趙平，劉宸序，聶振華

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

銀屑病作為一種免疫相關(guān)的炎癥性疾病，除典型皮膚表現(xiàn)外，銀屑病已被證實(shí)與多種代謝合并癥有關(guān)，如胰島素抵抗、糖尿病和肥胖癥。然其潛在機(jī)制仍未明確，共同的炎性反應(yīng)通路、細(xì)胞介質(zhì)、遺傳易感性和常見的風(fēng)險(xiǎn)因素被假設(shè)為促成因素[1]。其中肥胖可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)銀屑病的發(fā)病和病情嚴(yán)重程度有重要影響[2]。

1 肥胖與銀屑病發(fā)病及嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)

一項(xiàng)關(guān)于銀屑病遺傳易感性最重要的基因位點(diǎn)人類白細(xì)胞抗原-Cw6（HLA-Cw6）與肥胖間關(guān)系的研究表明，攜帶HLA-Cw6且伴肥胖的患者相對(duì)正常體質(zhì)量且HLA-Cw6陰性的患者來(lái)說(shuō)患銀屑病的可能性明顯上升[3]。Budu-Aggrey等[4]通過(guò)使用孟德爾隨機(jī)化來(lái)測(cè)試銀屑病與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI每增加1 kg/m2與銀屑病患病率增加4%相關(guān)，提示較高的BMI會(huì)導(dǎo)致銀屑病患病概率增加，表明較高的BMI可增加銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)。Naldi等[5]通過(guò)研究伴有肥胖銀屑病患者進(jìn)行節(jié)食鍛煉與正常飲食的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與正常飲食的對(duì)照組相比，進(jìn)行節(jié)食鍛煉的干預(yù)組可見銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分明顯改善。提示體質(zhì)量減輕對(duì)銀屑病癥狀的嚴(yán)重程度有積極影響。

2 脂肪組織在免疫反應(yīng)中與銀屑病間的聯(lián)系

脂肪組織是一種與肥胖密切相關(guān)的能量?jī)?chǔ)存組織，其實(shí)際上是一個(gè)大的內(nèi)分泌腺和免疫器官，可產(chǎn)生包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和干擾素-γ（IFN-γ）等多種促炎細(xì)胞因子和包括瘦素（LEP）、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生各種下游效應(yīng)，脂肪細(xì)胞甚至可以調(diào)節(jié)皮膚局部的炎性反應(yīng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明銀屑病和肥胖癥都代表著促炎狀態(tài)，并且這2種疾病的免疫機(jī)制有顯著重疊[6]。

肥胖和銀屑病通過(guò)低度慢性炎性反應(yīng)，這一共同的病理生理機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。脂肪組織中巨噬細(xì)胞的募集可使肥胖引起的早期的脂肪炎性反應(yīng)，活化的巨噬細(xì)胞隨后會(huì)產(chǎn)生TNF-α和IL-6等炎性細(xì)胞因子[7]。銀屑病發(fā)病與TNF-α、IL-23和IL-17信號(hào)通路密切相關(guān)，其中TNF-α刺激會(huì)影響包括IL-17A、IL-12/IL-23p40（IL-23亞基之一），樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)釋放銀屑病發(fā)病機(jī)制所需的介質(zhì)以驅(qū)動(dòng)銀屑病變化。IL-6由銀屑病斑塊（包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中的多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，以響應(yīng)包括TNF-α、IL-17在內(nèi)的多種刺激，同時(shí)是IL-23/輔助型T細(xì)胞17（Th17）軸驅(qū)動(dòng)銀屑病皮膚炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)[8]。2種疾病都分泌TNF-α和IL-6，揭示了與這些疾病相關(guān)的炎性反應(yīng)狀態(tài)之間的相似性，并且可能是其之間的協(xié)同作用。

脂肪細(xì)胞還可通過(guò)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。研究表明，白色脂肪組織（WAT）可充當(dāng)記憶T細(xì)胞的儲(chǔ)存庫(kù)，記憶T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要組成部分；同時(shí)人和小鼠的腸系膜中的淋巴簇細(xì)胞可響應(yīng)IL-2增殖并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，例如IL-5、IL-6和IL-13，從而起到調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的作用[9]。在脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的這些淋巴細(xì)胞可以考慮作為觸發(fā)銀屑病炎性反應(yīng)的一個(gè)因素。

3 銀屑病與脂肪因子間的聯(lián)系

脂聯(lián)素（ADP）僅由脂肪細(xì)胞合成，與胰島素敏感性和脂肪酸氧化呈正相關(guān)[10]。血清中ADP水平與TNF-α和IL-6的水平呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)可以增加IL-10等抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，有抗炎作用[11]。既往研究表明，ADP水平與銀屑病嚴(yán)重程度和BMI間存在負(fù)相關(guān)性，尤其是ADP的HMWA亞型被證實(shí)是肥胖和銀屑病中的敏感標(biāo)志物[12]。ADP可以直接作用于真皮γδ-T細(xì)胞以抑制IL-17合成，同時(shí)可以抑制CD4+或CD8+T細(xì)胞合成和分泌IL-17，提示ADP可以通過(guò)抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，從而起到調(diào)節(jié)銀屑病樣皮炎作用[13]。

LEP是一種主要脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素，有調(diào)節(jié)全身能量穩(wěn)態(tài)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖銀屑病患者的血漿LEP濃度顯著升高，表明銀屑病患者體內(nèi)LEP水平的升高可能不僅來(lái)自脂肪細(xì)胞，還可能來(lái)自角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[6]。LEP可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞極化為Th1淋巴細(xì)胞，并增加包括IL-6、IL-8和TNF-α在內(nèi)的幾種促炎因子分泌，同時(shí)減少Th2型細(xì)胞因子分泌，在這個(gè)過(guò)程中角質(zhì)細(xì)胞的增殖也得到了增強(qiáng)，提示LEP可通過(guò)促進(jìn)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，在關(guān)聯(lián)銀屑病和肥胖癥方面發(fā)揮重要作用。既往研究表明，肥胖和銀屑病患者的血漿LEP水平均升高，升高的濃度與BMI和PASI評(píng)分呈正相關(guān)[14]。

抵抗素有調(diào)節(jié)胰島素敏感性和葡萄糖代謝的作用，抵抗素與BMI呈正相關(guān)，但聯(lián)系較為微弱[15]。但既往研究表明，脂肪組織內(nèi)單核白細(xì)胞的比例與BMI相關(guān)，外周血單核細(xì)胞也表達(dá)抵抗素，并且表達(dá)在其分化成巨噬細(xì)胞期間上調(diào)[16]。抵抗素可誘導(dǎo)TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌，從而可能直接影響銀屑病的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)，抵抗素還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并導(dǎo)致體外血管生成。抵抗素的這些不同活性使其成為銀屑病中有吸引力的效應(yīng)分子。Johnston等[17]通過(guò)對(duì)比30例銀屑病患者血清抵抗素水平發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素在銀屑病中表達(dá)升高并與銀屑病病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。因此，抵抗素水平可用作診斷銀屑病的生物標(biāo)志物。

血清趨化素（Chemerin）不僅被認(rèn)為是一種經(jīng)典的趨化因子，而且被認(rèn)為是一種新型的脂肪因子，主要由脂肪細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞釋放，參與炎性反應(yīng)、脂肪生成、血管生成和血脂異常的發(fā)病機(jī)制。經(jīng)證明，血清趨化素水平與BMI和肥胖相關(guān)作用靶點(diǎn)間存在正相關(guān)[18]，表明其對(duì)肥胖有調(diào)節(jié)作用。趨化素通過(guò)刺激樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞遷移發(fā)揮其促炎作用，趨化素還可增加IL-8、TNF-α和IL-1β等促炎因子的合成。此外炎性反應(yīng)環(huán)境中釋放的細(xì)胞因子可進(jìn)一步增加內(nèi)皮細(xì)胞中趨化素的表達(dá)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和新血管的形成。Coban等[19]研究證明趨化素水平與BMI和銀屑病患者PASI評(píng)分之間存在正相關(guān)。趨化素作為一種趨化因子，可通過(guò)與其受體chemR23結(jié)合，參與銀屑病早期漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞的募集。同時(shí)趨化素還可通過(guò)增加活性氧產(chǎn)生，抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的脫乙酰酶活性，來(lái)促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路活化，從而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肥胖和銀屑病的發(fā)展。