烏云嘎，魏 君，常 宏，張 蕾

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130021)

急性冠脈綜合征起病急，進(jìn)展快，死亡率高，早期診斷是搶救和治療的關(guān)鍵[1]。心血管疾病發(fā)生的主要機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性反應(yīng)，而眾多研究表明脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)是一種新興的生物標(biāo)志物，具有很強(qiáng)的促炎癥作用，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一些研究表明，LP-PLA2水平的升高與急性冠脈綜合征的發(fā)病率密切相關(guān)。同時(shí)，LP-PLA2還可以預(yù)測心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件的復(fù)發(fā)，有證據(jù)表明LP-PLA2活性與質(zhì)量對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的發(fā)生和發(fā)展具有重要的臨床預(yù)測價(jià)值[2]。本文就LP-PLA2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 LP-PLA2的致病機(jī)制

LP-PLA2是PLA2超家族的一員，具有特異性水解磷脂sn-2位置的能力，并且是一種非鈣依賴性的分泌脂蛋白[3]。因此它能把磷脂水解成溶血卵磷脂和氧化性游離脂肪酸，這些脂肪酸均與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[4]。而溶血卵磷脂有很強(qiáng)的促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化作用。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中LP-PLA2的高度上調(diào)與斑塊破裂相關(guān)，因此可能代表潛在的血管擴(kuò)張和斑塊破裂[5]。LP-PLA2在人體內(nèi)存在的方式有兩種，一種是循環(huán)血中的s LP-PLA2,通過載脂蛋白能與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合到達(dá)血管壁易損區(qū)促進(jìn)斑塊形成，大約占70%。另一種是AS斑塊中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的LP-PLA2(而巨噬細(xì)胞正是構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥細(xì)胞)，LP-PLA2最后轉(zhuǎn)化成sLP-PLA2,進(jìn)一步促進(jìn)斑塊的形成。約70%-80%血清LP-PLA2與LDL結(jié)合，而另20%-30%與高密度脂蛋白(HDL)有關(guān)[6]，有文章指出[7]HDL相關(guān)的Lp-PLA2具有抗發(fā)炎和血管保護(hù)活性，而與低密度脂蛋白結(jié)合的Lp-PLA2具有促發(fā)炎和致動(dòng)脈粥樣硬化作用，因此，Lp-PLA2的相對(duì)分布可用于評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[8]?；诂F(xiàn)有基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究的結(jié)果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這使得Lp-PLA2有可能成為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和預(yù)后的重要診斷指標(biāo)。有研究表明LP-PLA2受種族影響，其在維吾爾族血中最高，漢族當(dāng)中最低，具體因素有待進(jìn)一步研究[9]。

傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化炎癥指標(biāo)有CRP、IL-6、TNF-α等，但是這些指標(biāo)干擾因素多，血管特異性較低。與其他炎性標(biāo)志物相比，Lp-PLA2不易受風(fēng)濕性疾病、高血壓、血壓、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、感染等全身因素的影響[10]。且血漿Lp-PLA2在體內(nèi)代謝較穩(wěn)定，發(fā)光免疫測定和ELISA是目前主要測定方法[11]。

2 LP-PLA2與CHD機(jī)制

心血管疾病發(fā)生的機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝紊亂和慢性炎癥性反應(yīng)[12]。近年來，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)炎癥在疾病過程中發(fā)揮重要作用，炎癥是人類免疫反應(yīng)的重要組成部分，具有雙重防御機(jī)制，未能解決的血管炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，這是血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，也是血管狹窄形成的主要因素之一。因此，以炎癥通路為靶點(diǎn)，如上調(diào)抗炎通路、下調(diào)促炎通路和促進(jìn)炎癥消退，被認(rèn)為是治療血管疾病的一種有希望的策略[13]。而眾多研究表明LP-PLA2是一種具有很強(qiáng)的促炎癥作用的新興生物標(biāo)志物，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。循環(huán)中的LP-PLA2通過載脂蛋白與低密度脂蛋白結(jié)合，并到血管易損區(qū)氧化形成ox-LDL,LP-PLA2將ox-LDL水解成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，前兩者可通過在血管內(nèi)膜聚集單核細(xì)胞，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不斷增大，在此過程中單核細(xì)胞不斷吞噬高密度脂蛋白，使平滑肌降解，而這又增加了斑塊破裂的可能性。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥細(xì)胞不斷產(chǎn)生更多的LP-PLA2，加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)程，血清Lp-PLA2水平進(jìn)一步升高又可促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂[14]?；诂F(xiàn)有基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究的結(jié)果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這使得Lp-PLA2有可能成為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和預(yù)后的重要診斷指標(biāo)[5]。

3 LP-PLA2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度關(guān)系

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2濃度越高，冠心病發(fā)病率越高，與傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，這也表明Lp-PLA2可能在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用[3]。Zhang[2]等人，對(duì)1056例疑似冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)，以確定CAD的嚴(yán)重性。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較各亞組LP-PLA2的活性。應(yīng)用受試者工作特征分析探討LP-PLA2在評(píng)價(jià)CAD的存在和嚴(yán)重性中的作用。結(jié)果表明，隨著LP-PLA2水平升高冠狀動(dòng)脈病變分支數(shù)也增加。與對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛(SA)組相比，急性心肌梗死(AMI)組和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)組的LP-PLA2水平明顯更高。LP-PLA2識(shí)別CAD的敏感性為75.6%，特異性為67.3%，識(shí)別嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的敏感性為53.0%，特異性為80.3%。此項(xiàng)研究證明LP-PLA2活性與CAD的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。2021年的另一項(xiàng)對(duì)162名冠心病患者進(jìn)行的研究[15]，經(jīng) Pearson 相關(guān)性分析顯示，血清 Lp-PLA2 與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)(r=0．48，P<0.05)。該項(xiàng)研究也充分證明了血清 Lp-PLA2與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度正相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度的有效指標(biāo)，具有一定的臨床意義。2021年Chen[16]等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究也證實(shí)了血清 Lp-PLA2與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度正相關(guān)，這為預(yù)測CAD的發(fā)生和預(yù)后提供了有力的依據(jù)，同時(shí)也可能為今后治療CAD提供新的途徑。

4 LP-PLA2與急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的關(guān)系

STEMI是一種致死率最高，預(yù)后較差的冠心病，在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(ESM-1)和Lp-PLA2對(duì)STEMI的診斷和評(píng)價(jià)具有重要意義。Peng[17]等人，將7例急性STEMI住院患者序貫入選研究組，24例冠狀動(dòng)脈功能正常的研究對(duì)象納入對(duì)照組，測定血清ESM-1和Lp-PLA2水平，評(píng)價(jià)這兩種生物標(biāo)志物在急性STEMI患者中的關(guān)系及臨床意義，結(jié)果急性STEMI患者血清SEM-1、Lp-PLA2水平顯著高于冠狀動(dòng)脈功能正常的研究對(duì)象(P<0.05)。該研究表明急性ST段抬高型心肌梗死患者的血清ESM-1和Lp-PLA2水平明顯高于心肌功能正常的患者，且血清ESM-1水平升高和血清Lp-PLA2水平升高具有顯著相關(guān)性，表明急性STEMI過程中存在內(nèi)在相互作用，這兩個(gè)因素可能是急性STEMI診斷和評(píng)價(jià)的新型有效生物標(biāo)志物，應(yīng)根據(jù)這些生物標(biāo)志物的變化及時(shí)采取措施，給予適當(dāng)?shù)闹委?，降低死亡率?/p>

在一項(xiàng)脂蛋白相關(guān)磷脂酶基因多態(tài)性與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究中[18]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的D166E突變與急性心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān)，Lp-PLA2位于6p21.2-p12，38378 bp，編碼441個(gè)氨基酸esidues30的蛋白鏈。編碼第166個(gè)氨基酸殘基的密碼子第6外顯子核苷酸即D166E從C突變?yōu)镚，將導(dǎo)致天冬氨酸(Asp，D)變?yōu)楣劝彼?Glu，E)，從而進(jìn)一步改變翻譯蛋白鏈的空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能。該研究表明MI患者G等位基因，以及GG和CG基因型的百分位數(shù)較高，提示D166E的突變可能與MI相關(guān)。而且Logistic回歸分析表明GG基因型是MI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果還提示血清Lp-PLA2水平與MI有相關(guān)性。這意味著Lp-PLA2通過刺激IL-17的釋放同時(shí)抑制IL-35的活化影響MI，或MI時(shí)的炎癥反應(yīng)引起Lp-PLA2水平的升高，因此Lp-PLA2基因檢測可以作為預(yù)測心肌梗死的敏感指標(biāo)，這為早期預(yù)防MI提供了又一方法。

5 Lp-PLA2作為藥物干預(yù)的靶點(diǎn)

已有研究證實(shí)，冠心病的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而冠心病的動(dòng)態(tài)過程是炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮功能障礙相互作用的結(jié)果。由于LP-PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用，它被認(rèn)為是評(píng)估CVD風(fēng)險(xiǎn)的有希望的生物標(biāo)志物?；A(chǔ)和臨床研究的證據(jù)也表明，LP-PLA2水平的降低在減緩動(dòng)脈粥樣硬化和減少CAD 發(fā)生方面起著重要作用，因此Lp-PLA2可被視為降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和心臟代謝并發(fā)癥發(fā)生的潛在治療靶點(diǎn)。

Darapladib是Lp-PLA2的一種小分子選擇性抑制劑，由葛蘭素史克(GSK)公司于2003年開發(fā)[19]。2018年的一項(xiàng)研究中[20]，共計(jì)納入54名冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的患者進(jìn)行六個(gè)月隨訪，主要終點(diǎn)是乙酰膽堿對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑和血流量的影響。結(jié)果顯示，雖然Darapladib組相比安慰劑組Lp-PLA2活性明顯降低，但兩組冠狀動(dòng)脈血流量無顯著差異，說明抑制Lp-PLA2或內(nèi)皮功能與心血管結(jié)局的改善無關(guān)。通過雙盲隨機(jī)方式篩選出70名患者，隨機(jī)接受Darapladib和安慰劑治療6個(gè)月后40例患者于治療前和治療后對(duì)輕度病變以上的左前降支動(dòng)脈，在與基線成像相同的節(jié)段重復(fù)進(jìn)行血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)檢查。結(jié)果表明Darapladib與VH-IVUS測定的動(dòng)脈粥樣硬化體積和壞死核心比例改善無關(guān)[21]。盡管有證據(jù)支持Lp-PLA2作為心血管事件的生物標(biāo)志物，但抑制Lp-PLA2通路并沒有導(dǎo)致心血管事件的減少。因此，關(guān)于Lp-PLA2的抑制劑有待進(jìn)一步研究。

Zheng[22]等人，以高脂高膽固醇飲食建立起血脂異常40只大鼠模型，在阿托伐他汀高劑量和低劑量治療14天后，Pearson相關(guān)分析顯示，阿托伐他汀劑量與Lp-PLA2水平呈負(fù)相關(guān)。此項(xiàng)研究表明高劑量阿托伐他汀(20 mg/kg/day)治療有利于降低血脂異常大鼠Lp-PLA2水平，可能與ROCK1表達(dá)減少有關(guān)。高劑量阿托伐他汀治療可以改善血脂異常和內(nèi)皮功能障礙，從而有助于防止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

6 結(jié)論

綜上所述，因?yàn)檠芯坎灰恢虑矣邢?，關(guān)于Lp-PLA2在心腦血管疾病中的作用存在爭議。為了驗(yàn)證Lp-PLA2的實(shí)用性，需要開展更多具有不同數(shù)據(jù)特征和巨大數(shù)據(jù)量的研究。所有這些發(fā)現(xiàn)表明Lp-PLA2可以被認(rèn)為是一種新的血管特異性生物標(biāo)記物，用于預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。測量Lp-PLA2質(zhì)量和活性可作為傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素測量的輔助手段，用于識(shí)別心血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體，因此Lp-PLA2可被認(rèn)為是降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生心臟代謝并發(fā)癥的潛在治療靶點(diǎn)。