石家秀，王克華

(1.山東中醫(yī)藥大學，濟南 250011； 2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，濟南 250011)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是一種卵母細胞加速凋亡、卵巢逐漸衰老的慢性疾病。卵巢功能衰退不僅影響女性生殖激素的分泌，還可導致女性不孕[1]，嚴重影響女性的生活質(zhì)量和心理健康。因此，POI女性常會選擇輔助生殖技術(shù)保存生育能力或應(yīng)用激素替代療法緩解圍絕經(jīng)期癥狀[2]。目前POI的病因病機尚未明確，且卵巢衰退不可逆轉(zhuǎn)，因此尚無有效根治方法。中醫(yī)針灸、耳穴壓豆、穴位埋線等輔助療法在治療POI方面已取得一定進展，其中穴位埋線因操作簡便、療效持久、患者依從性高而受到學界認可。穴位埋線療法是祖國醫(yī)學十大特色療法之一，其施治原理與針灸治療體系一脈相承，兩者均是在中醫(yī)整體觀念的基礎(chǔ)上根據(jù)患者經(jīng)絡(luò)、證候以及體質(zhì)的差異進行辨證施治。《靈樞終始篇》中記載“久病者，邪氣入深，刺此病者，深內(nèi)而久留之”[3]。穴位埋線的特色在于可將一條能被組織吸收的蛋白細線通過一次性針管埋入致病穴位，并通過長期、可持續(xù)性埋線刺激調(diào)整機體臟腑間的氣血陰陽平衡，從而發(fā)揮一定療效。現(xiàn)就穴位埋線治療POI的作用機制研究進展予以綜述。

1 調(diào)整機體臟腑陰陽平衡

1.1補腎填精 腎精匱乏是導致POI患者月經(jīng)異常和不孕的根本原因。腎為五臟之主，藏真精、主生殖，月經(jīng)得以來潮的重要物質(zhì)“天癸”以及胚胎得以成形的基礎(chǔ)物質(zhì)精子和卵子均依賴于先天之本——腎的化源，因此腎氣充盛、先天之精得以化源，陰陽和合而受孕[4]。天癸之氣得以充分滋養(yǎng)，使月經(jīng)周期規(guī)律而按時來潮。邊心會等[5]應(yīng)用穴位埋線法治療30例卵巢早衰(premature overian failure，POF)患者，其中腎虛型患者加用太沖穴，治療后發(fā)現(xiàn)，與單純口服西藥相比，穴位埋線在改善患者腎虛癥狀方面療效顯著，同時POI患者子宮內(nèi)膜厚度增加、卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平降低、雌激素水平升高。由此可見，穴位埋線可通過刺激某些穴位達到補腎填精、滋養(yǎng)天癸分泌生殖相關(guān)物質(zhì)的目的，進而使精、血化生有源，使女性卵子得以順利排出而受孕。

1.2疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀行滯 “瘀”“滯”是造成POI患者月經(jīng)異常和不孕的重要因素。氣血瘀滯則脈道受阻、沖任失司，故經(jīng)血瘀滯于胞宮，未能按時來潮，阻滯陰陽和合的通道，導致精卵不能結(jié)合而受孕，因此營血的充盈和血道的暢通是保證月事規(guī)律來潮和正常生育功能的重要先決條件[4]。吳姝雯和金慧芳[6]應(yīng)用穴位埋線法治療40例月經(jīng)過少患者，埋線次髎、子宮等穴位，氣滯血瘀者加用氣海穴，治療后發(fā)現(xiàn)，患者月經(jīng)量顯著增多。金慧芳和金亞蓓[7]根據(jù)穴位埋線療程的長短將46例腎虛血瘀型卵巢功能減退患者分為埋線長療程組和短療程組，埋線氣海、腎俞、子宮等穴位，結(jié)果顯示患者月經(jīng)量增多，中醫(yī)證候積分下調(diào)，且長療程組的療效優(yōu)于短療程組。以上研究均證實，穴位埋線可疏肝解郁、補腎活血、改善POI患者月經(jīng)情況。因此，采用穴位埋線法可改善女性經(jīng)期生活質(zhì)量，對腰膝酸痛、頭暈、耳鳴等腎虛血瘀患者的整體療效較好。

2 調(diào)節(jié)激素水平

2.1FSH FSH是由垂體分泌的一種激素，可正負反饋作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，調(diào)控卵泡數(shù)量和卵子質(zhì)量。牟菁和陳淑濤[8]給予30例卵巢功能衰退患者穴位埋線治療，埋線于天樞、子宮、關(guān)元等穴位，結(jié)果顯示患者血清FSH水平降低，圍絕經(jīng)期綜合征癥狀也得到相應(yīng)改善。李曉彤[9]通過穴位埋線刺激卵巢功能衰退患者的腎俞、子宮等穴位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血清FSH水平降低、雌二醇水平升高，患者雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目增多。以上研究均表明，穴位埋線可通過下調(diào)卵巢儲備功能降低患者的血清FSH水平，進而改善卵巢功能。

2.2雌激素 雌激素是由卵巢分泌的一種生殖激素，可正負反饋作用于丘腦-垂體-卵巢軸，雙向調(diào)節(jié)FSH、黃體生成素水平，影響卵巢功能和卵子質(zhì)量。當卵巢功能衰退時，機體處于低雌激素水平狀態(tài)。楊福霞和楊卓欣[10]選取32例卵巢功能衰退患者給予穴位干預治療，選取腎俞、次髎等穴位行持續(xù)性刺激，治療1個療程后患者圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀均顯著改善，雌激素水平較治療前顯著提高。董文博[11]將40例卵巢功能減退患者隨機分為兩組，分別運用穴位埋線治療(20例)和口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療(20例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療組在升高雌激素水平方面優(yōu)于口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療，表明持續(xù)刺激腎俞、次髎等穴位可有效提高機體雌激素水平，改善卵巢功能。

2.3抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH) AMH是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，由卵巢顆粒細胞產(chǎn)生，主要來源于竇前卵泡，且月經(jīng)周期的任何一天均可檢測到，臨床上以AMH<1.1 ng/ml作為卵巢儲備功能減退的標志[12]。王冰[13]通過建立POI大鼠模型觀察穴位貼敷對大鼠生殖激素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未行穴位貼敷的大鼠相比，行穴位貼敷的大鼠血清AMH水平升高，同時雌激素、抑制素B水平也顯著升高，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)增多，表明穴位刺激可通過增加AMH分泌改善卵巢功能。

2.4抑制素B 抑制素B是一種可抑制FSH合成和分泌的異二聚糖蛋白，可調(diào)控卵巢儲備功能。一般情況下，卵巢功能較差的患者抑制素B水平相對較低[12]。羅小光等[14]建立POF大鼠實驗?zāi)Ｐ停?jīng)皮刺激大鼠特定穴位，通過經(jīng)絡(luò)傳導系統(tǒng)觀察穴位刺激對大鼠子宮內(nèi)膜及生殖激素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠抑制素B水平顯著升高，雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目明顯增多，表明穴位刺激可顯著改善早期POF大鼠激素水平，穴位埋線或可通過增高抑制素B水平降低血清FSH水平，從而改善卵巢儲備功能。綜上，穴位埋線療法可調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌水平，且這一作用通過長期強烈刺激特殊穴位實現(xiàn)。穴位埋線對激素水平的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在可促進卵巢組織分泌雌激素和孕酮，并通過穴位刺激進行信號傳導，導致垂體分泌的FSH減少，從而提高抑制素B、雌激素、AMH水平，刺激卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量增加。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

免疫因素是導致POI患者不孕的主要因素之一，但目前尚無關(guān)于自身免疫性POI的預測和診斷標準。陳麗姝等[15]認為，可吸收蛋白線被機體組織液化吸收后會激活人體固有免疫炎癥反應(yīng)，在增強信號傳導的同時，調(diào)動機體免疫應(yīng)答能力，從而達到調(diào)節(jié)“抗炎-促炎”平衡的目的，進而改善卵巢功能及機體的代謝紊亂。

3.1減少機體炎癥反應(yīng)、保護卵巢組織 沈素娥等[16]研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線刺激可導致外周血T細胞和淋巴細胞活性升高、白細胞介素-4水平顯著降低，從而增強機體的自身免疫功能。李鵬利等[17]將60例痛經(jīng)患者隨機分為試驗組(30例)和對照組(30例)，其中對照組給予口服孕三烯酮治療，試驗組在口服孕三烯酮的基礎(chǔ)上增加穴位埋線治療，結(jié)果顯示，試驗組患者腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和前列腺素F2α水平均較對照組顯著降低，同時兩組患者的痛經(jīng)癥狀也均顯著改善，表明穴位埋線在調(diào)節(jié)患者炎癥因子水平方面療效顯著。由此可見，穴位埋線可通過調(diào)節(jié)機體免疫機制下調(diào)炎癥因子的表達、減輕炎癥反應(yīng)，從而減少卵巢組織損傷，改善卵巢功能。

3.2降低抗卵巢抗體(antiovary antibody，AoAb)水平 AoAb是卵巢功能減退的重要標志之一，可誘導卵泡提前閉鎖，進而導致排卵障礙[18]。邢紅梅等[19]應(yīng)用口服補腎中藥+持續(xù)穴位刺激足三里、三陰交治療33例POF患者，治療3個月后，28例患者AoAb轉(zhuǎn)陰，且患者成熟卵泡數(shù)量增多，由此認為，AoAb陽性可影響卵巢功能，穴位持續(xù)刺激可能通過改善機體自身免疫狀態(tài)影響卵巢功能。

3.3改善卵巢局部血流 當機體發(fā)生自身免疫時，局部處于炎癥狀態(tài)，導致卵巢內(nèi)部血供不足，外周血流阻力增大。卵巢血流動力學指標是反映卵巢功能的參考指標之一，研究顯示，POF患者的收縮期峰值流速、動脈舒張末期流速均低于正常人，而搏動指數(shù)、血管阻力指數(shù)均高于正常人[20]。魏冬梅等[21]采用中藥聯(lián)合針灸刺激POF患者的多個穴位，3個療程后，POF患者的收縮期峰值流速升高，血管阻力指數(shù)和搏動指數(shù)均降低；同時患者圍絕經(jīng)期癥狀改善，血清FSH水平降低。因此，持續(xù)刺激特定穴位可增加卵巢局部血液供應(yīng)、降低外周血管阻力、減輕局部炎癥環(huán)境，從而改善卵巢功能。

4 調(diào)節(jié)心理狀況

4.1改善焦慮抑郁癥狀 研究顯示，長期處于焦慮抑郁狀態(tài)的女性卵巢儲備功能普遍較差，心理因素是影響卵巢功能的重要因素之一[22]。崔星等[23]將150例圍絕經(jīng)期女性隨機分為針刺治療組(50例)、藥物治療組(50例)和針刺結(jié)合穴位埋線治療組(50例)，治療4、8、12周后發(fā)現(xiàn)，三組患者焦慮抑郁癥狀均得到改善，且針刺結(jié)合穴位埋線治療改善患者焦慮抑郁狀況的總有效率[92.0%(46/50)]優(yōu)于藥物治療[40.0%(20/50)]和針刺治療[72.0%(36/50)]。吳家滿等[24]使用房氏調(diào)經(jīng)促孕針法治療60例POI 患者，結(jié)果顯示，患者焦慮自評量表評分與Kupperman評分均降低，表明穴位刺激可通過改善卵巢功能緩解患者焦慮抑郁情緒，從而改善患者圍絕經(jīng)前期癥狀。以上研究提示，穴位埋線療法具有多重效應(yīng)，且較針刺作用時間持久、療效鞏固，同時不良反應(yīng)少，更易被POI抑郁患者接受。

4.2改善睡眠質(zhì)量 睡眠質(zhì)量差也可能是POI發(fā)生的危險因素。張莉[25]運用多因素Logistic回歸分析法探究導致POF的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期睡眠不足、睡眠質(zhì)量差是卵巢功能逐漸衰退的重要因素。俞鑫佳和王松根[26]采用穴位埋線法刺激45例更年期失眠女性的心俞、腎俞、內(nèi)關(guān)、三陰交等穴位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，埋線后患者匹茲堡睡眠質(zhì)量評分降低，表明穴位埋線法對改善卵巢功能減退患者睡眠質(zhì)量有一定療效。周光濤和楊翊[27]采用穴位埋線聯(lián)合心理療法治療43例心腎不交型卵巢衰退患者，結(jié)果總有效率為95.3%(41/43)，同時患者血清雌二醇水平升高，表明穴位刺激可改善POI患者睡眠質(zhì)量，增強卵巢功能。

5 抗氧化作用

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可誘導卵巢顆粒細胞凋亡[28]，誘發(fā)卵泡閉鎖，從而導致卵母細胞質(zhì)量降低，卵巢功能受損。慢性應(yīng)激可促進海馬區(qū)神經(jīng)元老化，而穴位埋線可保護神經(jīng)元，緩解衰老相關(guān)癥狀，其機制可能與穴位埋線通過改善細胞能量供應(yīng)、輕度提升活性氧水平促進自噬小體的降解以保證自噬流的通暢有關(guān)；超氧化物歧化酶和丙二醛水平是反映機體清除氧自由基能力和機體受自由基攻擊程度的重要參考[29]。研究顯示，穴位埋線可通過增強大鼠組織中的超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平產(chǎn)生對卵巢組織的保護作用[30]。方晨晨等[31]探討針刺是否可通過調(diào)節(jié)大鼠抗氧化應(yīng)激狀態(tài)及顆粒細胞凋亡改善卵巢功能減退，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺可導致大鼠丙二醛水平降低、超氧化物歧化酶水平升高，同時上調(diào)心肌組織B細胞淋巴瘤/白血病-2基因的表達，表明穴位刺激可改善卵巢氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少卵泡周圍顆粒細胞凋亡，從而延緩卵巢功能衰退。

6 調(diào)控基因的表達

劉征等[32]利用穴位埋線法刺激20只雄性大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄性大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B表達水平均不同程度降低，表明穴位埋線可通過激活大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路減少細胞凋亡和海馬神經(jīng)元損傷，從而改善其認知，達到延緩卵巢衰老、保護卵巢的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可抑制機體自身免疫性反應(yīng)，減少致炎因子對機體的損害，保護機體生殖系統(tǒng)健康[33]。范春等[34]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激情況下會快速減少，對卵巢的損害主要表現(xiàn)在損傷海馬神經(jīng)元、加速機體老化和卵巢衰老。穴位埋線治療可通過上調(diào)衰老模型大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體信使RNA的表達，有效延緩小鼠卵巢組織的慢性損害，減輕卵巢組織損傷，保護卵巢正常生理功能[35]。以上研究表明，穴位埋線可通過調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路改善卵巢儲備功能。

7 小 結(jié)

穴位埋線作為祖國醫(yī)學特色療法之一，可作為POI的輔助療法。但由于中醫(yī)證型具有多樣性，穴位埋線治療POI的作用機制仍需更多臨床試驗加以驗證。其次，由于埋入的蛋白線的材質(zhì)不同，患者獲得的治療結(jié)果也存在差異，有部分患者會對蛋白線產(chǎn)生過敏反應(yīng)[36-37]，而對于體形偏瘦的患者，埋線手法的不規(guī)范還可能會刺傷內(nèi)臟及血管，存在一定風險。因此，臨床選擇時需要綜合考慮，并根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同證型選擇個體化的治療策略，為POI患者提供更多治療選擇。