)易嗆咳，喂養(yǎng)困難。1歲時(shí)就診當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，考慮“腦癱”，一直未予重視，康復(fù)效果欠佳，入院前3天患兒出現(xiàn)反復(fù)哭鬧，喂養(yǎng)困難，大便干結(jié)，陣發(fā)性喉中鳴響，自行予以“開(kāi)塞露”通便，患兒無(wú)好轉(zhuǎn)，入院前3小時(shí)患兒出現(xiàn)間歇性抽搐、全身呈角弓反張狀，喉鳴加重，神智不轉(zhuǎn)清，全身肌肉間歇性痙攣強(qiáng)直。患兒入院體查：T38.2 ℃,持續(xù)抽搐狀態(tài)，口唇無(wú)發(fā)紺，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，頭后仰，呼吸急促，可見(jiàn)吸氣性三凹征，雙肺可聞及較多痰鳴音，雙上肢肌張力增高，屈曲狀，被動(dòng)活動(dòng)有折刀樣抵抗感，雙下肢肌張力明顯增高，呈剪刀狀，全身呈角弓反張狀，病理征未引出。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)血常規(guī)(2021年4月20日)：WBC：23×109/L，N：87%，HB:120 g/L,Plt：543×109/L，經(jīng)抗感染治療5天后恢復(fù)正常;(2)腦脊液常規(guī)、生化、壓力均無(wú)異常。(3)肝功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、銅藍(lán)蛋白、電解質(zhì)及CRP、降鈣素原均正常;心肌酶譜：CK：687.8 U/L，CK-MB67.97 U/L,LDH:1070 U/L，血清肌鈣蛋白Ⅰ測(cè)定(cTnⅠ)：7.61 ng/mL。(4)乳酸：2.3 mmol/L，(5)血液酶學(xué)分析示己糖胺酶A活力低，為0.2 nmol/(mg·h) [參考值為2.8～9.5 nmol/(mg·h)]。

1.3 影像學(xué)檢查 (1)頭顱MRI正常。(2)24小時(shí)腦電圖：基本節(jié)律欠佳：雙側(cè)各區(qū)可見(jiàn)稍多慢波，對(duì)稱欠佳，以右側(cè)為甚，額、顳區(qū)為著，偶可見(jiàn)棘波。(3)心臟彩超：卵圓孔未閉聲像，三尖瓣反流聲像。

1.4 基因檢測(cè)分析結(jié)果 (1)線粒體DNA高敏感性測(cè)序分析：未發(fā)現(xiàn)線粒體DNA致病性較高的變異位點(diǎn)。(2)取患兒EDTA抗凝外周血行加深全外顯子組檢測(cè)分析：結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)HEXA 基因的2個(gè)變異，位于染色體位置chr15:72637818的核酸c.1495(exo n13)C>T 以及位于染色體位置chr15:72641479的核酸c.927(exon 8)C>G ，從而引起p.R499C(p.Arg499Cys)(NM_000520)氨基酸和p.S309R(p.Ser309Arg) (NM_000520) 氨基酸改變，其中c.927(exon 8)C>G來(lái)自于母親(見(jiàn)圖1)。根據(jù)ACMG指南(2015年)，c.1495(exo n13)C>T變異可能致病，c.927(exon 8)C>G 變異不確定。很遺憾患兒家屬因家庭原因(其父缺失)，本次檢測(cè)缺少家系成員(尤其是其父)攜帶信息，故無(wú)法判斷遺傳共分離。

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸 結(jié)合臨床表現(xiàn)、酶學(xué)檢查及基因分析該患兒確診為T(mén)ay-Sachs病,入院后予以抗感染、丙戊酸、左卡尼汀治療，并補(bǔ)充B族維生素，輔酶Q10治療，患兒確診后感染控制出院，出院帶丙戊酸鈉(2.5毫升/次，每天3次)口服，2021年10月25日微信追蹤患兒目前仍有間歇驚厥發(fā)作，四肢呈折刀樣，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病是溶酶體貯存障礙的一個(gè)亞群，由β-己糖胺酶的α和β肽鏈亞基因突變引起，包括Tay-Sachs病和Sandhoff病[1]。這種疾病的特點(diǎn)是GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累，從而引起一系列的臨床癥狀。有研究[2]報(bào)道該病引起急性神經(jīng)退變先于激活的小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)張、巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時(shí)伴隨炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，也有研究[3]提示GM2的積聚會(huì)導(dǎo)致管腔內(nèi)Ca2+的耗竭，進(jìn)而激活三種UPR傳感器之一的PERK信號(hào)通路，促凋亡轉(zhuǎn)錄因子C / EBP同源蛋白( CHOP )的表達(dá)增強(qiáng)，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)GM2的積累誘導(dǎo)神經(jīng)突起萎縮和凋亡。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道Tay-Sachs病( TSD )是由編碼HexosaminidaseA ( HEXA )酶的HEXA基因突變引起的，而HEXA基因位于15q23.3，包含14 個(gè)外顯子，其突變可造成溶酶體β氨基己糖苷酶A酶缺陷[4-5]，從而引起疾病發(fā)生。

根據(jù)發(fā)病時(shí)間，Tay-Sachs病通常被分為嬰兒、青少年和成人的形式[1]。嬰兒型Tay-Sachs病最為常見(jiàn)，常于嬰兒期起病，在出生時(shí)表現(xiàn)起來(lái)很健康，但進(jìn)行性GM2的積累會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知能力的喪失、發(fā)育回歸、肌張力障礙、失明、癲癇發(fā)作等[2]癥狀。主要表現(xiàn)為盲、癡呆、冷漠、蒼白、癲癇發(fā)作、肌張力高、全身性低張力、對(duì)驚嚇?lè)磻?yīng)過(guò)度、精神運(yùn)動(dòng)功能衰退、頭部控制差、誤吸等[6-8]。我院收治該病例起病年齡較小，嬰兒期一直有驚跳現(xiàn)象，但家屬未予重視，后10月起發(fā)現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育倒退，但被誤診為“腦癱”?；純杭彝ゲ缓湍?，經(jīng)濟(jì)情況落后導(dǎo)致患兒就診時(shí)間較晚，就診時(shí)神經(jīng)發(fā)育進(jìn)行性倒退現(xiàn)象引起接診醫(yī)生的注意，從而行全外顯子組測(cè)序分析，方確診。該患兒確診時(shí)已有持續(xù)性驚厥發(fā)作、吞咽及喂養(yǎng)困難等嚴(yán)重表現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，這和相關(guān)報(bào)道的“GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病既有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，也可有全身表現(xiàn)，而GM2神經(jīng)節(jié)苷病主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系癥狀”[9]相一致。但檢驗(yàn)結(jié)果與其他文獻(xiàn)[4，10]報(bào)道的Tay-Sachs病有所不同的是，該患兒的乳酸一直增高，可能和患兒一直處于驚厥狀態(tài)有關(guān)。

Tay-Sachs病為常染色體隱形遺傳病，患兒基因測(cè)序提示HEXA基因的兩個(gè)位點(diǎn)均為雜合突變，位于染色體位置chr15:72637818的核酸c.1495(exo n13)C>T 為可能致病基因，其中有一個(gè)不確定致病基因chr15:72641479的c.927(exon8)C>G雜合突變可能來(lái)自于母親。但其母攜帶不止一個(gè)雜合變異，不排除呈復(fù)合雜合攜帶(支持AR遺傳病發(fā)病機(jī)制)的可能。因本次檢測(cè)缺少家系成員(尤其是其父)攜帶信息，故無(wú)法判斷遺傳共分離?；純号R床表型與Tay-Sachs病匹配，早期有陣發(fā)性肢體抖動(dòng)、目光呆滯，初期有斜視，但基層醫(yī)生及家庭成員均未重視該病情，有研究報(bào)道眼底檢查黃斑中櫻桃紅點(diǎn)的存在有助于對(duì)Tay-Sachs病患兒的早期診斷[8-9]，對(duì)有相應(yīng)神經(jīng)癥狀的患兒，醫(yī)生應(yīng)考慮遺傳代謝性疾病可能，早期進(jìn)行眼底篩查及相關(guān)底物篩查。

GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂病是一個(gè)罕見(jiàn)病，其發(fā)病率常與種族人群相關(guān)，其中德系猶太人、法裔加拿大人、愛(ài)爾蘭人、賓夕法尼亞荷蘭人、印第安人等均為高危人群[11]，德系猶太人群體已開(kāi)展了孕前篩查[12]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Tay-Sachs病的臨床病例報(bào)道并不多見(jiàn)，近5年報(bào)道了2例，分別是2021年7月吳滬軍等[13]報(bào)道的1歲3月齡的患兒和楊志剛等報(bào)道的1歲7月齡患，均是復(fù)合雜合突變，其中楊志剛等[4]報(bào)道的病例在診斷3月后因呼吸困難家中死亡。本文患兒的 c.1495(exo n13)C>T 和c.927(exon8)C>G突變位點(diǎn)豐富了HEXA的基因突變譜，患兒的結(jié)局正在追蹤中。對(duì)于該疾病的預(yù)防、逆轉(zhuǎn)都尚處于研究階段，酶置換治療與細(xì)胞移植、底物還原、酶增強(qiáng)療法都還沒(méi)有明確的臨床數(shù)據(jù)[14]，利用病毒為載體傳遞編碼α和βHexA亞基基因的治療有可能在未來(lái)作為干預(yù)措施[9，15]。