李佳，鄢華，蘇晞

糖尿?。―M）是導(dǎo)致早期動脈粥樣硬化的主要原因之一，患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–VD）、頸動脈粥樣硬化和外周動脈疾病等動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險很高，死亡率也增加。同時，血脂異常會加劇DM患者CVD的風(fēng)險，控制血脂異常有助于改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。目前幾種用于降脂的新療法已獲批準(zhǔn)或在后期臨床試驗(yàn)中顯示出令人欣喜的結(jié)果，依折麥布和PCSK9抑制劑已納入最新指南。去年REDUCE-IT試驗(yàn)結(jié)果公布后，一種高度純化且穩(wěn)定的乙基酯EPA（icosapent Ethyl）在業(yè)界受到廣泛關(guān)注。幾種較新的降血脂藥物正處于不同階段的臨床試驗(yàn)中，包括bempedoicacid，inclisiran和apabetalone（RVX-208）。本文回顧了DM血脂異常的病理生理機(jī)制，最新指南及這些新型降脂藥物應(yīng)用于DM患者的新進(jìn)展。

1 糖尿病血脂異常的病理生理機(jī)制

糖尿病血脂異常的潛在機(jī)制復(fù)雜，主要特征是甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，前者主要存在于富含TG脂蛋白（TRL）中，包括乳糜殘粒，極低密度脂蛋白（VLDL）和小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）[1]。DM脂質(zhì)譜紊亂的發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗、高胰島素血癥和脂肪因子異常[2]。高甘油三酯血癥可能是糖尿病CVD發(fā)展的核心，是由于肝代謝和脂蛋白脂肪酶的清除減少和VLDL的產(chǎn)生增加所致。高胰島素血癥促進(jìn)肝臟VLDL產(chǎn)生，導(dǎo)致空腹高TG，而餐后高TG可能是由于腸內(nèi)產(chǎn)生過量的TRLs（乳糜微粒）。雖然糖尿病患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與一般人群相似，但因組成差異的不同，即sd-LDL的比例高，更易導(dǎo)致動脈粥樣硬化。這與膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）在高甘油三酯血癥反應(yīng)中的激活有關(guān)，導(dǎo)致LDL和HDL的TG密集，使得前者致動脈粥樣硬化作用更強(qiáng)，后者抗動脈粥樣硬化作用更弱。sd-LDL顆粒即使在正常血糖狀態(tài)下也會發(fā)生糖基化反應(yīng)，并隨后被自由基氧化。這些顆粒具有增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性并隨后吸引巨噬細(xì)胞從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的獨(dú)特作用。值得注意的是，糖尿病血脂異常時血清LDL-C水平可以是正常的。糖尿病中致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)為TRLs和sd-LDL，均富含載脂蛋白ApoB100。因此，應(yīng)優(yōu)先使用載脂蛋白B（ApoB）和non-HDL-C用于評估風(fēng)險，并作為降脂治療的靶點(diǎn)。

2 糖尿病血脂異常藥物治療

2.1 他汀類藥物無論血脂異常的病因如何，采用中或高強(qiáng)度他汀類藥物降低LDL-C水平一直是血脂異常治療的基石。最新2019年ESC血脂管理指南[3]中特別概述了DM血脂異常的治療策略。根據(jù)指南指導(dǎo)原則，降脂策略為生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上的他汀類藥物治療，如他汀治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，常規(guī)推薦最大耐受劑量他汀策略，他汀不耐受且不達(dá)標(biāo)則采用聯(lián)合治療策略。根據(jù)DM類型、靶器官損害、CVD危險因素和病程長短，對DM患者進(jìn)行心血管風(fēng)險分層，采用不同的LDL-C目標(biāo)。新版較2016年版LDL-C降脂目標(biāo)全面大幅下降，且要求LDL-C絕對值和較基線降幅“雙達(dá)標(biāo)”?；?018年AHA/ACC血漿膽固醇管理指南執(zhí)行摘要，2020年ADA糖尿病指南[4]對他汀類藥物治療的一級和二級預(yù)防推薦進(jìn)行了調(diào)整。一級預(yù)防部分建議：不伴ASCVD的40～75歲DM患者，應(yīng)予以中等強(qiáng)度他汀類藥物治療（證據(jù)水平A）；20～39歲且伴有ASCVD危險因素的DM患者可啟動他汀類藥物治療（證據(jù)水平C）；在高危DM患者中（尤其是有多種ASCVD危險因素或年齡為50～70歲）可使用高強(qiáng)度他汀類藥物治療（證據(jù)水平B）。二級預(yù)防部分建議：所有年齡段合并ASCVD的DM患者，應(yīng)予以高強(qiáng)度他汀類藥物治療（證據(jù)水平A）；如果認(rèn)為獲益大于風(fēng)險，75歲以上的DM患者可繼續(xù)服用他汀類藥物（證據(jù)水平B）或服用他汀類藥物（證據(jù)水平C）。我國2019年血脂指南建議稍有不同，DM患者根據(jù)血脂異常特點(diǎn)，首選他汀類治療，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀與貝特類聯(lián)用。40歲及以上DM患者血清LDL-C水平應(yīng)控制在2.6 mmol/L（100 mg/dl）以下，保持HDL-C目標(biāo)值在1.0 mmol/L（40 mg/dl）以上。

2.2 依折麥布依折麥布可與腸粘膜上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)負(fù)責(zé)膽固醇吸收的NPC1L1結(jié)合并抑制其活性，使腸道攝取膽固醇減少，最終降低LDL-C。早期大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)指出，與單獨(dú)使用他汀類藥物治療相比，使用他汀類/依折麥布聯(lián)合治療的DM患者的LDL-C降幅更大。在ARBITER6-HALTS研究中，與他汀類藥物/煙酸（ERN）聯(lián)合治療相比，他汀類藥物/依折麥布的聯(lián)合可更好的降低LDL-C。有里程碑式的IMPROVE-IT試驗(yàn)，是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入18 144例近期ACS且LDL-C在50～125 mg/dl間的患者。其中27%（4933例）患有DM。隨機(jī)分為辛伐他汀/安慰劑組和辛伐他汀/依折麥布組，主要研究終點(diǎn)為包括CVD死亡、非致命性心肌梗塞（MI）、非致命性卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院和血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30 d）在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)，中位隨訪6年。結(jié)果顯示，與僅接受他汀類藥物組相比，聯(lián)合治療組LDL-C水平及主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著降低。亞組分析表明[5]，DM患者中主要終點(diǎn)事件絕對危險度減少率（ARR）更高，達(dá)到5.5%，無DM患者ARR僅0.7%。一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究的比較Meta分析表明（80 790例DM和85 555例非DM），不論是否為DM患者，使用他汀/依折麥布聯(lián)合治療較僅使用他汀類藥物CVD發(fā)生率更低。另一篇納入35項(xiàng)研究的網(wǎng)狀Meta分析表明，與初始他汀類藥物劑量加倍相比，他汀/依折麥布聯(lián)合治療可使高CVD風(fēng)險患者的LDL-C下降更多[6]。這些試驗(yàn)結(jié)果最終被寫入臨床指南，使依折麥布在降脂治療中的地位僅次于他汀。根據(jù)2020年ADA糖尿病指南，確診ASCVD的極高危DM患者，若經(jīng)最大耐受量他汀治療后LDL-C仍≥1.8 mmol/L，可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布或PCSK-9抑制劑（證據(jù)水平A）；10年ASCVD≥20%成年DM患者，為保證LDL-C降幅≥50%，可在最大耐受量他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布（證據(jù)水平C）。此外，與evolocumab（PCSK9抑制劑）相比，依折麥布還具有成本效益和易于使用的優(yōu)點(diǎn)。對于有ASCVD的DM患者，依折麥布預(yù)防一個主要心血管不良事件(MACE)的年費(fèi)用明顯低于evolocumab[7]。

2.4 PCSK9抑制劑PCSK9抑制劑是降脂藥的后起之秀，其中有2種藥物較突出：evolocumab和alirocumab，已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，均為皮下注射的全人單克隆抗體，可與游離PCSK9結(jié)合，通過阻斷PCSK9對LDL-R的降解來降低LDL-C水平。這兩種藥物的藥理學(xué)較為相似，并適用于DM患者。FOURIER試驗(yàn)[8]是首個證明evolocumab可在他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善ASCVD患者CVD結(jié)局獲益的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入27 564例患有臨床明顯ASCVD的患者，隨訪2.2年，evolocumab組LDL-C水平較基線降低60%，中位值為30 mg/dl，主要終點(diǎn)事件減少15%（MI、CVD死亡、卒中、需住院的不穩(wěn)定心絞痛或冠脈血運(yùn)重建），且evolocumab未增加新發(fā)DM風(fēng)險。隨后發(fā)布的ODYSSEY試驗(yàn)（評估alirocumab治療ACS患者的心血管結(jié)局）結(jié)果對上述結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。該試驗(yàn)入選18 924例40歲以上近1年出現(xiàn)ACS并且經(jīng)高強(qiáng)度或最大耐受劑量他汀治療后仍然血脂偏高（LDL-C≥70 mg/dl或非-HDL≥100 mg/dl或apoB≥80 mg/dl）的患者，中位隨訪2.8年，alirocumab組主要復(fù)合終點(diǎn)事件減少15%（CHD死亡、非致命MI、致命或非致命缺血性卒中或需住院的不穩(wěn)定心絞痛）。同evolocumab類似，與安慰劑組相比，alirocumab組新發(fā)DM或DM惡化的風(fēng)險略低[9]。此外，來自意大利Monami等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，納入38項(xiàng)試驗(yàn)，進(jìn)一步分析了PCSK9抑制劑在DM人群中的CVD結(jié)果，與他汀類藥物增加新發(fā)DM風(fēng)險不同，PCSK9抑制劑不影響糖代謝，且對LDL-C和MACE事件的療效方面，DM與非DM患者無明顯差異。上述結(jié)果為PCSK9抑制劑在DM人群中進(jìn)行更大規(guī)模、長期的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究開辟了可能性?；赑CSK9抑制劑在DM人群中使用的安全性，目前這些藥物可用于最大耐受劑量他汀類藥物和依折麥布降脂治療后仍無法達(dá)到最佳LDL-C目標(biāo)的患者。與非DM相比，這兩種PCSK9抑制劑均未增加DM患者的血糖惡化或任何其他不良反應(yīng)。未來隨著evolocumab和alirocumab價格的下降，有望進(jìn)一步擴(kuò)大這類藥物的使用范圍。

2.4 Icosapent EthylIcosapent Ethyl（IPE）是一種高度純化的二十碳五烯酸乙酯（EPA），通常由魚油中長鏈omega-3多不飽和脂肪酸衍生而來，作用于脂肪細(xì)胞和炎癥細(xì)胞上表達(dá)的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），以降低空腹TG水平，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。近來，一些評估IPE在高TG血癥患者中作用的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表[11]。在關(guān)鍵的REDUCE-IT試驗(yàn)中，納入8179例年齡≥45歲已患心血管疾病（CVD）或年齡≥50歲至少合并一個其他危險因素的DM患者，以雙盲方式被隨機(jī)分為Icosapent Ethyl（Vascepa）組（2 g，2/d）或安慰劑組，并且所有患者均需要接受穩(wěn)定的他汀類藥物治療≥4周，并控制TG水平在135～499 mg/dl和LDL-C水平41～100 mg/dl間，中位隨訪時間4.9年。IPE治療組主要終點(diǎn)事件顯著降低（17.2%vs.22.0%），CVD死亡的絕對危險度降低率（ARR）為0.9%[12]。該試驗(yàn)表明，TG水平較高的患者，盡管服用了最大耐受的他汀類藥物，但給與2 g，2/d的IPE反應(yīng)良好。可能與該試驗(yàn)中58.5%患有DM有關(guān)，高TG血癥是DM血脂異常的病理生理學(xué)的關(guān)鍵?；谏鲜鲈囼?yàn)結(jié)果，2020年ADA糖尿病指南推薦：確診ASCVD或伴有其他心血管疾病風(fēng)險的DM患者，通過他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)但TG高（135～499 mg/dl）的患者，可考慮加用IPE以降低CVD風(fēng)險（證據(jù)水平A）。

2.5 GLP-1類似物/PCSK9抗體融合物（MEDI4166）MEDI4166是一種融合胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑和PCSK9抗體的新型藥物，該藥具有控制血糖和降低LDL-C的雙重作用。GLP-1是一種由腸道細(xì)胞產(chǎn)生及分泌的多肽激素, 以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素, 并延緩胃排空, 增加飽腹感，在控制血糖的同時兼有減重作用。2016年發(fā)表的LEADER試驗(yàn)，證明了GLP-1受體激動劑利拉魯肽可使2型DM合并高CVD風(fēng)險的患者降低CVD死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合事件風(fēng)險。MEDI4166在降低猴群LDL-C水平和有效控制2型DM小鼠的血糖方面取得了初步成功[13]。第一階段試驗(yàn)中，納入40例超重或肥胖的T2DM患者，MEDI4166與安慰劑以3:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果表明該藥可以劑量依賴的方式顯著降低LDL-C水平，但遺憾的是，并未出現(xiàn)藥物研發(fā)時所預(yù)期的具有顯著GLP-1活性和降低餐后葡萄糖的作用[14]，期待后期的臨床試驗(yàn)有更好的結(jié)果。

2.6 Inclisiran隨著小干擾RNA（siRNA）分子研究的不斷深入，它為靶向治療提供了更多可能性。Inclisiran是siRNA類別中的第一種降膽固醇療法的藥物，可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平，阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝臟清除LDL-C的能力，降低LDL-C水平[15]。Inclisiran與目前的PCSK9抑制劑的不同之處在于，它的作用時間較長，只需要半年給藥，而不是雙月或每月給藥，并且是在肝細(xì)胞內(nèi)作用，而不是血漿水平。ORION-1為一項(xiàng)Ⅱ期多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，納入501例LDL-C＞70 mg/dl（有ASCVD病史）或LDL-C＞100 mg/dl（無ASCVD病史）患者，且均已接受最大耐受劑量他汀治療至少30 d，隨機(jī)分為安慰劑組或inclisiran組，隨訪180 d，inclisiran組（不同劑量）LDL-C水平較基線下降27.9%～41.9%（單次使用），35.5%～52.6%（雙次使用）[16]。此外，ApoB、非HDL-C和脂蛋白a在Inclisiran組均有顯著下降。這些試驗(yàn)結(jié)果與PCSK9抑制劑（FOURIER和ODYSSEY）試驗(yàn)中的DM亞組分析一致，有望用于DM血脂異常的治療[17]。有關(guān)Inclisiran的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[18]結(jié)果于近期發(fā)表，ORION-10納入1561例確診ASCVD患者，ORION-11入組1617例確診ASCVD或存在同等ASCVD風(fēng)險患者，均已接受最大耐受量他汀治療后LDL-C仍高的患者，采取1:1隨機(jī)分為安慰劑組或inclisiran組，隨訪18個月，inclisiran組LDL-C水平較基線下降分別為52.3%（ORION-10）和49.9%（ORION-11）。ORION-10和ORION-11試驗(yàn)中DM患者占比較多，分別為44%和35%，其DM亞組分析表明inclisiran可明顯降低DM患者LDL-C水平，分別為55.2%（ORION-10）和56.3%（ORION-11）。以上關(guān)于inclisiran的試驗(yàn)主要終點(diǎn)均為LDL-C水平降低百分比或絕對值，并無其對CVD結(jié)果的影響。而接下來的ORION-4試驗(yàn)將解決這一問題，其為Ⅲ期試驗(yàn)中最大的一項(xiàng)，招募了約15 000例患者，為期5年，以評估CVD結(jié)果。雖然目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)令人欣喜，但用于臨床實(shí)踐之前還需要更多的數(shù)據(jù)。

2.7 Bempedoic acidBempedoic acid是一種新型調(diào)脂藥物，作用于脂質(zhì)合成過程中的多個位點(diǎn)，可通過抑制肝臟三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ACL），快速降低乙酰輔酶A水平，誘導(dǎo)肝臟吸收LDL顆粒，并抑制膽固醇和脂肪酸的合成，增加線粒體長鏈脂肪酸氧化，從而大大降低LDL-C水平，同時也可激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善葡萄糖代謝。因其在他汀類作用靶點(diǎn)HMG-CoA還原酶的上游進(jìn)行阻斷，可能有增強(qiáng)他汀類藥物的降脂作用。Ballantyne等發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照研究，納入269例對他汀類物不耐受并接受依折麥布治療的高脂血癥患者，按2:1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，隨訪12周，bempedoic acid可顯著降低LDL-C百分比（28.5%）。此外還可降低non-HDL-C、TC、ApoB、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)。Ray等評估了Bempedoic acid的長期安全性及療效（CLEAR試驗(yàn)），該研究納入2230例已進(jìn)行最大耐受他汀類藥物治療且LDL-C仍高的ASCVD和（或）雜合性家族性高膽固醇血癥患者，隨訪52周，bempedoic acid組可減少新發(fā)DM/DM惡化發(fā)生，不增加總體不良反應(yīng)率和嚴(yán)重不良反應(yīng)率，但痛風(fēng)的發(fā)病率顯著升高。治療12周時Bempedoic acid組較基線LDL-C下降16.5%。亞組分析：DM患者較非DM患者有LDL-C下降更明顯的趨勢，但組間統(tǒng)計并無差異。該試驗(yàn)也驗(yàn)證了bempedoic acid可降低非HDL-C、TC、ApoB、hs-CRP等指標(biāo)。隨后的一項(xiàng)試驗(yàn)，同樣是研究其療效和安全性。共納入779例動脈粥樣硬化患者，隨訪52周，結(jié)果與先前試驗(yàn)一致，bempedoic acid組LDL-C水平在12周時下降15.1%，且在基線時不服用他汀類藥物的患者也有類似結(jié)果。雖然bempedoic acid對于DM血脂異?；颊呤褂酶袃?yōu)勢（如ApoB和非HDL-C的減少），但同樣需更多基于CVD結(jié)果的數(shù)據(jù)。

3 結(jié)論

DM合并血脂異常的患者發(fā)生ASCVD風(fēng)險較高。該類患者降脂治療的首要目標(biāo)是LDL-C，次要目標(biāo)為ApoB及HDL-C。目前，大量證據(jù)表明他汀類藥物可降低高?；颊撸ò―M）CVD的發(fā)病率和死亡率，但DM患者仍存在較高的心血管殘余風(fēng)險。已從他汀類藥物中獲益的患者，采用新的降脂療法后可進(jìn)一步改善CVD結(jié)局。依折麥布和PCSK9抑制劑應(yīng)被視為是DM血脂異常的一線和二線“非他汀藥物治療”。隨著改善CVD結(jié)局的REDUCE-IT試驗(yàn)結(jié)果公布，IPE有望成為另一個一線“非他汀藥物治療”。其他幾種新出現(xiàn)的降血脂藥物，包括bempedoic acid、 inclisiran和RVX-208則還需進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，獲得更多的CVD結(jié)果數(shù)據(jù)以判斷其臨床應(yīng)用前景。