楊牧，鹿濱麒，韓娟，朱星陽

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)為常見腦血管疾病，其病情危重，致殘、致死率較高，及時采取溶栓等手段解除腦血管壓力對AIS患者病情轉(zhuǎn)歸意義重大。阿替普酶(recombinant tissue plasminogenactivator，rt-PA)溶栓是規(guī)定時間窗內(nèi)首選治療方式，可溶解血栓，有效挽救缺血半暗帶，提高AIS患者生存率。但rt-PA溶栓可能引發(fā)出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transfor-mation，HT)，加重臨床癥狀，增加致殘、致死率[1]。因此，探討rt-PA溶栓后發(fā)生HT的影響因素，在溶栓前有效預(yù)測HT發(fā)生風(fēng)險，對臨床決策、疾病轉(zhuǎn)歸具有積極意義。基于此，本研究選取387例接受rt-PA溶栓治療的AIS患者，旨在分析其溶栓后發(fā)生HT的影響因素?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2022年2月我院收治的387例接受rt-PA溶栓治療的AIS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病時間≤4.5 h；(3)符合rt-PA溶栓適應(yīng)癥；(4)近3個月內(nèi)無頭顱創(chuàng)傷、心肌梗死、癥狀性AIS或顱內(nèi)手術(shù)史；(5)患者及近親屬均了解本研究并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在惡性血液系統(tǒng)疾?。?2)肝腎嚴(yán)重功能異常；(3)頭顱CT顯示顱內(nèi)出血；(4)伴有惡性腫瘤；(5)存在認(rèn)知、精神障礙。根據(jù)rt-PA溶栓后是否發(fā)生HT分為HT組(68例)和非HT組(322例)。HT判定標(biāo)準(zhǔn)：AIS患者發(fā)病后首次頭顱MRI或CT未發(fā)現(xiàn)出血，rt-PA溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，若發(fā)現(xiàn)梗死灶內(nèi)或遠(yuǎn)隔部位無癥狀性出血，則判定為HT；若溶栓后24～72 h，AIS患者出現(xiàn)體征加重、神經(jīng)功能癥狀等癥狀性出血，則立即復(fù)查頭顱CT，明確HT情況。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 以病歷收集、跟蹤檢查結(jié)果等方式收集患者臨床資料，包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血小板計數(shù)、美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分、吸煙史、飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、腦卒中、大腦中動脈高密度征、溶栓前口服抗凝藥、發(fā)病至溶栓時間、溶栓前超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PLA2)、脂聯(lián)素(APN)水平及溶栓時間。

1.2.2 血清相關(guān)水平檢測 AIS患者入院后均抽取5 mL外周靜脈血，離心(4 000 r/min，15 min)處理，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定溶栓前血清APN、Lp-PLA2、hs-CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的單因素分析 2組間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血小板計數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、腦卒中、溶栓前口服抗凝藥、發(fā)病至溶栓時間及溶栓時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組間NIHSS評分、房顫病史、大腦中動脈高密度征及溶栓前血清hs-CRP、Lp-PLA2、APN水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的單因素分析

續(xù)表1

2.2 影響AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析 以AIS患者rt-PA溶栓后是否發(fā)生HT為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素作為自變量，自變量賦值情況，見表2。多因素Logistic回歸分析顯示，NIHSS評分>11.11分、有房顫病史、大腦中動脈高密度征、溶栓前血清hs-CRP水平>13.08 mg/L、溶栓前血清APN水平≤3.66 mg/L、溶栓前血清Lp-PLA2水平>40.95 ng/mL是AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 影響AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析

2.3 Logistic回歸模型對AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的預(yù)測價值 采用Logistic回歸模型分析數(shù)據(jù)集，得到AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的預(yù)測概率P。根據(jù)預(yù)測值和真實值繪制ROC曲線，結(jié)果表明，AUC為0.917(95%CI：0.885～0.942)，敏感度為90.77%，特異度為75.90%。

3 討論

AIS為腦血管常見危重疾病，既往研究[3-4]顯示，AIS患者中有10%～15% rt-PA溶栓后發(fā)生HT，嚴(yán)重威脅患者生命健康。本研究387例接受rt-PA溶栓的AIS患者中65例發(fā)生HT(16.80%)，與既往研究相似，且較既往發(fā)生率高?？梢姺e極探究影響rt-PA溶栓后發(fā)生HT的危險因素，對預(yù)防HT、提高AIS患者生存率和改善預(yù)后具有積極意義。

圖1 Logistic回歸模型預(yù)測AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的ROC曲線

NIHSS評分可反映AIS病情嚴(yán)重程度，評估神經(jīng)系統(tǒng)功能，評分越高提示卒中、腦組織缺血梗死、神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[5]。孫云云等[6]研究顯示，NIHSS評分是AIS患者3個月預(yù)后不佳的影響因素，本研究顯示NIHSS評分>11.11分是AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的危險因素(OR=6.713，P<0.05)，進(jìn)一步證實NIHSS評分與AIS患者發(fā)生HT聯(lián)系密切。其原因可能為：NIHSS評分較高患者腦微血管壁等組織缺血性損傷嚴(yán)重，加之神經(jīng)元凋亡，增加了血管通透性，導(dǎo)致rt-PA溶栓再灌注后HT發(fā)生風(fēng)險加大[7]。故對于NIHSS評分較高患者，臨床應(yīng)慎重制定治療方案，預(yù)防HT發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，房顫病史可能增加溶栓后HT發(fā)生率，Smythe等[8]研究指出合并心房顫動AIS患者，其梗死病灶面積較未合并患者大，可能引發(fā)HT，且抗凝劑注射時機(jī)與HT發(fā)生相關(guān)，影響患者預(yù)后。因此，對于合并房顫史患者，應(yīng)密切監(jiān)測其病情程度，明確梗死病灶面積，給予針對性措施。高密度征可提示大腦中動脈急性閉塞，該征象有利于AIS臨床診治與預(yù)后評估[9]。孫松堂等[10]研究前循環(huán)AIS患者出血情況顯示，平板CT高密度征可反映HT發(fā)生高風(fēng)險及預(yù)后不良，血管內(nèi)平板CT高密度征患者HT發(fā)生率高達(dá)87.5%(7/8)。本研究顯示AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT受大腦中動脈高密度征影響，大腦中動脈高密度征患者HT發(fā)生率為41.54%(27/65)，與其研究結(jié)果相似，原因可能在于大腦中動脈高密度征形成機(jī)制與栓塞相關(guān)，心源性栓塞主要發(fā)生于大腦中動脈，AIS發(fā)生影響病變血管側(cè)支循環(huán)代償建立，缺血組織及栓塞血管壁受損，進(jìn)而造成rt-PA溶栓后出血風(fēng)險升高[11]。但可能因選例范圍不同，本研究此類患者HT發(fā)生率較低。

此外，本研究結(jié)果顯示，栓前血清APN≤3.66 mg/L、hs-CRP>13.08 mg/L、Lp-PLA2>40.95 ng/mL是AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的危險因素(P<0.05)。其中APN分泌于脂肪細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)與脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)作用，可抑制黏附因子表達(dá)及炎性因子釋放，同時可減少肝臟脂質(zhì)沉積與糖生成，緩解動脈粥樣硬化[12]。張玲等[13]研究指出，AIS患者治療、恢復(fù)過程中，顱內(nèi)血流外周血中APN水平呈下降趨勢，可見隨AIS患者動脈粥樣硬化改善，機(jī)體APN水平反應(yīng)性下降。張琦等[14]研究中指出hs-CRP與AIS患者rt-PA溶栓后早期轉(zhuǎn)歸及預(yù)后相關(guān)，與本研究結(jié)果相似?？赡苡捎贏IS病情發(fā)生時，hs-CRP呈高水平異常表達(dá)，其通過促炎癥介質(zhì)分泌，加劇局部動脈血管炎性反應(yīng)，介導(dǎo)血栓形成；且hs-CRP能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子釋放，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展的重要因素[15]。Lp-PLA2為磷脂酶，可作用于血管內(nèi)膜中低密度脂蛋白膽固醇，生成溶血素、氧化性脂肪酸等因子，加劇炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮功能障礙，促使動脈管壁變化進(jìn)展為粥樣硬化[16]。此外楊玉梅等[17]研究表明，腦梗死患者Lp-PLA2水平隨病灶體積增加、病情加重而明顯升高，有助于評估動脈粥樣硬化程度。本研究進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)集顯示Logistic回歸模型預(yù)測AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT的AUC為0.910(95%CI：0.879～0.943)，敏感度為81.54%，特異度為82.92%，可見具有一定預(yù)測價值。密切關(guān)注以上因素，針對性制定治療方案，有利于減少HT發(fā)生率，改善AIS患者預(yù)后。此外，因AIS患者病情危急，rt-PA溶栓前臨床檢測時間有限，本研究血清指標(biāo)檢測無法保證空腹靜脈血檢測，可能一定程度上影響檢測結(jié)果，需臨床進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，NIHSS評分、大腦中動脈高密度征及溶栓前血清hs-CRP、APN、Lp-PLA2水平等與AIS患者rt-PA溶栓后發(fā)生HT聯(lián)系密切，綜合考慮以上因素對制定治療方案、減少HT發(fā)生、改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。