田錦明，邵 淵，陳 騫，王東文

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外科，山西 太原030001；2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 泌尿外科，廣東 深圳518116)

1 自噬概述

自噬是一種高度保守的分解代謝多階段過(guò)程，涉及溶酶體對(duì)細(xì)胞質(zhì)大分子的降解。在這個(gè)過(guò)程中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器從細(xì)胞質(zhì)中分離出來(lái)，形成稱(chēng)為自噬體的雙膜囊泡，并被轉(zhuǎn)移到溶酶體進(jìn)行消化。然后將消化的細(xì)胞成分釋放到細(xì)胞質(zhì)中以供再利用[1]。因此，自噬在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和保護(hù)細(xì)胞免受損傷方面發(fā)揮著重要作用。它可以被環(huán)境因素和細(xì)胞內(nèi)刺激激活，以恢復(fù)細(xì)胞成分，消除異常物質(zhì)并最終維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[2]。目前，自噬包括以下三種類(lèi)型：大自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。其中，大自噬是自噬中研究最廣泛的形式，是真核生物用于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制[3]。典型的自噬反應(yīng)調(diào)節(jié)過(guò)程包括五個(gè)階段：起始階段、吞噬細(xì)胞成核階段、吞噬細(xì)胞擴(kuò)展和底物選擇階段、自噬細(xì)胞-溶酶體融合階段和溶酶體底物降解階段[4]。在自噬的這五個(gè)階段中一些明確的相關(guān)基因蛋白起著重要的作用。有研究認(rèn)為，自噬主要通過(guò)mTOR、PI3K、ULK、LC3和Atg相關(guān)基因和蛋白進(jìn)行調(diào)控[5]。自噬在細(xì)胞大分子的循環(huán)中發(fā)揮重要作用，而自噬失調(diào)與各種疾病的病理生理過(guò)程有關(guān)，例如神經(jīng)變性、衰老和癌癥。有趣的是，自噬作用在癌癥治療中似乎是矛盾。一方面，可以通過(guò)抑制自噬來(lái)增加包括化療和放療在內(nèi)的治療手段的細(xì)胞毒作用。另一方面，過(guò)度激活自噬可能導(dǎo)致細(xì)胞自噬死亡，然而自噬與腎癌(RCC)的發(fā)生發(fā)展關(guān)系及其調(diào)控作用尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此，研究自噬在腫瘤細(xì)胞中的作用對(duì)于腎癌早期診斷和開(kāi)發(fā)新的治療藥物至關(guān)重要。

2 腎癌概述

腎癌，又稱(chēng)腎細(xì)胞癌，全世界每年診斷出25萬(wàn)例腎癌新病例，占所有癌癥的2%，在泌尿系癌癥中發(fā)病率最高。腎癌包括三種組織學(xué)亞型，透明細(xì)胞腎癌(ccRCC) 是最常見(jiàn)的惡性腫瘤(75%)，乳頭狀腎癌(PRCC)占病例的20%，而嫌色細(xì)胞腎癌(ChRCC)占5%[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，局部或局部晚期腎癌患者的5年生存率在20%-95%之間，但這主要取決于疾病的程度，而轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者5年生存率卻小于10%[7]。因此，透明細(xì)胞腎癌的轉(zhuǎn)移是這種疾病實(shí)質(zhì)性治療的一個(gè)重要障礙。目前，治療腎癌的方法包括手術(shù)治療、靶向藥物治療等。但是在考慮最佳治療方案時(shí)，診斷時(shí)的疾病分期也是重要的因素。局部腫瘤可以通過(guò)部分或根治性腎切除術(shù)達(dá)到有效治療，具體取決于原發(fā)性腫塊的位置[8]。手術(shù)成功后，通常需要檢查患者是否有復(fù)發(fā)跡象。據(jù)估計(jì)，成功接受腎切除術(shù)的患者中，通常在手術(shù)后 1至3年內(nèi) 20%-30%會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9]。復(fù)發(fā)后，患者通常會(huì)根據(jù)其組織學(xué)亞型接受靶向治療或免疫治療。但是，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處浸潤(rùn)性腫瘤的患者預(yù)后一般較差，腎切除術(shù)仍然是主要的一線治療方法。當(dāng)然，患者通常也會(huì)參加臨床試驗(yàn)，以控制無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移灶和腫瘤[8]。盡管轉(zhuǎn)移對(duì)透明細(xì)胞腎癌的生存和發(fā)病率具有重要意義，但目前尚不清楚介導(dǎo)透明細(xì)胞腎癌轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子機(jī)制。隨著對(duì)腎癌的深入了解表明，自噬的過(guò)度激活和抑制可能與腎癌發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療都密切相關(guān)。因此，早期發(fā)現(xiàn)與腎癌相關(guān)的分子標(biāo)志物可能為腎癌診斷奠定一定的基礎(chǔ)。本文總結(jié)了自噬相關(guān)分子在腎癌發(fā)生發(fā)展、調(diào)控及其診斷預(yù)測(cè)中的研究，為今后更好的早期診斷、靶向調(diào)控和治療提供了足夠的理論依據(jù)。

3 自噬與腎癌中的關(guān)系

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究揭示了自噬在腎癌發(fā)生發(fā)展及治療中發(fā)揮重要作用。陳福東等人研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米可以誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞發(fā)生自噬；而抑制自噬可以明顯促進(jìn)硼替佐米對(duì)腎癌細(xì)胞的毒性，增進(jìn)硼替佐米對(duì)腎癌的治療作用[10]。Lebovitz等人調(diào)查了 211個(gè)人類(lèi)腫瘤中自噬相關(guān)基因的DNA序列和RNA表達(dá)水平的改變，并使用來(lái)自TCGA的序列數(shù)據(jù)檢查了它們與多種癌癥類(lèi)型患者生存結(jié)果的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)腎癌中的ATG16L2轉(zhuǎn)錄物明顯增加[11]。相反，在探討自噬相關(guān)基因 7(ATG7)多態(tài)性與中國(guó)漢族人群中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，ATG7多態(tài)性(rs2606736和rs6442260)對(duì)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有降低作用[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的預(yù)后與調(diào)節(jié) TP53 的基因的改變有關(guān)。Simone等人發(fā)現(xiàn)自噬通過(guò)誘導(dǎo)自噬溶酶體機(jī)制促進(jìn) p53 的降解，并且通過(guò)抑制自噬降低細(xì)胞增殖和遷移，增強(qiáng)p53、p21 和 E-鈣黏蛋白的表達(dá)以及減少波形蛋白的合成[13]。p53 的功能障礙影響包括自噬在內(nèi)的幾個(gè)過(guò)程，自噬在不同的晚期腎癌中增加，并且可能與其進(jìn)展有關(guān)。自噬的抑制降低了細(xì)胞增殖和遷移[14]?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明ATG7和p53相關(guān)自噬基因參與了腎癌的進(jìn)展，該過(guò)程的靶向藥理學(xué)調(diào)控可以被認(rèn)為是治療腎癌的一個(gè)極具指導(dǎo)意義的選擇。

除了以上自噬信號(hào)分子外，研究發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌組織中自噬相關(guān)基因LC3,Beclin-1和PIK3等均較癌旁組織明顯增高[15]。付婷等人研究表明抑制TRPM8通道介導(dǎo)的自噬可以通過(guò)JNK信號(hào)通路削弱腎癌細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡[16]。伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬可以通過(guò)PKM2影響腎癌細(xì)胞的增殖、侵襲和凋亡[17]。此外，高表達(dá)HMGB1、沉默HMGB以及阻斷HMGB1和RAGE的結(jié)合,可調(diào)控腎癌細(xì)胞侵襲、自噬、凋亡、血管生成能力和存活率。更重要的是，HMGB1結(jié)合RAGE可導(dǎo)致細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腎癌細(xì)胞的增殖、遷移能力。因此，調(diào)控HMGB1的表達(dá)有可能作為腎癌診斷和治療的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)[15]。從目前的研究來(lái)看，根據(jù)自噬對(duì)腎癌的直接或間接影響，如mTOR、Bcline-1和PI3K等自噬相關(guān)基因在腎癌治療中發(fā)揮了不可或缺的作用。因此，調(diào)控自噬相關(guān)分子或許可能成為一種治療腎癌的有效策略。然而，由于自噬的雙重性質(zhì)，這種策略的安全性仍需我們謹(jǐn)慎應(yīng)用。根據(jù)目前已有的研究，我們將對(duì)藥物、動(dòng)植物化合物、納米材料及非編碼RNA對(duì)自噬相關(guān)分子的影響來(lái)發(fā)揮腎癌中的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，并且指出了一些可能作為腎癌預(yù)后的可靠預(yù)測(cè)診斷因子。

4 自噬相關(guān)分子在腎癌調(diào)控中的作用

4.1 藥物通過(guò)自噬途徑調(diào)控腎癌的發(fā)生發(fā)展

隨著自噬理論的逐漸完善,諸多研究表明腎癌的發(fā)生普遍存在自噬現(xiàn)象,與調(diào)控自噬通路相關(guān)的藥物逐步應(yīng)用于腎癌的治療,而且取得了一定的短期療效。近年來(lái)已經(jīng)有研究表明二甲雙胍、依維莫司、異丙安替比林和舒尼替尼及對(duì)腎癌細(xì)胞增殖及其耐藥性的影響都與自噬的調(diào)控密不可分。有研究發(fā)現(xiàn),二型糖尿病病人的腎癌組織中炎癥因子IGF-1處于高表達(dá)水平，而自噬處于被抑制狀態(tài)。其過(guò)程可能是通過(guò)IGF-1激活STAT3信號(hào)通路,促進(jìn)腎癌細(xì)胞增殖,并抑制細(xì)胞自噬。因此,二甲雙胍有望通過(guò)抑制STAT3/Bcl-2信號(hào)通路來(lái)消除糖尿病IGF-1誘導(dǎo)的腎癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)和抑制自噬[18]。依維莫司(RAD001) 作為mTOR抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌，其可以激活細(xì)胞自噬,并且可以間接影響細(xì)胞增殖和凋亡。通過(guò)激活ERK通路誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬具有細(xì)胞保護(hù)作用；而抑制ERK通路能有效地促進(jìn)RAD001誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。更重要的是，RAD001誘導(dǎo)的自噬也可以被ERK下游的Beclin-1和Beclin-2的進(jìn)行調(diào)節(jié)，而且抑制ERK通路介導(dǎo)的自噬對(duì)于消除RAD001的耐藥性是有益的[19]。調(diào)節(jié)腎癌細(xì)胞自噬同樣也可以逆轉(zhuǎn)腎癌對(duì)索拉菲尼的耐藥性[20]。研究還發(fā)現(xiàn)另外一種藥物異丙安替比林，它可以減弱人腎癌Caki-1細(xì)胞增殖,調(diào)控AKT通路增強(qiáng)腎癌細(xì)胞自噬的發(fā)生，從而控制腎癌的進(jìn)展[21]。此外，自噬抑制劑Spautin-1和真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物rasfonin分別與舒尼替尼聯(lián)合用藥均可以增進(jìn)舒尼替尼的治療效果。據(jù)報(bào)道，自噬抑制劑Spautin-1能通過(guò)抑制AKT活性促進(jìn)舒尼替尼誘導(dǎo)的腎癌細(xì)胞凋亡，降低Beclin-1的表達(dá)來(lái)抑制舒尼替尼誘導(dǎo)786-O細(xì)胞自噬。而Spautin-1和舒尼替尼聯(lián)合作用明顯增強(qiáng)舒尼替尼對(duì)786-O細(xì)胞增殖的抑制作用[22]。且rasfonin也可以促進(jìn)舒尼替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬,增強(qiáng)舒尼替尼抑制腎癌細(xì)胞增殖的效果，從而達(dá)到一定的治療效果[23]。因此，研究腎癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中自噬相關(guān)藥物的作用并進(jìn)行合理調(diào)控，可以為腎癌藥物治療和藥物耐藥性研究提供積極的思路。

4.2 自噬相關(guān)化合物調(diào)控腎癌的發(fā)生發(fā)展

除了目前已知的一些藥物外，研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇、海參多糖肽、青藤堿、紫杉醇和木香內(nèi)酯(Cos)等動(dòng)植物提純的化合物可以調(diào)節(jié)自噬在腎癌發(fā)生發(fā)展。首先，白藜蘆醇可以誘導(dǎo)786-O細(xì)胞發(fā)生自噬，此過(guò)程可能是通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，并以濃度和時(shí)間依賴(lài)性的方式抑制人腎癌786-O細(xì)胞活力，使786-O細(xì)胞自噬增強(qiáng)，導(dǎo)致786-O細(xì)胞自噬體積累而發(fā)揮積極作用[24]。同樣，研究海參多糖對(duì)腎癌細(xì)胞自噬的影響發(fā)現(xiàn)，Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9和Beclin1表達(dá)水平升高，而P62、PI3K/p-PI3K、AKT/p-AKT和mTOR的表達(dá)水平明顯減少，而且伴隨海參多糖濃度的增加，可以導(dǎo)致上述作用逐漸增強(qiáng)。因此，海參多糖對(duì)腎癌細(xì)胞增殖起到抑制作用，其機(jī)制可能與抑制AKT/mTOR信號(hào)通路有關(guān)[25]。另外，青藤堿可以促進(jìn) Beclin1 和 LC3 II/LC3 I的表達(dá)，抑制 PI3K/AKT/ mTOR信號(hào)通路，降低 p62 的表達(dá)，而負(fù)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自噬信號(hào)通路卻能夠被青藤堿抑制，此研究表明青藤堿可調(diào)控PI3K/AKT/mTOR 通路增強(qiáng)自噬促進(jìn)腎癌細(xì)胞凋亡[26]。在FLCN 缺陷腎癌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，抑制自噬可以增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo) FLCN 缺陷腎癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，這將成為治療 FLCN 缺陷型腎癌的一種潛在更有效的聯(lián)合化療方法[27]。木香內(nèi)酯是一種從多種藥用植物中分離出來(lái)的天然倍半萜化合物，在多種癌癥中表現(xiàn)出抗增殖和促凋亡作用；Fu等人發(fā)現(xiàn)木香內(nèi)酯對(duì)腎癌以濃度依賴(lài)性方式發(fā)揮自噬作用，其過(guò)程依賴(lài) ROS/JNK信號(hào)途徑刺激細(xì)胞凋亡和自噬，顯著抑制腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)以發(fā)揮抗癌作用[28]。因此，這些動(dòng)植物提純化合物通過(guò)調(diào)節(jié)腎癌細(xì)胞中自噬的作用，可能對(duì)腎癌的進(jìn)展發(fā)揮積極的作用。

4.3 自噬相關(guān)納米材料調(diào)控腎癌的發(fā)生發(fā)展

納米材料因其優(yōu)良生物相容特性而備受關(guān)注。尤其在腫瘤治療領(lǐng)域，納米材料具有極佳的抗腫瘤及藥物傳遞的潛能，并且可在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生殺傷效應(yīng)。楊等人發(fā)現(xiàn)鐵酸鋅磁性納米顆粒(ZFNPs)對(duì)腎癌細(xì)胞(Caki-1)的殺傷效應(yīng)與自噬相關(guān)。在使用渥曼青霉素后，可抑制ZFNPs引起的LC3B蛋白積累，并減弱ZFNPs的殺傷效果。但是與海藻糖聯(lián)用則會(huì)誘導(dǎo)更強(qiáng)的腫瘤殺傷效應(yīng)。其機(jī)制可能是海藻糖增加ZFNPs殺傷Caki-1細(xì)胞過(guò)程中促死亡自噬的強(qiáng)度。因此，海藻糖與ZFNPs聯(lián)合用藥可促進(jìn)自噬調(diào)控殺傷Caki-1細(xì)胞[29]。相似的研究發(fā)現(xiàn)，氧化鋅納米顆粒(ZnONPs)也對(duì)Caki-1細(xì)胞具有的殺傷效應(yīng)，并誘導(dǎo)促死亡自噬；通過(guò)抑制自噬可以減弱ZnONPs對(duì)細(xì)胞的殺傷，而促進(jìn)自噬可以增強(qiáng)ZnONPs的殺傷作用以消除腎癌細(xì)胞[30]。此外，在研究不同尺寸的金納米粒子(AuNPs)對(duì)HK-2細(xì)胞(腎正常細(xì)胞)和786-O細(xì)胞(腎癌細(xì)胞)的影響及其機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，AuNPs降低了HK-2細(xì)胞中Akt和mTOR的活性并上調(diào)了LC3B的表達(dá)；而在786-O細(xì)胞中，p38 的活性上調(diào)，導(dǎo)致 caspase 3 增加并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。這些研究表明5 nm 和200 nm AuNPs通過(guò)促進(jìn)腎癌細(xì)胞凋亡和抑制其增殖發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)激活自噬以保護(hù) HK-2 細(xì)胞免受 AuNPs誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性損傷[31]。這些研究表明納米材料調(diào)控的自噬可能為未來(lái)腎癌治療提供了新方向，使納米藥物靶向調(diào)控成為未來(lái)腎癌研究的熱點(diǎn)方向。

4.4 自噬相關(guān)非編碼RNA調(diào)控腎癌的發(fā)生發(fā)展

非編碼RNAs(Non-coding RNAs，ncRNAs)是指某些不具備翻譯功能的RNAs，包括有微小RNA(Micro RNA，miRNA)、環(huán)狀RNA(Circular RNA，circRNA) 和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)等[32]。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)ncRNA 是參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、代謝和凋亡以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾的關(guān)鍵因子。據(jù)報(bào)道，ncRNA調(diào)控的自噬在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。例如，抑制miR-338-3p在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中發(fā)揮抑癌作用，而miR-338-3p 的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和侵襲減少，但細(xì)胞凋亡和自噬增加。因此，提高 miR-338-3p可以對(duì)透明細(xì)胞腎癌產(chǎn)生抑制作用甚至發(fā)揮腎癌治療效果[33]。細(xì)胞自噬在腎癌舒尼替尼耐藥中扮演重要角色，化療藥物刺激腫瘤細(xì)胞時(shí)，自噬相關(guān)信號(hào)通路激活，自噬水平升高,從而促進(jìn)這些藥物分子分解，降低自身對(duì)舒尼替尼的敏感性，使細(xì)胞存活，自噬相關(guān)基因HMGB1在腎癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。通過(guò)lncRNA-TUG1下調(diào)HMGB1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬可增強(qiáng)腎癌細(xì)胞對(duì)該藥物的敏感性，這將為控制甚至消除腎癌舒尼替尼耐藥提供一定的理論依據(jù)[34]。通過(guò)siRNA干擾桿狀病毒IAP重復(fù)序列蛋白6(BIRC6)能夠抑制腎癌786-O細(xì)胞自噬，促進(jìn)腎癌786-O細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性，逆轉(zhuǎn)藥物耐藥性[35]。有報(bào)道稱(chēng)，腎癌中miR-124表達(dá)水平較低，采用順鉑化療能夠誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞發(fā)生自噬，而過(guò)表達(dá)miR-124能夠降低腎癌細(xì)胞自噬，增強(qiáng)腎癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[36]。盡管在腎癌中非編碼RNAs的研究時(shí)間較短,但是國(guó)內(nèi)外許多研究腎癌組織芯片中差異化表達(dá)的miRNA已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。

5 自噬在腎癌中的預(yù)測(cè)作用

腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)與正常組織相比存在顯著差異，且自噬相關(guān)分子的表達(dá)水平與腎癌的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，尤其可用于預(yù)測(cè)腎癌的預(yù)后[37-38]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的直接因素，而CTCs的上皮間質(zhì)化(EMT)是腫瘤侵襲的關(guān)鍵步驟。在 86例手術(shù)切除腎癌患者術(shù)后CTCs研究中發(fā)現(xiàn)，81例患者CTCs檢出陽(yáng)性，而自噬相關(guān)基因Beclin1在CTCs中陽(yáng)性率為77.8%。上皮型CTCs中的Beclin1基因陽(yáng)性率35.8%，混合型 CTCs中的Beclin1基因陽(yáng)性率為60.1%，間質(zhì)型CTCs中的Beclin1基因陽(yáng)性率為46.6%，混合型具有上皮型和間質(zhì)型的特征。這些結(jié)果表明自噬相關(guān)基因Beclin1在EMT發(fā)生過(guò)程中起重要作用。因此，Beclin1的表達(dá)水平有可能成為腎癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后評(píng)估的新的臨床應(yīng)用指標(biāo)[39]。另外，自噬標(biāo)志物 LC3B 可作為評(píng)估腎癌治療的附加標(biāo)準(zhǔn)[40]。有研究利用TCGA中透明細(xì)胞癌數(shù)據(jù)集分析并采用Cox比例危險(xiǎn)回歸模型篩選出8種自噬相關(guān)lncRNA，其中保護(hù)性lncRNA有三種，分別為:RP11-297L17.2、AP000439.3、RP11-133F8.2，危險(xiǎn)性lncRNA包括以下五種:LINC00460、CTD-2023M8.1、RP11-19E11、PROX1-AS1、RP11-191N8.2，這些自噬相關(guān)lncRNA可能成為腎癌新的預(yù)后標(biāo)志物[37]。因此，自噬相關(guān)分子的表達(dá)可能將會(huì)成為腎癌轉(zhuǎn)移、治療及預(yù)后的可靠預(yù)測(cè)因子。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，近幾年來(lái)，自噬在腎癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后等研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。令人鼓舞的是，與自噬相關(guān)的藥物、動(dòng)植物化合物、納米材料、非編碼RNA用于治療腎癌已有跡可循，其具體的調(diào)控作用也在不斷被研究和闡明，為后續(xù)自噬相關(guān)分子發(fā)揮預(yù)測(cè)和靶向治療作用奠定基礎(chǔ)。因此，如何調(diào)節(jié)自噬途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腎癌的有效干預(yù)將成為一個(gè)主要的難點(diǎn)和關(guān)注重點(diǎn)。具體的分子機(jī)制、藥物開(kāi)發(fā)、生物預(yù)測(cè)及驗(yàn)證藥物安全性和有效性的臨床試驗(yàn)還需要進(jìn)行大量的研究和探索。