潘濤，樊慧杰，徐幸杰，李艷榮，孫芮芮，秦劭晨，賈璐， 宋麗娟，王青，張波，馬存根，4，柴智

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)基于炎癥反應(yīng)的重大疾病創(chuàng)新藥物山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/神經(jīng)生物學(xué)研究中心，晉中 030619；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院第一臨床學(xué)院，太原 030024；3.山西省衛(wèi)生健康委員會，太原 030006；4.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，大同 037009)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。PD的發(fā)病主要和年齡、環(huán)境、生活方式及遺傳相關(guān)，其中遺傳因素和環(huán)境因素起主要作用，PD的關(guān)鍵病理特征是α-突觸核蛋白(α-synuclein)異常聚集和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死[1]。當(dāng)前PD致病因素相對清楚，但發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步揭示。目前PD的治療沒有明確有效的神經(jīng)保護(hù)藥物[2]。研究表明，腸道菌群(flora intestina)與PD密切相關(guān)，研究兩者之間的關(guān)系可進(jìn)一步解釋PD的發(fā)病機(jī)制，為治療PD提供新靶點(diǎn)。

1 PD的發(fā)病機(jī)制

目前，PD的發(fā)病機(jī)制可能涉及到微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis，MGBA)、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與錯誤折疊的蛋白質(zhì)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)因子的損失等[3]。

線粒體功能障礙是一種主要的神經(jīng)病理機(jī)制，它可以影響能量供應(yīng)和通過自噬、促炎免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)α-突觸核蛋白的聚集。α-突觸核蛋白可導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累和線粒體蛋白質(zhì)的氧化修飾，反之，ROS水平的上升會促進(jìn)α-突觸核蛋白的聚集[4]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞器，未折疊蛋白的積聚可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，長時間的細(xì)胞應(yīng)激會激活凋亡信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集會導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元死亡[5]。慢性炎癥可直接或間接地促進(jìn)PD的病因和進(jìn)展[6]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生[7]。這些機(jī)制都可在一定程度上致使多巴胺能神經(jīng)元的退行性變性、缺失甚至壞死，引起PD的發(fā)生。

PD的發(fā)病機(jī)制及病理過程十分復(fù)雜，并不是單一的致病機(jī)制，而是各機(jī)制間相互交錯、互相影響?；贛GBA理論，研究腸道菌群和PD的關(guān)系，可能對PD的發(fā)病機(jī)制有更新的認(rèn)識。

2 腸道菌群

健康人的胃腸道內(nèi)寄居著種類繁多的微生物，這些微生物被稱為腸道菌群。腸道菌群被稱為“第二大腦”，包含細(xì)菌、真菌和病毒等，數(shù)量約100萬億個，是人體總細(xì)胞數(shù)量的10倍多，這些微生物約占人體微生物總量的80%。

腸道菌群是受多種因素影響，包括遺傳、飲食、藥物和環(huán)境。正常腸道菌群能夠調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝，發(fā)揮免疫保護(hù)作用，參與MGBA。而腸道菌群紊亂則可能導(dǎo)致阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]。

3 腸道菌群與PD的關(guān)系

3.1腸道菌群對PD的病理影響

3.1.1微生物-腸-腦軸 MGBA是指腸道菌群、腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)雙向交流的新通路。腸道菌群與大腦通過自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)，迷走神經(jīng)，腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous，ENS)，神經(jīng)遞質(zhì)和免疫系統(tǒng)等方式進(jìn)行交流[9]。腸道菌群可主要通過3種方式影響大腦，一是腸道菌群代謝產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)CNS影響大腦功能。二是腸道菌群代謝物可跨越血腦屏障進(jìn)入CNS發(fā)揮功能。三是腸道菌群代謝物刺激腸分泌系統(tǒng)，產(chǎn)生神經(jīng)肽類物質(zhì)，干預(yù)迷走神經(jīng)系統(tǒng)從而影響大腦功能。腸道菌群還可通過干預(yù)腸道T細(xì)胞干預(yù)CNS炎癥反應(yīng)[10]。另一方面，CNS通過ANS的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的分支以及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸調(diào)節(jié)胃腸道和ENS，可以通過改變腸道環(huán)境間接影響腸道菌群。除此之外，神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)的信號分子也可釋放到腸道中[11]。

3.1.2腸道中的α-突觸核蛋白擴(kuò)散到腦 PD的神經(jīng)病理學(xué)診斷必不可少的是α-突觸核蛋白的錯誤折疊和異常聚集。α-突觸核蛋白的錯誤折疊是導(dǎo)致PD患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失的直接原因。BRAAK等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ENS出現(xiàn)了錯誤折疊的α-突觸核蛋白，并提出了“Braak分期”，隨著PD病程進(jìn)展，路易小體沉積的部位會越廣泛。KIM等[13]研究證明，腸道中的α-突觸核蛋白通過迷走神經(jīng)運(yùn)輸?shù)竭_(dá)大腦。SVENSSON等[14]跟蹤調(diào)查了丹麥所有在1977—1995年接受迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者和與之匹配的普通人群相比，發(fā)現(xiàn)完全迷走神經(jīng)干切斷術(shù)可降低PD的發(fā)病。PAN-MOTOJO等[15]通過對小鼠灌胃魚藤酮，發(fā)現(xiàn)魚藤酮對ENS的局部作用可能誘導(dǎo)PD樣進(jìn)展并重現(xiàn)PD分期的神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)化學(xué)特征。以上研究表明腸道中的α-突觸核蛋白的聚集體或可通過MGBA傳播到腦內(nèi)。

3.1.3腸道菌群及其代謝物引發(fā)α-突觸核蛋白的聚集 PD患者的腸道通透性增加與腸道α-突觸核蛋白的積累有關(guān)。腸道菌群是免疫功能和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在衰老過程中腸道菌群組成的變化可能在免疫系統(tǒng)的逐漸激活和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[16]。腸道通透性增加與內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激和α-突觸核蛋白聚集的關(guān)聯(lián)顯著[17]。錯誤折疊的α-突觸核蛋白不僅可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-1β等細(xì)胞炎癥因子，進(jìn)而損害神經(jīng)元細(xì)胞，還可以促進(jìn)原始T淋巴細(xì)胞向效應(yīng)T淋巴細(xì)胞分化、克隆、增殖，形成Th1、Th2和Th17等細(xì)胞亞型。這些細(xì)胞亞型可以通過血腦屏障，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[18]。DEVOS等[19]發(fā)現(xiàn)PD患者的結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β的表達(dá)增加、小膠質(zhì)細(xì)胞被激活。

腸溶性短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，作為腸道菌群的重要的代謝物之一，是GBA相互作用的關(guān)鍵介質(zhì)[20]。SCFAs主要由乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽組成。其中丙酸鹽和丁酸鹽都可介導(dǎo)PD的發(fā)病[21-22]。

所以，PD的發(fā)病機(jī)制可能是腸道菌群及其代謝物通過α-突觸核蛋白激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，并在雙向調(diào)節(jié)MGBA中產(chǎn)生調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng)作用，促使多巴胺能神經(jīng)元缺失。

3.2腸道菌群對PD癥狀的影響 PD的典型運(yùn)動障礙包括運(yùn)動遲緩、靜息性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙。非運(yùn)動性癥狀包括自主性功能障礙、睡眠障礙、認(rèn)知和精神障礙以及感覺癥狀。胃腸道(gastrointestinal tract，GI)癥狀，如便秘、吞咽困難和胃排空障礙等是最常見的非運(yùn)動癥狀[23]。LUBOMSKI等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者便秘的可能性是健康人的3倍，并且出現(xiàn)更嚴(yán)重的胃腸道功能障礙。BASSOTTI等[25]研究發(fā)現(xiàn)，>70%的PD患者出現(xiàn)慢性便秘，其中排便功能障礙占45%，慢性瀉藥使用率>30%。ABBOTT等[26]研究發(fā)現(xiàn)，便秘患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加，每天排便少于1次的患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)是每天排便2次患者的4.1倍。KENNA等[27]研究表明，與健康人相比，PD患者的便秘更為頻發(fā)，并且胃腸道癥狀更加嚴(yán)重。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)引起的慢性炎癥對PD發(fā)生發(fā)展起著重要作用。NIELSEN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，慢性Hp感染會導(dǎo)致PD的發(fā)生。LOLEKHA等[29]研究發(fā)現(xiàn)Hp根除療法可明顯改善PD患者的運(yùn)動癥狀和GI癥狀。NYHOLM等[30]發(fā)現(xiàn)感染Hp的PD患者，進(jìn)行Hp根除治療后，左旋多巴的吸收增加，患者運(yùn)動癥狀減輕。以上研究表明，Hp影響PD患者的病程發(fā)展，且與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。

小腸細(xì)菌過度生長癥(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)指小腸內(nèi)菌群數(shù)量或菌群種類改變，達(dá)到一定程度并引起臨床表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、腹瀉或是吸收不良的表現(xiàn)[31]。GABRIELLI等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者中SIBO的患病率明顯高于健康對照組，SIBO與PD患者GI癥狀具有相關(guān)性。FASANO等[33]研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中，SIBO患病率為54.5%，SIBO可加重PD患者的運(yùn)動癥狀和GI癥狀。LI等[34]研究發(fā)現(xiàn)SIBO和PD之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，約一半的PD患者SIBO檢測呈陽性。以上研究表明，SIBO可影響PD患者的運(yùn)動癥狀和GI癥狀。

雖然沒有明確的證據(jù)說明腸道菌群與PD患者癥狀之間有因果關(guān)系，但是兩者之間存在著密切的聯(lián)系。通過改善腸道菌群緩解PD患者的運(yùn)動障礙及非運(yùn)動癥狀，改善PD患者的生活質(zhì)量的方法或可行。

3.3PD患者的腸道菌群變化 SCHEPERJANS等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PD患者的糞便中顯示出普雷沃菌科(Prevotellaceae)顯著減少。此外，在PD患者的糞便中，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的豐度與患者運(yùn)動癥狀之間存在直接的相關(guān)性。SUN等[36]研究表明，PD小鼠的糞便顯示出，厚壁菌門(Firmicutes)和梭菌目(Clostridiales)減少，而變形菌門(Proteobacteria)和腸桿菌增加。LIN等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組腸道菌群對比，PD患者腸道菌群中普雷沃菌科顯著減少。趙程等[38]研究結(jié)果顯示，在門水平上，放線菌門(Actinobacteria)在PD組相對豐度明顯高于健康對照組，而擬桿菌門(Bacteroidetes)中PD組相對豐度卻顯著降低。在科水平上，韋榮球菌科(Veillonellaceae)、鏈球菌科(Streptococcaceae)、腸桿菌科、乳桿菌科(Lactobacilliaceae)和雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)在PD組相對豐度均有明顯增高，而巴斯德桿菌科(Pasteurellaceae)在PD組中相對豐度卻明顯低于健康對照組。以上的研究表明，PD患者的腸道菌群與健康人的腸道菌群有差異性，且腸道菌群的變化與PD有較高的相關(guān)性。

4 通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療PD

4.1祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法 針刺可以對PD模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用，并且能夠增加PD小鼠腸道菌群的多樣性，上調(diào)了擬桿菌、普雷沃氏菌等具有抗炎、保護(hù)腸神經(jīng)作用的菌群豐度，下調(diào)艾克曼菌屬(Akkermansia)等破壞腸道屏障的菌群豐度[39]。大黃粉穴位貼敷聯(lián)合金雙歧調(diào)理腸道菌群，在治療PD并發(fā)便秘方面療效較好[40]。甘松對PD大鼠具有明顯的治療作用，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低促炎因子水平，減少α-突觸核蛋白在腸道和腦部的聚集，從而改善腸道炎癥及神經(jīng)炎癥[41]。地黃飲子對腎虛證PD小鼠腸道菌群組成結(jié)構(gòu)具有一定影響，主要對厚壁菌門下各屬水平的菌群豐度影響較大[42]。PD發(fā)病伴隨多種腸道菌群的變化，其中擬桿菌門與中醫(yī)內(nèi)熱證呈正相關(guān)，而非特異的厚壁菌門分別與內(nèi)熱證和痰濁證負(fù)相關(guān)，對中醫(yī)藥選擇治療具有潛在指導(dǎo)價值[43]。

總之，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)通過PD與腸道菌群的關(guān)聯(lián)中，在針灸、中藥和中醫(yī)學(xué)術(shù)思想等方面都取得進(jìn)展，深度挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療PD，任重而道遠(yuǎn)。

4.2益生菌 益生菌是一種有益作用的活性微生物，機(jī)體可通過攝入益生菌改善腸道菌群組成。IBRAHIM等[44]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者服用多菌株益生菌(Hexbio)超過8周，可顯著改善其便秘癥狀。林悄然等[45]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者使用復(fù)合乳酸菌制劑后，大便質(zhì)堅(jiān)硬、排便次數(shù)減少、排便費(fèi)力等癥狀得到改善。由此可見，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群緩解PD患者的便秘狀況，提升患者生活質(zhì)量。

4.3糞菌移植 糞菌移植(fecal microbiota trans-plantation，F(xiàn)MT)已在許多臨床疾病治療上進(jìn)行研究，且取得一定的療效。通過FMT對PD患者進(jìn)行干預(yù)，有可能改善其腸道菌群失調(diào)，抑制神經(jīng)炎癥[46]。SUN等[36]研究表明，F(xiàn)MT可調(diào)節(jié)腸道微生物群，增加PD小鼠紋狀體多巴胺和5-羥色胺含量，通過抑制神經(jīng)炎癥和減少Toll樣受體(Toll-like receptor 4，TLR4)/TNF-α信號傳導(dǎo)保護(hù)PD小鼠。

4.4腸道清潔和飲食干預(yù) HEGELMAIER等[47]研究發(fā)現(xiàn)，無論是單純的飲食干預(yù)還是腸道清潔都可能導(dǎo)致PD患者腸道菌群的改變。在1年的隨訪中，PD患者經(jīng)素食和糞便灌腸后，可降低每日服用左旋多巴的劑量，癥狀顯著改善。在治療PD中進(jìn)行腸清潔，完善的治療方法和包括SCFAs在內(nèi)的飲食干預(yù)措施，不僅對腸道菌群有積極作用，而且可能對PD臨床過程起到有益作用。

4.5遺傳基因 VASCELLARI等[48]對苦味受體TAS2R38的遺傳變異與腸道微生物群組成之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究，研究發(fā)現(xiàn)PD患者的腸道微生物群組成與TAS2R38的遺傳變異有關(guān)。這項(xiàng)研究符合味覺基因和腸道微生物之間緊密相互作用的假說。

5 結(jié)束語

腸道菌群可通過GBA影響PD的發(fā)病，腸道菌群紊亂可加重PD患者癥狀，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療PD是有效的。通過對腸道菌群和PD關(guān)聯(lián)性的深入研究，進(jìn)一步探討腸道菌群在PD發(fā)病中的作用機(jī)制，將為把腸道菌群作為PD發(fā)病的重要生物標(biāo)志物和以腸道菌群作為治療靶點(diǎn)提供新的依據(jù)。