邢冬梅，屈建新，張銀康，李叔寶，劉新燦，朱明軍

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病的終末期階段，其因患病率高、死亡率高，再住院次數(shù)多，給社會經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)2030年美國心衰患者的年均醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)到700億[1]。心衰是一種全球性疾病，中國心衰患病率為1.3%，日本為1.0%，新加坡為4.5%，澳大利亞為1.0%～2.0%[2]。2030年全球心衰患病率預(yù)計(jì)比2012年高46%，成人心衰患病人數(shù)超過800萬人[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，英國心衰住院人數(shù)已達(dá)到100萬個住院床日，占所有急診入院患者的5%，在未來25年，這些數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)會增加50%[4]。減少心衰患者再住院是已成為心衰管理的主要任務(wù)。

心衰患者以呼吸困難、氣短、乏力和水腫為主要臨床表現(xiàn)。生物標(biāo)志物反映了病理生理機(jī)制，可有助于心衰的診斷、預(yù)后評估和危險(xiǎn)分層，盡管生物標(biāo)記物在心衰中的應(yīng)用發(fā)展迅速，有些生物標(biāo)記物仍不能用于指導(dǎo)心衰患者的管理。目前心衰指南首選腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為評價指標(biāo)[5]。然而，NT-proBNP的應(yīng)用具有一定局限性，盡管NT-proBNP可用來診斷兩種類型的心衰，低水平的NT-proBNP并不能排除射血分?jǐn)?shù)保留型心衰。2013年美國心臟病學(xué)會發(fā)布的心衰指南中推薦采用半乳糖凝集素3（galectin-3）作為心衰的危險(xiǎn)分層和中重度心衰患者的預(yù)后評估指標(biāo)[6]。但歐洲心臟病心衰指南中并不推薦galectin-3指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

Galectin-3可與細(xì)胞質(zhì)中的各種配體包括整合素、層黏連蛋白、膠原蛋白等發(fā)生作用[7]。B1-整合素介導(dǎo)galectin-3從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞外的galectin-3主要調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用，細(xì)胞內(nèi)galectin-3負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的凋亡[8]。galectin-3是巨噬細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，在心臟、肝臟、腎臟等組織器官中有表達(dá)，但表水平相對較低[9]。就健康人而言，galectin-3水平隨年齡的增加而升高，女性略高于男性。不同種族的人群galectin-3水平亦有不同。galectin-3在炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)等方面具有重要作用，上調(diào)心肌組織中g(shù)alectin-3水平可刺激巨噬細(xì)胞遷移，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生及心肌纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[10]。心室重構(gòu)是心衰的主要病理基礎(chǔ)，本研究重點(diǎn)探討galectin-3在新發(fā)心衰、急性心衰、慢性心衰及射血分?jǐn)?shù)保留型心衰中的應(yīng)用。

1 Galectin-3與新發(fā)心衰

新發(fā)心衰以急性失代償心衰（如急性心肌梗死后）為主要表現(xiàn)，診斷起來相對困難。Framingham后代隊(duì)列研究顯示調(diào)整BNP和其他幾個臨床變量后，galectin-3與新發(fā)心衰和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[11]。Rancho Bernardo研究通過對1389例平均年齡70歲的未患有心血管疾病人群進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)調(diào)整NT-proBNP后，galectin-3是心血管死亡和全因死亡的主要影響因子，然而，這項(xiàng)研究并未評估galectin-3與新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[12]。FINRISK研究提示，galectin-3水平升高與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。調(diào)整NT-proBNP后，galectin-3與心衰發(fā)生率無明顯相關(guān)性[13]。此外，PRVEND隊(duì)列研究通過對5958例公眾進(jìn)行隨訪以評估galectin-3在普通人群中的適用性，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)升高的galectin-3水平是新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測因子[14]。一項(xiàng)納入18個研究共計(jì)32 350例受試者的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，隨著galectin-3水平升高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，心血管死亡以及心衰發(fā)生率增加[15]。

2 Galectin-3與急性心衰的預(yù)后和危險(xiǎn)分層

急性心衰以突發(fā)心衰癥狀為特征，并常伴心衰的臨床體征。急性心衰可以是新發(fā)心衰，更多的是慢性心衰急性發(fā)作。急性心衰是導(dǎo)致老年患者住院的主要病因，也是導(dǎo)致醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重和死亡率增加的主要疾病[16]。

盡管急性心衰患者galectin-3水平常會升高，但其在診斷急性心衰方面仍具有一定局限性。BNP是一個反映心肌牽張力和心室負(fù)荷的標(biāo)記物，也是急診科把以呼吸困難為主要表現(xiàn)的患者診斷為急性心衰的主要指標(biāo)。galectin-3主要反映心肌纖維化的進(jìn)程，似乎在識別急性心衰患者中未來發(fā)生不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，以及需要嚴(yán)密隨訪的心衰患者方面具有一定價值。

2010年，對56例失代償性心衰患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析顯示，galectin-3水平升高與4年死亡率呈正相關(guān)[17]。Mueller等[18]對251例急性心衰患者進(jìn)行研究，認(rèn)為galectin-3在預(yù)測1年全因死亡方面有預(yù)測價值。另一項(xiàng)研究顯示galectin-3與BNP聯(lián)合應(yīng)用在評價急性失代償性心衰患者60 d內(nèi)再住院方面有預(yù)測價值，且galectin-3單獨(dú)應(yīng)用時在評價射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者60 d內(nèi)再住院方面仍有預(yù)測價值。GALA研究旨在比較galectin-3、NT-proBNP和肌鈣蛋白在預(yù)測急性心衰患者30 d內(nèi)全因死亡和1年死亡的價值，結(jié)果提示galectin-3而不是NT-proBNP在預(yù)測急性心衰患者住院后30 d內(nèi)全因死亡更有價值[19]。這項(xiàng)研究也顯示，galectin-3在預(yù)測急性心衰患者1年死亡方面無明顯優(yōu)勢，NT-proBNP在1年死亡方面有預(yù)測價值，肌鈣蛋白既不能預(yù)測30 d死亡，也不能預(yù)測1年死亡。血漿galectin-3＞17.8 ng/ml，再住院風(fēng)險(xiǎn)（30 d，60 d，90 d或120 d）和死亡顯著增加，調(diào)整常見變量如BNP后亦是如此[19]。一些研究提示galectin-3對急性心衰患者的預(yù)測價值有限。RELAX-AHF通過比較急性心衰患者不同時點(diǎn)不同生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)galectin-3水平相對穩(wěn)定（從基線到發(fā)病60 d），重復(fù)檢測無明顯益處[20]，然而，高敏C-反應(yīng)蛋白和可溶性ST2在入院14 d時的預(yù)測價值有所提高。PROTECT研究證實(shí)galectin-3水平在不同時點(diǎn)變化不大，多次檢測僅能提供有限的預(yù)后價值[21]。

總之，血漿galectin-3似乎是一個急性心衰診斷和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評價指標(biāo)。需要注意的是，galectin-3不是心臟特異性生物標(biāo)志物，也可反應(yīng)其他系統(tǒng)的病理生理過程（如激活心血管疾病的炎癥反應(yīng)）。

3 Galectin-3與慢性心衰的預(yù)后和危險(xiǎn)分層

慢性心衰和急性心衰一樣，可有不同病因如心肌病、心律失常等引起。Lin等[22]對106例慢性心衰患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別和紐約心功能分級后，galectin-3水平與心室重構(gòu)標(biāo)記物密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、性別、心衰嚴(yán)重程度和腎功能后，galectin-3水平可預(yù)測心衰患者長期全因死亡[23]。Val-HeFT研究證實(shí)galectin-3對慢性心衰具有預(yù)測價值。調(diào)整NT-proBNP和eGFR后，galectin-3與心衰再住院、全因死亡和首次出現(xiàn)并發(fā)癥相關(guān)。此外，基線galectin-3＜16.2 ng/ml時心衰患者的住院率明顯下降[24]。CORONA研究對1329例慢性心衰患者在入組時和3個月時分別測定galectin-3水平，主要復(fù)合終點(diǎn)是全因死亡或再住院，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)測量galectin-3是有價值的，galectin-3水平3～6個月升高15%時患者死亡和心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)增加50%[25]。

然而，一些研究提示慢性心衰患者反復(fù)測定galectin-3不能提供額外價值。如Miller等研究發(fā)現(xiàn)對射血分?jǐn)?shù)下降型心衰患者反復(fù)測量galectin-3水平，調(diào)整臨床變量、BNP和肌鈣蛋白后，2年內(nèi)galectin-3水平的變化在預(yù)測患者死亡方面無臨床價值[26]。galectin-3似乎可用于評價慢性心衰患者的預(yù)后。也有研究認(rèn)為，在慢性心衰危險(xiǎn)分層方面方面，可溶性ST2比galectin-3價值更大[27]。調(diào)整BNP、肌鈣蛋白和臨床變量后，galectin-3并不能指導(dǎo)慢性心衰患者的危險(xiǎn)分層，然而，可溶性ST2在預(yù)測慢性心衰患者死亡和心臟移植方面可提供有益信息[26]。

此外，2017年發(fā)表的一篇Meta分析表明，心衰患者隨著galectin-3水平升高，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。與其他傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素相比，galectin-3可提供額外的預(yù)后相關(guān)信息。

4 Galectin-3與射血分?jǐn)?shù)保留型心衰

射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者常見于高血壓患者，galectin-3有助于早期診斷射血分?jǐn)?shù)保留型心衰。射血分?jǐn)?shù)保留型心衰的診斷主要依據(jù)包括臨床癥狀、體征、射血分?jǐn)?shù)（EF＞50%）。心臟彩超常用于診斷結(jié)構(gòu)性心臟病或收縮功能不全或射血分?jǐn)?shù)保留型心衰。射血分?jǐn)?shù)保留型心衰和射血分?jǐn)?shù)降低型心衰的血漿galectin-3水平基本一致。ALDO-DHF研究提示血漿galectin-3水平與射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的心功能直接相關(guān)[28]。當(dāng)基線galectin-3＞12.1 ng/ml，心臟彩超提示左房增大和舒張功能不全，但血漿galectin-3水平與螺內(nèi)酯治療無明顯相關(guān)性[28]。低水平的NT-proBNP不能排除射血分?jǐn)?shù)保留型心衰，galectin-3水平的升高增加了診斷為射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的可能性，因此，galectin-3水平對射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者具有臨床診斷價值[29]。

galectin-3還可用于射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的預(yù)后評估。研究發(fā)現(xiàn)，galectin-3是評估射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者5年內(nèi)不良事件的最準(zhǔn)確預(yù)測指標(biāo)[30]。與射血分?jǐn)?shù)下降型心衰患者相比，galectin-3水平在預(yù)測1.5年內(nèi)射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的再住院和死亡方面更為準(zhǔn)確[31]。

5 Galectin-3水平的影響因素

盡管galectin-3是心衰的生物標(biāo)記物，但其既不具有心臟特異性，也不具有心衰特異性。血漿galectin-3水平與合并病相關(guān)，健康人群galectin-3水平最低，慢性心衰和急性失代償心衰時galectin-3水平升高，終末期腎臟病患者中g(shù)alectin-3水平升高最明顯。此外，肺部疾病如肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者galectin-3水平會升高，敗血癥患者galectin-3水平也非常高[32]。galectin-3是嚴(yán)重腎功能不全患者心血管終點(diǎn)事件、感染和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[33]。研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平會削弱心衰特定生物標(biāo)志物如galectin-3、NT-proBNP和hs-TNT的預(yù)測價值[34]。

血漿galectin-3水平、心肌galectin-3表達(dá)和心肌纖維化程度并不完全一致。壓力負(fù)荷犬模型中發(fā)現(xiàn)血漿galectin-3水平與心腔壓力負(fù)荷呈正相關(guān)[35]。細(xì)胞試驗(yàn)表明galectin-3水平升高與心肌牽張力相關(guān)，提示心臟是galectin-3的來源之一。研究表明，galectin-3水平＞14.6 ng/ml，非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者增強(qiáng)對比心臟核磁有心肌纖維化征象[36]。一項(xiàng)研究血漿galectin-3和心肌galectin-3在非缺血性、非炎性擴(kuò)張型心肌病與炎性擴(kuò)張型心肌病的價值以及其對心肌纖維化的預(yù)測價值，研究表明血漿galectin-3水平既不與心肌內(nèi)膜galectin-3水平又不與左室重構(gòu)相關(guān)，但尸檢發(fā)現(xiàn)心肌纖維化與心肌galectin-3表達(dá)有直接相關(guān)性[37]。

6 小結(jié)

過去十年有大量關(guān)于galectin-3的研究，其在細(xì)胞內(nèi)外的功能已相對明確。近年來，galectin-3在心肌纖維化方面的研究不斷增加。特別是galectin-3在心臟炎癥、纖維化過程中發(fā)揮重要作用。galectin-3分泌后進(jìn)入全身循環(huán)，其水平可被測量，作為一個標(biāo)記物的作用在健康人、老年人、冠心病患者、高血壓、腎病特別是心衰中被深入研究。galectin-3既不具有心臟特異性，又不具有心衰特異性，系統(tǒng)評價結(jié)果提示galectin-3是心衰患者死亡和再住院的獨(dú)立預(yù)測因子。動物研究中Galectin-3基因敲除后腎臟、肝臟、肺和心臟等組織臟器纖維化消失，這點(diǎn)已在很多研究中被證實(shí)。gal-3抑制劑也發(fā)揮類似的療效，因此，galectin-3是治療纖維化的潛在靶點(diǎn)。一些研究正在驗(yàn)證這一猜測，如有效，將對多種疾病的治療產(chǎn)生重大影響。