蔡 猛綜述，周光新審校

0 引 言

骨是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，約30%～70%的患者在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1-2]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移往往很難被治愈，是NSCLC患者預(yù)后差、死亡率高的主要原因之一[3]。此外，骨轉(zhuǎn)移常伴隨骨骼相關(guān)事件(skeletal related event, SRE)的發(fā)生，引起劇烈疼痛、病理性骨折、脊髓和神經(jīng)受壓以及鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)變化，從而降低患者的生活質(zhì)量，并且更有可能引起進(jìn)一步的SRE事件的發(fā)生[4]。但由于目前的指南不建議將骨轉(zhuǎn)移評(píng)估作為常規(guī)項(xiàng)目，許多NSCLC患者直到發(fā)生SRE后才來就醫(yī)[5]。目前對(duì)于NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的治療方案是以全身治療為基礎(chǔ)進(jìn)行的綜合治療。主要治療方法則包括轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫抑制劑治療、雙膦酸鹽等。盡管近年來臨床上對(duì)于NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的綜合治療取得了一定進(jìn)展，但目前患者的預(yù)后仍舊較差[6]。本文就手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫抑制劑治療等常見治療方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展作一綜述，旨在探尋更加合理的治療方案，為臨床應(yīng)用提供更好的建議。

1 手術(shù)治療

原發(fā)性腫瘤切除術(shù)(primary tumor resection, PTR)和轉(zhuǎn)移性腫瘤切除術(shù)(metastatic tumor resection, MTR)是NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段，但并非所有骨轉(zhuǎn)移患者均能獲益，手術(shù)的適用人群目前尚無定論。

作為局部治療的主要方法，PTR已被應(yīng)用于選定的有胸外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。Sun等[7]的針對(duì)胸外轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的研究表明，PTR與胸外轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的生存率提高有關(guān)，特別是對(duì)于那些單器官轉(zhuǎn)移的患者。此外，接受肺葉或雙葉切除術(shù)的患者與手術(shù)隊(duì)列中的最佳生存率相關(guān)。Congedo等[8]的一項(xiàng)納入27例患者的單中心研究顯示，在選定的患者中，對(duì)原發(fā)性NSCLC和骨同步轉(zhuǎn)移進(jìn)行手術(shù)治療似乎是安全可行的，并且有望獲得有益的生存。

MTR在轉(zhuǎn)移NSCLC患者中的作用是一個(gè)持續(xù)爭論的話題。Abdel等[9]對(duì)144 334例轉(zhuǎn)移性Ⅳ期NSCLC進(jìn)行研究，單因素結(jié)果顯示PTR和MTR都會(huì)延長患者的肺癌特異性生存期(cancer specific survival, CSS)和OS。但隨后的多因素顯示只有PTR是影響患者預(yù)后生存的獨(dú)立因素，而MTR則不是。此外，Zhu等[10]回顧性納入32 497例原發(fā)性Ⅲ期肺腺癌患者以探究PTR和MTR對(duì)患者的預(yù)后影響。結(jié)果顯示接受原發(fā)性腫瘤切除術(shù)干預(yù)的患者較未接受手術(shù)干預(yù)的患者具有更好的OS和CSS。PTR有利于孤立肺轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移患者的生存，但骨轉(zhuǎn)移腫瘤的切除則未能給Ⅲ期肺腺癌患者帶來明顯的生存獲益。這些結(jié)果表明MTR可能對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者帶來的治療效果仍存在爭議。手術(shù)方法可被認(rèn)為是NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者安全可行的選擇，但手術(shù)的選擇需充分結(jié)合患者的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移進(jìn)展、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合情況。

2 放射治療

局部姑息性放射治療仍然是骨轉(zhuǎn)移瘤最重要的治療方式之一，可有效緩解疼痛和保留骨的功能和完整性。

Hasselle等[11]首次報(bào)道了大分割影像引導(dǎo)放射治療有限體積轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，與單獨(dú)使用全身治療的研究相比，大分割影像引導(dǎo)放射治提高了患者的短期生存率，而毒性輕微且不常見。一項(xiàng)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫內(nèi)1988年至2010年間診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC肺癌患者的研究中，不推薦放療的患者中位生存期為2個(gè)月，拒絕放療的患者中位生存期為3個(gè)月，而接受放療的患者為5個(gè)月，總的來說，拒絕推薦姑息性放療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者生存率較差[12]。

除針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的放療，對(duì)原發(fā)部位的放療可能同樣使患者獲益。在一項(xiàng)大型回顧性研究中，對(duì)78例接受原發(fā)性腫瘤大劑量放射治療的轉(zhuǎn)移性病灶少于5個(gè)患者的預(yù)后進(jìn)行分析，患者1年和3年的總生存率分別為62% 和25%[13]。而另一項(xiàng)研究中 61例伴有1至3個(gè)同時(shí)轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者進(jìn)行手術(shù)切除和(或)對(duì)原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行明確放射治療后，患者1年和2年總生存率分別為54%和38%。這表明部分選定的寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患者同樣可能從對(duì)原發(fā)部位的放射治療獲益。然而Kong等[14]的一個(gè)小樣本單中心研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的放射治療并未延長 OS，而是延長了SRE出現(xiàn)時(shí)間。

3 化學(xué)治療

姑息性支持性全身化療是轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，可有效將患者的OS延長至8～11個(gè)月[15]。Shi等[16]基于SEER數(shù)據(jù)庫內(nèi)2010-2015年期間的484例骨轉(zhuǎn)移NSCLC病例數(shù)據(jù)構(gòu)建臨床預(yù)后模型，多因素分析結(jié)果顯示男性、較高的N分期和T分期、肝轉(zhuǎn)移、未化療和種族6種危險(xiǎn)因素能夠預(yù)測(cè)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的低OS。Xiao等[17]對(duì)934例轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌患者的預(yù)后分析顯示，盡管化療后患者中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月，但化療顯著改善了患者的預(yù)后。臨床醫(yī)師在無其他治療選擇的情況下應(yīng)考慮對(duì)具有單一轉(zhuǎn)移部位的肺肉瘤樣癌患者進(jìn)行化療。此外，術(shù)后化療對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的OS同樣也很重要[18]。

4 分子靶向治療

靶向治療已被確立為患有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。一項(xiàng)納入215例多部位轉(zhuǎn)移NSCLC患者的單中心研究結(jié)果顯示，盡管EGFR的靶向藥(吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺?治療對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者無效，但顯著改善了骨、腦、肺和腎上腺多部位轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[19]。

吉非替尼通過與三磷酸腺苷競爭結(jié)合細(xì)胞外配體的結(jié)構(gòu)域，特異性抑制 EGFR 蛋白酪氨酸激酶的活性，從而阻斷細(xì)胞增殖和血管生成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。吉非替尼對(duì)具有EGFR基因激活突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者具有高度活性。吉非替尼因不良反應(yīng)相對(duì)較輕(主要為皮疹和腹瀉)和良好的耐受性，于2005年3月成為我國第一個(gè)獲批臨床使用的EGFR-TKI[21]。Sugiura等[22]評(píng)估了吉非替尼對(duì)118例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存的影響，研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療組患者的平均生存期比未接受吉非替尼治療組患者要多9個(gè)月，且吉非替尼治療可以提高骨轉(zhuǎn)移后的存活率。同樣的，在Bae等[23]的研究中，接受吉非替尼治療的骨轉(zhuǎn)移NSCLC患者的中位OS較未接受吉非替尼治療的患者長得多(24個(gè)月vs11個(gè)月，P<0.001)，并且在OS方面取得了50%的保護(hù)作用。

厄洛替尼可逆地與EGFR的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，被用作先前治療的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。Furugaki等[24]為了評(píng)估厄洛替尼在臨床前研究中對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療潛力，使用NSCLC細(xì)胞系NCI-H292建立新的骨侵襲模型，研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以通過抑制骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤生長、腫瘤細(xì)胞中溶骨因子的產(chǎn)生、成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞增殖和小鼠骨髓細(xì)胞的破骨細(xì)胞分化來抑制破骨細(xì)胞活化，從而抑制NCI-H292的溶骨性骨侵襲。另一項(xiàng)研究中構(gòu)建一個(gè)實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移模型用于研究厄洛替尼對(duì)不表達(dá) EGFR的人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(SBC-5 細(xì)胞)誘導(dǎo)的多器官轉(zhuǎn)移的治療效果，結(jié)果顯示，雖然厄洛替尼在體外對(duì) SBC-5 細(xì)胞的增殖無任何影響，但在體內(nèi)顯著抑制了骨和肺轉(zhuǎn)移，但對(duì)肝轉(zhuǎn)移無抑制作用；此外，厄洛替尼抑制EGF誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞系(MC3T3-E1細(xì)胞)中核因子K-B表達(dá)的受體激活劑。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明厄洛替尼通過影響宿主微環(huán)境來預(yù)防骨轉(zhuǎn)移，而不管其對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接影響[25]。因此，厄洛替尼可能是抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有希望的治療候選者。

5 免疫療法

近年來，癌癥免疫療法的快速發(fā)展引起了人們的高度期望，因?yàn)槠溲娱L了患者的生存時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量[26]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過阻斷腫瘤免疫逃逸信號(hào)，進(jìn)而重新激活免疫系統(tǒng)達(dá)到殺傷腫瘤的效果，在NSCLC患者的治療中顯示了巨大的臨床獲益，現(xiàn)已被用作轉(zhuǎn)移性疾病的一線治療[27]。

納武單抗(Nivolumab)作為首個(gè)被批準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)免疫治療的PD-1抑制劑，已廣泛用于在鉑類化療期間或治療后出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或晚期 NSCLC[28]。 Zhang等[29]在73例晚期NSCLC患者中評(píng)估了Nivolumab單藥治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移影響，發(fā)現(xiàn)在伴有和不伴有腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC患者中的療效相當(dāng)，兩組患者的PFS和OS相似。 Schmid等[30]回顧性分析了Nivolumab在不同轉(zhuǎn)移部位中的活性，結(jié)果顯示與肝、腎上腺和骨骼等其他器官部位相比,淋巴結(jié)的反應(yīng)率和疾病控制率更高，并且在總體進(jìn)展或死亡之前器官特異性進(jìn)展概率的累積發(fā)生率更低。而對(duì)于骨轉(zhuǎn)移，由于只包括不可測(cè)量的非靶病變，因此無法進(jìn)行正式的反應(yīng)評(píng)估；然而，12例骨轉(zhuǎn)移患者中有9例出現(xiàn)進(jìn)展性病變。而在Tamiya等[31]的研究中，在有無骨轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者中，使用Nivolumab治療的中位PFS未觀察到差異。Nivolumab是否在骨轉(zhuǎn)移患者中有著和其他器官轉(zhuǎn)移相同的療效，尚需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。

派姆單抗(Pembrolizumab)單藥治療已成為高表達(dá) PD-L1的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一[32]。Asano等[33]報(bào)道了2例下肢骨轉(zhuǎn)移的NSCLC案例，他們接受了Pembrolizumab的全身治療，患者均表現(xiàn)出完全緩解：骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)明顯的骨硬化變化，肺腫瘤的縮小。Pembrolizumab的聯(lián)合用藥也被廣泛關(guān)注。Matsumoto等[34]比較Pembrolizumab單藥治療和Pembrolizumab聯(lián)合化療在療效上的差異，發(fā)現(xiàn)在患者的 PFS和OS方面無顯著差異，但在肝、肺、腎上腺、骨或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，單藥治療組的PFS比聯(lián)合治療組長。這可能是由于單一療法可促進(jìn)轉(zhuǎn)移部位免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，并增強(qiáng)針對(duì)癌細(xì)胞的全身免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生更好的結(jié)果,而化療則會(huì)削弱免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。因此Pembrolizumab與化療的結(jié)合可能會(huì)降低轉(zhuǎn)移患者的療效。

6 骨靶向藥物治療

與其他惡性腫瘤一樣，骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨破壞是由于腫瘤細(xì)胞破壞了骨吸收和形成之間通常精細(xì)控制的平衡，導(dǎo)致凈骨分解[35]。而隨著對(duì)骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的不斷深入，骨靶向藥物在NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)用也越來越多。

6.1 唑來膦酸雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨小梁的溶解和破壞，從而預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移引起的多種SRE。唑來膦酸在NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中的臨床療效和安全性已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

目前對(duì)于唑來膦酸的最佳給藥劑量和給藥周期尚有爭議。Rosen等[36]的研究中，773例骨轉(zhuǎn)移NSCLC患者隨機(jī)接受唑來膦酸(4 mg或8 mg)或安慰劑，與接受安慰劑治療的患者相比，接受唑來膦酸治療的患者在21個(gè)月時(shí)發(fā)生至少1次 SRE的患者更少[4 mg劑量治療患者的39%(P=0.127)和8/4 mg治療患者的36%(P=0.023)，而安慰劑組的這一比例為 46%]。此外，4 mg唑來膦酸顯著延遲了首次SRE的中位時(shí)間(4 mg為236 d，安慰劑為155 d,P=0.009)并顯著降低SRE的年發(fā)病率(4 mg劑量為每年1.74，安慰劑每年2.71，P=0.012)。此外，發(fā)現(xiàn)4 mg劑量的唑來膦酸可將發(fā)生骨骼事件的風(fēng)險(xiǎn)降低31%。一項(xiàng)納入了313例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究顯示，相比于給藥周期<6次的骨轉(zhuǎn)移患者，接受唑來膦酸治療≥6次可顯著延長骨轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間、減少SRE并降低惡性胸腔積液的發(fā)生率[37]。唑來膦酸在骨轉(zhuǎn)移患者群體中長期給藥也顯示出持續(xù)的臨床益處[38]。以往的研究均在出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后每3至4周使用1次唑來膦酸，這很大程度上是受早期FDA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)的影響。而Tam等[39]的單中心回顧性研究顯示在每12周給藥的患者與每4周給藥的患者在1年內(nèi)SRE發(fā)生率、首次SER發(fā)生時(shí)間和不良反應(yīng)等方面都較為接近。對(duì)于伴有骨轉(zhuǎn)移的NSCLC肺癌患者，這種延長間隔給藥可能是安全且合理的，并且延長唑來膦酸給藥間隔可能會(huì)提高患者的生活質(zhì)量。也有研究表明，唑來膦酸可能是骨轉(zhuǎn)移患者SRE早期發(fā)展的危險(xiǎn)因素[40]。

6.2 地諾單抗對(duì)于因?qū)嶓w瘤或多發(fā)性骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移而有SRE風(fēng)險(xiǎn)的患者，地諾單抗是一種有效的選擇。地諾單抗具有良好的耐受性，可用于腎功能受損[41]。與唑來膦酸鹽相比，地諾單抗降低了首次SRE的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者和部分多發(fā)性骨髓瘤患者的Ⅲ期研究的綜合分析表明，在延遲首次及隨后的SRE時(shí)間方面，狄諾塞麥120 mg Q4W優(yōu)于靜脈注射唑來膦酸鹽4 mg Q4W?？傮w而言，狄諾塞麥將首次SRE風(fēng)險(xiǎn)降低了17%，多次SRE降低18%，并將首次SRE的中位時(shí)間增加了8個(gè)月以上[42]。另一項(xiàng)納入了811例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者(含702例NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，相比于唑來膦酸，地諾單抗治療與顯著改善的OS相關(guān)，可顯著延遲晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移患者SRE的發(fā)生。且兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，即兩者之間具有相似的安全性[43]。

7 結(jié) 語

總的來說，轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫抑制劑治療、雙膦酸鹽等是NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者重要的治療方法。在臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況選取合適的治療方案。NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者目前的預(yù)后生存仍舊較差，更佳的治療方案尚需進(jìn)一步探索。