趙艷霞 ，魯娜 ，王璇 ，陳王蔚，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

白癜風的發(fā)病機制比較復雜，目前所涉及的自身免疫途徑方面取得了重大進展。最近的研究證據(jù)也表明，白癜風是由氧化應激引發(fā)的CD8+T細胞介導的自身免疫性疾病[1]，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的進一步募集產(chǎn)生更多的干擾素-γ（IFN-γ），直接抑制黑素發(fā)生[2]。IFN-γ也可能調節(jié)T細胞，上調同源受體趨化因子受體3（CXCR3）的表達，在白癜風中CXCL9和CXCL10與CXCR3的受體列相同，血清趨化因子CXC配體9（CXCL9）和CXCL10的大量分泌也促進了CXCR3+效應T細胞的在表皮的招募，這些細胞產(chǎn)生更多的IFN-γ，放大了效應細胞浸潤，從而形成持續(xù)的炎性反應[3]。

1 IFN-γ的核心作用

IFN-γ在疾病發(fā)病機制中起核心作用，IFN-γ選擇性靶向黑素細胞的原因尚不清楚，可能是由于黑素細胞上IFN-γ受體的選擇性上調，并且還通過角質形成細胞釋放的趨化因子增強皮膚中活化T細胞的活性流入，這種IFN-γ信號傳導的抑制可對白癜風的發(fā)生產(chǎn)生重要影響。Janus激酶信號轉導和轉錄激活因子（JAK-STAT）是一種細胞內信號通路，許多不同的促炎信號通路在此匯聚。許多炎癥性皮膚病是由可溶性炎性介質驅動的，其依賴于JAK-STAT信號傳導[4]。CXCR3是一種趨化因子CXCL9，CXCL10和CXCL11受體，通常存在于T細胞上，健康人體皮膚中分離出的黑素細胞表達CXCR3，特別是CXCR3B亞型[5]

IFN-γ在白癜風患者的外周血液與非病變性皮膚中均增加，IFN-γ有較高CXCR3亞型B的表達，通過與同源配體CXCL9和CXCL10的相互作用募集T細胞到皮膚中[6]。IFN-γ分泌的增加，通過與角質形成細胞（KC）上的抗體結合，激活角質形成細胞上的JAK-STAT信號通路，誘導KC分泌的趨化因子CXCL9和CXCL10，導致CXCR3 CD8+T細胞的進一步聚集[7]，活化的CXCR3 CD8+T細胞也可以促進黑素細胞脫離和凋亡，也可以進一步誘導IFN-γ的分泌。IFN-γ直接調節(jié)白癜風患者中的的黑素細胞，其可激活的黑素細胞表達共刺激物，觸發(fā)T細胞增殖和隨后的抗黑素細胞免疫。因此，抑制CXCR3B激活可進一步激活T細胞，誘發(fā)黑素細胞的凋亡，也可以阻斷IFN-γ的進一步分泌，因此，抑制CXCR3B激活可防止黑素細胞的凋亡和T細胞的進一步激活，在黑素細胞破壞的早期階段起作用，并確定CXCR3B作為預防和治療白癜風的潛在靶標[6]。

Harris等[8]研究證實 IFN-γ-JAK/STAT是 CTLCXCL9/CXCL10的上游調節(jié)通路。白癜風中IFN-γ通過與KC上的受體結合，同時激活KC內的JAK，JAK二聚體被激活，使其下游的STAT磷酸化，磷酸化的STAT進入細胞核引起CXCL9、10基因的轉錄，進一步產(chǎn)生趨化因子CXCL9和CXCL10，血管中的CTL受到CXCL9、CXCL10的趨化，遷移至表皮真皮交界處，對黑素細胞產(chǎn)生特異性殺傷作用；IFN-γ誘導的CXCL10在角質形成細胞中的表達是白癜風中脫色的重要介質，IFN-γ或CXCL10的抗體中和可逆轉色素脫失。證明了血清CXCL10水平與進行性白癜風患者皮損面積及嚴重程度評分（VASI）相關，治療后CXCL10水平顯著降低，血清CXCL10可能是監(jiān)測疾病活動和指導疾病活動的一種新型生物標志物[9]，未來CXCL10和CXCR3的抑制劑也可以在白癜風中有進一步的嘗試。

臨床上使用JAK 1/3抑制劑托伐菌素有效地導致IFN-γ信號傳導和下游CXCL10表達的阻斷，從而抑制了白癜風的再繁殖[3]。Lucy等[10]對10例患者接受托伐菌素治療，結果顯示，使用JAK抑制劑治療白癜風需要光照；與單獨使用光療進行治療相比，使用JAK抑制劑治療期間只需要低水平的光照，JAK抑制劑單藥治療可維持色素沉著，因此，JAK抑制劑阻斷了白癜風的T細胞誘導的炎性因子，光療對于刺激黑素細胞再生是必要的手段。臨床中也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物，也是羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，被證明可以抑制STAT1信號傳導，并且在病例報道中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀導致顯著的再沉積[11]，但由于不良反應限制了其應用，目前其外用制劑仍在臨床開發(fā)中。

2 CD8+T細胞在發(fā)病中的作用

大多數(shù)白癜風皮膚CD8+T細胞表達趨化因子受體CXCR3和C型凝集素樣受體自然殺傷組2D，活性CD8+T細胞的浸潤發(fā)生在白癜風周圍邊緣。與外周血樣本中的對應物相比，這些CD8+T細胞對自體黑素細胞表現(xiàn)出更高的活化水平和更高的細胞毒性。這些數(shù)據(jù)表明，CD8+T細胞可能參與白癜風的發(fā)病機制[1]。

CD8+常駐記憶T細胞（TRM）是非遷移性記憶細胞，在大多數(shù)非淋巴組織（包括皮膚）中持續(xù)存在[12]。穩(wěn)定和活躍的白癜風周圍皮膚富含CD8+T的群體，在大多數(shù)CD8+T上觀察有CXCR3的表達，強化了白癜風作為免疫記憶皮膚病的概念[13]。CD8+TRM負責人類患者白癜風的長期維持和潛在復發(fā)，通過細胞因子介導的T細胞從循環(huán)中募集，因此停止治療后疾病復發(fā)很常見[14]。黑素細胞特異性CD8+TRM在小鼠和人類白癜風中的表皮富集，并且位于人類的真皮表皮交界處和靠近小鼠毛囊間的表皮處。不參與體循環(huán)，當相同的抗原刺激出現(xiàn)時，TRM會被再次激活，重新成為效應性T細胞，發(fā)揮細胞毒性作用。TRM細胞在其表面上顯示CD49a、CD69和CD103標記物的存在[15]，在誘發(fā)因子的刺激下，分泌穿孔素，IFN-γ和顆粒酶B，對黑素細胞表現(xiàn)出細胞毒性作用，從而在白癜風過程中誘導脫色病變IFN-γ信號傳導和白細胞介素-15（IL-15）可能誘導靜止CD8+TRM的再激活，將再循環(huán)CD8+TRM細胞募集到皮膚上，在那里其可以殺死重新填充的黑素細胞。這種反饋回路導致疾病的反復發(fā)作和對某些治療的抵抗性[15]，也有實驗表明使用抗CD122抗體阻斷IL-15信號傳導可顯著逆轉白癜風的復發(fā)[16]。

白癜風患者的黑素細胞更容易受到氧化應激的影響，氧化應激導致外泌體和炎性細胞因子的釋放，這將導致先天免疫應答的激活，隨后通過激活自身反應性細胞毒性CD8+T細胞來適應性免疫應答。黑素細胞特異性CD8+T主要位于表皮中，靠近周圍皮膚中剩余的黑素細胞[17]。CD8+T細胞的功能特征在于Ⅰ型細胞因子IFN-γ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生升高，這將直接影響表皮細胞（包括黑素細胞）的反應，導致CXCL9和CXCL10的產(chǎn)生[18]；IFN-γ和TNF-α可以誘導E-鈣黏蛋白的破壞，使其以可溶性形式的釋放誘導黑素細胞脫離，IFN-γ還可誘導角質形成細胞產(chǎn)生基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），白癜風患者的皮膚和血清中MMP-9的水平升高，這些細胞因子切割E-鈣黏蛋白，使其形成可溶性形式；E-鈣黏蛋白裂解導致黑素細胞不穩(wěn)定。抑制MMP-9或JAK/STAT信號通路可防止體外和體內黑素細胞脫離[19]。E-鈣黏蛋白在臨床病變出現(xiàn)之前很久就不存在或不連續(xù)地分布在白癜風患者的黑素細胞膜上。這種異常與黑素細胞從表皮基底到基底上層的脫離有關，黑素細胞黏附性是旨在穩(wěn)定疾病的潛在治療靶點。因此，通過防止E-鈣黏蛋白破壞來穩(wěn)定表皮基底層的黑素細胞似乎有望預防白癜風和慢性皮膚炎性反應期間發(fā)生的色素脫色[20]。

3 小結與展望

總之，白癜風不僅是色素脫失的臨床表現(xiàn)，而且是整個皮膚的疾病，在所謂的“健康”非病變皮膚中，都由不同類型的細胞類型存在，這種異常的存在可能進一步證明Koebner現(xiàn)象的合理性，因為任何皮膚創(chuàng)傷都可能被認為是導致炎性介質釋放。盡管免疫系統(tǒng)確實最終要對黑素細胞的喪失負責，但這可能只是冰山一角，因此，更好地了解這些改變可能會進一步開發(fā)出更新、更先進的治療方法。

在新藥開發(fā)中，JAK激酶信號通路和所涉及的細胞因子是當前研究中白癜風治療的重點，局部免疫抑制劑可能是局限性白癜風中類固醇的替代藥物，并特別強調即將到來的靶向免疫療法[21]。白癜風的治療需要多模式，重點是針對發(fā)病機制的不同，目前局部和口服JAK抑制劑可能是用于治療白癜風的最有前途的新型藥物，CXCR3和其配體CXCL10也可能是治療靶點之一；CXCL10中和抗體既能預防又能逆轉白癜風，這個方法已經(jīng)在白癜風小鼠模型上進行了測試[22]，相信不久的將來，白癜風的治療會進入一個新紀元。