李平，萬咪容，郭文芬，鄢峰，溫雯，熊磊

江西省藥品認證審評中心（江西省醫(yī)療器械技術審證中心），江西 南昌 330001

江西省藥品認證審評中心承擔全省藥品和醫(yī)療器械等相關審評，認證的技術性工作及其他相關工作。藥品和醫(yī)療器械的審評是指行政相對人申請藥品和醫(yī)療器械注冊、許可、備案事項后，依照相關法律法規(guī)，對藥品和醫(yī)療器械注冊、生產(chǎn)、經(jīng)營等過程及其參與者采取一系列技術資料審查和現(xiàn)場核查的行為。隨著我省藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大及與國際接軌的發(fā)展趨勢，我國新時期藥品審評審批制度變革的持續(xù)推進，藥品和醫(yī)療器械的審評僅依靠事業(yè)單位或參公管理的行政體制已經(jīng)不能符合現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對藥品技術服務高質(zhì)量、高效的要求。因此，當前的重點工作是規(guī)范藥品技術審評核查工作，科學公正審查，提升工作效率及服務質(zhì)量。因此，建立藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范已成為藥品和醫(yī)療器械審評機構(gòu)的必然趨勢。為此，在2014 年亞洲制藥組織合作會議（APAC）上，專家提出了藥品良好注冊管理（Good Registration Management，GRM）的概念，以提高技術審評的質(zhì)量和效率。

質(zhì)量管理規(guī)范在促進組織整體績效和可持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了較好的作用?！端幤泛歪t(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范》是實施藥品和醫(yī)療器械技術審評質(zhì)量管理所需的組織機構(gòu)、職能職責、操作程序、活動內(nèi)容、資源配置、人員設施等要素的總和。建立《藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范》的目的是保證所承擔的技術審評工作能夠達到法律、法規(guī)及其他相關的要求；同時可進一步提升藥品和醫(yī)療器械技術審查的質(zhì)量和效率，確保技術審查的可持續(xù)發(fā)展。

1 藥品技術審評工作存在的問題

1.1 職責任務與業(yè)務量均在不斷增加

隨著國家藥品審評審批制度變革，藥品監(jiān)管體制變革的推進，各省藥品技術審評核查機構(gòu)不斷地承接新的職責和任務，業(yè)務量也不斷加大，如：2003 年開展一般制劑的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacture Practices，GMP）認證，藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（Good Supply Practice，GSP）認證工作［1-2］；2004 年開展醫(yī)療機構(gòu)制劑審評工作；2008 年開展藥品補充申請審評工作；2014 年開展藥品技術轉(zhuǎn)讓審評工作；2016 年按照政策開展省內(nèi)無菌藥品GMP 認證工作；每五年的藥品生產(chǎn)企業(yè)和批發(fā)企業(yè)的集中換證工作。同時隨著藥品檢查管理辦法及相關規(guī)范的變化，各省藥品技術審評機構(gòu)職責和任務還會發(fā)生相應的改變，也帶來了相應的問題［3-4］。

1.2 藥品和醫(yī)療器械技術審評隊伍建設的困難

藥品和醫(yī)療器械技術審評組是藥品技術審評機構(gòu)資源管理過程中最重要的環(huán)節(jié)，技術審評工作的質(zhì)量高度依賴審評人員尤其是關鍵人員的專業(yè)知識。其專業(yè)能力和專業(yè)素質(zhì)直接影響技術審評工作質(zhì)量，因此有必要加強藥品技術審評和驗證人員的專業(yè)能力。

1.3 技術風險高

由于藥品和醫(yī)療器械種類繁多，涉及專業(yè)知識面廣，專業(yè)知識需求高，大多數(shù)從事醫(yī)藥技術審評領域工作的人員學歷和所從事的專業(yè)不能完全覆蓋審評所涉及的所有管理知識。因此，不合理的人員分組會對審評和驗證規(guī)定內(nèi)涵的理解帶來偏差。

有的企業(yè)為了通過審評，會不同程度地掩蓋本企業(yè)存在的問題。使得在技術審評過程中，審評人員難以根據(jù)企業(yè)的實際情況進行審評，最終影響藥品和醫(yī)療器械技術審評結(jié)果的質(zhì)量和準確性，造成技術風險。

在技術審評中，審評時限也是申請人非常關心的問題。在審查困難、任務繁重的情況下，如果不在法律規(guī)定的期限內(nèi)完成審查任務，也會帶來潛在的風險，比如行政相對人的抱怨和投訴等。

2 質(zhì)量管理規(guī)范構(gòu)建

2.1 質(zhì)量管理規(guī)范構(gòu)建的原則

2.1.1 質(zhì)量管理規(guī)范和業(yè)務工作的融合提升技術審查的質(zhì)量與效率為建立技術審查制度的宗旨。因此，在建設進程中，最初應遵循的基本原則為祛除“兩張皮”現(xiàn)象，促使系統(tǒng)和業(yè)務的融合。

一是實事求是，根據(jù)本省藥品和醫(yī)療器械審評的實際情況擬定質(zhì)量管理規(guī)范文件。質(zhì)量管理規(guī)范文件的擬定必須貼合審評實際，可操作性較強?，F(xiàn)有的管理體系或操作規(guī)程，如《技術審評操作規(guī)程》《數(shù)據(jù)補正操作規(guī)程》，能根據(jù)相關要求轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)量管理規(guī)范文件。對須改進的制度，如審查正確率的監(jiān)控，除了服務對象反饋外，還應建立審評中心內(nèi)部的相應工作制度，如質(zhì)量控制制度、文件評估制度、審查信息披露制度，這些文件的擬定也應根據(jù)審查的實際情況。

二是加強宣傳落實，提升審評人員全員的質(zhì)量意識及積極參與意識。藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范的落地和實施離不開全體工作人員的參與，體系建設及運行的全過程應貫穿質(zhì)量意識的培養(yǎng)。在質(zhì)量管理規(guī)范文件編制過程中，特別是崗位作業(yè)指導書時，為了提高員工的質(zhì)量意識，調(diào)動員工的積極性，采用自下而上的編寫原則，即每個員工根據(jù)實際情況，梳理總結(jié)個人工作，明晰職責，并擬定相應的崗位操作規(guī)程，確保中心的各項工作有章可循、可追溯。

三是加強內(nèi)部審核和管理。引進了預防措施（CAPA）系統(tǒng)，并通過檢查、評估、內(nèi)部審計、管理審評、監(jiān)督，檢查和監(jiān)控技術審評的準確性、規(guī)定時限內(nèi)的完成率、違規(guī)數(shù)量、有效投訴處理率、咨詢響應率和服務滿意度，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，確保技術審評工作符合相關法律法規(guī)的要求，管理體系不斷完善。

2.1.2 基于風險管理的思維，注重風險識別控制落實質(zhì)量管理體系有效性是風險管理的重要思維之一［5］。審評結(jié)論的科學性、規(guī)模的一致性、審評時限等為當前醫(yī)療器械技術審評存在的主要風險。基于目前的科學認識，對一些醫(yī)療器械，如納米產(chǎn)品的評價，須要長期的臨床觀察與統(tǒng)計及大量的樣本，單憑現(xiàn)有的檢測方法或許無法完全確定，然而如果產(chǎn)品上市的周期延長，必定會影響創(chuàng)新產(chǎn)品、創(chuàng)新技術的推廣應用，不利于公共衛(wèi)生的逐步改善。因此，有必要建立相應的機制和制度如專家委員會制度，來控制和防范審查中遇到的風險。

由于從事藥品和醫(yī)療器械技術審評人員的知識結(jié)構(gòu)和專業(yè)背景不一致，容易在審查的重點和規(guī)模上發(fā)生不完全一致的情況。通過建立文件審查制度、審查信息披露制度和投訴受理制度來確保審查標準的一致性，擬定統(tǒng)一的技術審查指導原則和要點等來預防和控制此類風險。技術審查期限既為公眾關注的主要焦點，也為法規(guī)的嚴格要求。為了控制此類風險，可以采取預防措施，完善審評信息管理系統(tǒng)，對逾期產(chǎn)品進行預警，提醒員工按時完成任務。同時，在體系管理中納入被當作重要的質(zhì)量管理目標的審核時限內(nèi)的完成率，并建立相應的檢查制度和績效考核制度，進而控制并降低超時審核的風險。

2.1.3 持續(xù)改進，不斷完善質(zhì)量管理的重要原則之一即持續(xù)改進［6］。改進的核心為提升技術審評的有效性及效率，更為科學、有效地實施質(zhì)量方針和目標。對于審評體系，持續(xù)改進的目的可以通過以下幾個方面來實現(xiàn)。

第一，加強對相關審評人員的專業(yè)和業(yè)務培訓。技術審評的質(zhì)量和效率受審核員的素質(zhì)和能力直接影響。因此，在做好人力資源配置的基礎上，加強相關法律法規(guī)、專業(yè)知識和審核技能的能力培訓，并做好考核工作，以提升審評員的技術審核能力和工作能力，最大限度滿足藥品和醫(yī)療器械技術審評工作不斷發(fā)展和改進的需要。

第二，不斷完善審評技術指導文件。近年來，隨著科學技術的不斷進步，新技術、新產(chǎn)品層出不窮，審查工作面臨新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的技術要求和指導原則可能無法符合審查的需要。為了保證審查的質(zhì)量、效率、公平和公正，應統(tǒng)一審查標準，并持續(xù)完善、發(fā)展相關的指導原則和技術要求。同時，技術審評小組要總結(jié)審評經(jīng)驗教訓，進行整理轉(zhuǎn)化，為審評提供技術支持。

第三，管理體制的不斷優(yōu)化調(diào)節(jié)和完善。藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范正式實施并落地運行后，為保證體系的持續(xù)適宜性、充分性和有效性，仍需采用內(nèi)審、管理審評等多種方法進行調(diào)節(jié)，以保持和改進。擬定目標計劃與實際審評的符合性、質(zhì)量方針和質(zhì)量目標的可行性、質(zhì)量管理規(guī)范文件對質(zhì)量管理活動的覆蓋范圍等均為調(diào)節(jié)的重點。

2.2 質(zhì)量管理規(guī)范構(gòu)建

在藥品和醫(yī)療器械的技術審評中，所有質(zhì)量要素均為一個有機整體，相互依存，相互作用。為實現(xiàn)質(zhì)量方針及質(zhì)量目標，須對審評中心系統(tǒng)的組成部分進行系統(tǒng)識別、控制、理解和管理每個過程。質(zhì)量管理規(guī)范的構(gòu)建過程確定如下。

根據(jù)藥品和醫(yī)療器械技術審評機構(gòu)的職能，從管理系統(tǒng)的角度明確管理職責，擬定相應的質(zhì)量方針和目標。根據(jù)法律法規(guī)，擬定質(zhì)量管理體系，包括策劃、形成和實施質(zhì)量管理規(guī)范文件，并監(jiān)視和審評質(zhì)量管理體系的適宜性、有效性和充分性。明確包括人力資源、基礎設施、方法資源和資金等資源的提供和管理。明確審評過程及要求，辨別審評相關過程，如技術審評、變更、延續(xù)、咨詢、創(chuàng)新批準等。明確審評、檢驗、內(nèi)審、不符合控制、糾正措施等測量、分析和改進要求。

為保證審查質(zhì)量，統(tǒng)一審評標準，為全國統(tǒng)一審評標準奠定良好基礎。審評質(zhì)量管理規(guī)范的體系建設能進一步完善中心各部門檔案評價體系，對審查程序的符合性和嚴謹性進行評價。

審評過程中遇到的與科學認知相關的風險一般通過專家技術委員會系統(tǒng)解決，該系統(tǒng)主要由審評部門和中心組成。試圖解決審評過程中遇到的困難和常見的科學問題為專家技術委員會的主要目標，通過標準程序，引入外部專家，對產(chǎn)品的風險和回報進行權衡，提出產(chǎn)品的審評意見，同時構(gòu)建產(chǎn)品的反饋通道和調(diào)節(jié)評估機制，進而降低風險。

近年來，科學技術飛速發(fā)展，認識的不斷進步和審評中心自身職能的優(yōu)化和調(diào)節(jié)，審評的技術要求和管理程序不可避免地做出相應調(diào)節(jié)并不斷進步，以提升審評質(zhì)量管理規(guī)范體系的有效性，符合相關方面不斷進步的需求和期望。

質(zhì)量管理標準具有普遍性和可復制性，不受地區(qū)及行業(yè)發(fā)展的影響，便于監(jiān)督，有利于統(tǒng)一管理。藥品和醫(yī)療器械技術審評標準的統(tǒng)一，實質(zhì)為程序的標準化和技術規(guī)模的統(tǒng)一，其核心為機制和制度的完善。其目的為盡可能減少人為因素及其他影響因素，保證技術審評的科學性，統(tǒng)一技術審評規(guī)模。該體系的建立完善和規(guī)范了藥品和醫(yī)療器械技術評價程序，對促進和保障技術評價量表的統(tǒng)一起到了良好的作用。評價質(zhì)量管理標準的建立，推動藥品和醫(yī)療器械技術評價的統(tǒng)一。

3 藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量規(guī)范的現(xiàn)實意義

3.1 建立藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量規(guī)范的現(xiàn)實意義

2018 年1 月，國務院發(fā)布《關于加強質(zhì)量認證體系建設促進全面質(zhì)量管理的意見》（國發(fā)［2018］3 號），部署推進質(zhì)量認證體系建設，加強全面質(zhì)量管理，促進我國經(jīng)濟社會高質(zhì)量發(fā)展。2019 年1月，國家藥品監(jiān)督管理局在全國藥品監(jiān)督管理工作會議上發(fā)言，提出完善自身的質(zhì)量管理體系，向國際先進水平推進藥品、醫(yī)療器械、化妝品等技術支持機構(gòu)建設，加強審查、檢驗、檢測，質(zhì)量管理評估。

在當前"放管服"變革和"一次辦好"的大形勢下，藥品和醫(yī)療器械審評機構(gòu)建立和完善自身的質(zhì)量管理規(guī)范，更有利于藥品和醫(yī)療器械審評機構(gòu)服務理念的轉(zhuǎn)變。規(guī)范質(zhì)量管理，不斷改進和優(yōu)化工作流程，最大限度地符合相關方的要求，是“以人為本”的具體體現(xiàn)。

3.2 促進機構(gòu)能力建設，提升審評質(zhì)量

2000 年以來，隨著藥品監(jiān)管體制變革的不斷推進，各省級藥品審評機構(gòu)陸續(xù)建立。為提高藥品審評的整體水平和審評質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局下屬的藥品審評中心、審核查驗中心、醫(yī)療器械技術審評中心陸續(xù)開展了省級審評機構(gòu)能力評估，其中質(zhì)量管理體系是各類能力評估的核心內(nèi)容，通過評估促進藥品審評機構(gòu)的能力建設，提升審評質(zhì)量。

3.3 接軌審評國際互認，服務醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級

在藥品審評方面，美國在1996 年提出了良好藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范（Good Review Practice，GRP）的概念［7-8］。2005 年，F(xiàn)DA 擬定了《審評人員和企業(yè)指導原則-PDUFA 產(chǎn)品的藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范與實踐》。亞洲制藥組織在2014 年合作會議上，出現(xiàn)藥品良好注冊管理（Good Registration Management，GRM），提出注冊管理規(guī)范是申請人和技術審評人員必須要遵循的，注冊質(zhì)量和效率才會提高。在藥品檢查方面，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）擬定的《國家藥品GMP檢查機構(gòu)質(zhì)量體系要求》、藥品檢查公約和藥品檢查合作計劃組織擬定的《藥品檢查機構(gòu)質(zhì)量體系要求》、中國合格評定國家認可委員會擬定的《檢查機構(gòu)能力認可準則》均參考了ISO9000 族《各類檢查機構(gòu)運行的一般準則》《質(zhì)量管理體系要求》等標準［9］。

2017 年6 月，我國藥品監(jiān)督管理局加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)委員會（ICH），成為全球監(jiān)管機構(gòu)的第八名成員［10］。加入ICH 意味著中國醫(yī)藥行業(yè)正式進入國際競爭環(huán)境，也意味著中國醫(yī)藥監(jiān)管部門、研發(fā)機構(gòu)和醫(yī)藥行業(yè)將采用更高的指導標準，有效提升我國醫(yī)藥企業(yè)的綜合競爭力和創(chuàng)新能力，同時對審評機構(gòu)能力建設提出了更高的要求。

為了加快實現(xiàn)藥品評價的國際互認，服務好醫(yī)藥器械的經(jīng)濟和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，有必要推進藥品評價機構(gòu)的變革創(chuàng)新，推進藥品評價機構(gòu)質(zhì)量管理標準建設。

4 江西省藥品審評機構(gòu)質(zhì)量體系建設實踐

江西省藥品認證審評中心在質(zhì)量管理體系建設實踐中主要經(jīng)歷了三個階段。

4.1 行政體制管理階段

江西省藥品認證審評中心成立之初，業(yè)務工作采用機構(gòu)負責人直接領導下的扁平化管理方式，業(yè)務工作辦理程序基本采用主管部門業(yè)已形成的行政體制管理模式。人事、財務、后勤及黨政工團等工作，全部依托主管部門。在當時的發(fā)展階段，采用這種管理模式，有利于職責任務的順利交接，有利于業(yè)務能力的學習提高，有利于順利完成當時階段上級部門交辦的重要任務，為后續(xù)的規(guī)范化建設和變革發(fā)展奠定了基礎。

4.2 規(guī)范化建設階段

江西省藥品認證審評中心正式獨立管理運行后。為推動單位盡快進入規(guī)范管理的軌道，以內(nèi)務管理、業(yè)務工作、作風紀律、崗位目標管理四個方面的規(guī)范化體系為抓手，全面開展規(guī)范化建設。

4.3 建立科學的質(zhì)量管理規(guī)范文件

結(jié)合工作實際，沒有推翻既有良好的運行程序徹底重來，而是把已成熟的管理機制與ISO9001 條款進行了良好的結(jié)合，制訂了質(zhì)量管理規(guī)范文件。質(zhì)量管理規(guī)范文件擬定中注重適用性，融入審評工作的管理運行特點。

5 結(jié)語

藥品和醫(yī)療器械審評機構(gòu)建立健全審評質(zhì)量管理規(guī)范，是降低管理風險，提高審評質(zhì)量的有效舉措，是推進我國藥品監(jiān)管加入國際組織，實現(xiàn)藥品檢查互認的前提，是貫徹國務院強化質(zhì)量管理、落實全國藥監(jiān)部門完善自身質(zhì)量管理體系工作部署的具體體現(xiàn)。通過構(gòu)建藥品和醫(yī)療器械審評質(zhì)量管理規(guī)范，促進藥品審評機構(gòu)持續(xù)地改進服務，提高管理能力，是藥品審評機構(gòu)科學發(fā)展的永恒主題。