朱鈞鍇 管 鳳 穆 震

山東第一醫(yī)科大學(xué)&山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，泰安，271000

氫分子作為一種無色、無味、無嗅的選擇性活性氧清除劑首次由Fukuda等[1]于2007年提出，通過對腦缺血-再灌注損傷的大鼠吸入氫氣的研究證實(shí)氫分子能與羥自由基反應(yīng)從而阻止羥自由基與細(xì)胞大分子(如脂質(zhì))結(jié)合后導(dǎo)致的細(xì)胞毒效應(yīng)，并且能清除培養(yǎng)細(xì)胞中的羥自由基，從而發(fā)揮抗氧化劑的臨床作用。此后，氫分子的治療作用被廣泛挖掘出來[2]。本文就氫分子在皮膚病學(xué)中的治療作一綜述。

1 氫分子在皮膚病中發(fā)揮效能的機(jī)制

1.1 一種有效的抗氧化劑 先前的大量研究證實(shí)，慢性炎癥性疾病的發(fā)生與活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的增多有關(guān)，ROS的組成包括多種酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、超氧化物還原酶、過氧化氫酶(CAT)、過氧化還原蛋白和硫氧還原蛋白(TRX)，以及外源和內(nèi)源非酶分子，如維生素A、C和E、尿酸、輔酶Q10以及整個(gè)谷胱甘肽系統(tǒng)[3]。而活性氧是有害的，它對機(jī)體的生物系統(tǒng)有直接影響，會破壞DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的修飾和表達(dá)。既往的氫分子生物學(xué)研究表明，氫分子具有很強(qiáng)的抗氧化作用，其作用機(jī)制包括兩方面：(1)氫分子能選擇性清除能與DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，導(dǎo)致DNA斷裂、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)失活的-OH和ONOO-[4]。與此同時(shí)，氫分子不會干擾正常的氧化還原代謝活動[5]。(2)氫分子可以降低以下標(biāo)志物的水平：尿8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。其中，尿8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷和修復(fù)的生物標(biāo)志物，丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羥基-2-壬烯醛(HNE)是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物[6]，同時(shí)氫分子可增加活性氧清除劑如谷胱甘肽過氧化物酶的活性[7]。

1.2 抗炎作用 慢性炎癥性皮膚病的產(chǎn)生與機(jī)體中多種炎癥因子的變化相關(guān)，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α和IFN-γ等。先前的研究表明，在炎癥反應(yīng)機(jī)制中，ROS是第二信使，可以誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過臨床和動物實(shí)驗(yàn)的研究，氫分子可能影響炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而降低炎癥趨化因子的水平，且通過抑制血清胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(TRAC)的表達(dá)而降低血清炎性指標(biāo)的數(shù)量，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞[7，8]。

1.3 抑制細(xì)胞衰老，促進(jìn)細(xì)胞增殖 自由基衰老理論最早由Harman[9]在1956年提出，認(rèn)為衰老是由于自由基特別是活性氧自由基(ROS)對細(xì)胞、組織的氧化損傷造成的，隨著年齡的增長，機(jī)體抗氧化能力減退不能對抗ROS累積造成的損傷，從而加速衰老[10]。在動物實(shí)驗(yàn)的研究中，秀麗線蟲因其具有培養(yǎng)、繁殖快，生長周期較快的特點(diǎn)，秀麗線蟲被廣泛應(yīng)用于抗衰老藥物的研究。研究表明，秀麗線蟲體內(nèi)DAF通路中daf-16基因的表達(dá)可能與其壽命相關(guān)；在臨床各學(xué)科研究中，H2通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡，如ERK、p38、JNK、AKT、iNOS、NF-κB/p65、DAF和STAT3通路。由于研究尚存局限性，具體機(jī)制尚不清楚。

2 氫分子在皮膚病中的治療作用

目前，氫分子在皮膚病治療方面國內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道較少，在以下疾病中得以嘗試應(yīng)用。

2.1 銀屑病 銀屑病是一種皮膚科常見的慢性炎癥性疾病，其確切病因尚不明，大多數(shù)研究認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、感染、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神因素相關(guān)。目前的研究傾向認(rèn)為銀屑病是由Th1/Th17驅(qū)動介導(dǎo)的免疫疾病，隨著對自身免疫途徑或通路的深入研究，生物制劑的發(fā)展迎來了銀屑病治療的新時(shí)代，然而由于成本高及長期安全性尚待進(jìn)一步研究，探索一種更安全有效且成本低、簡便易行的治療方式是有必要的。除了蛋白質(zhì)分子機(jī)制外，近年來許多研究報(bào)道慢性炎癥性疾病與氧化應(yīng)激和活性氧(ROS)增多有關(guān)，這與氫分子抗氧化劑的特性相一致，所以Ishibashi等[11]首次通過給予3例銀屑病患者氫氣-生理鹽水輸注(0.001‰)、吸入氫氣(3%)、飲用氫水(0.005‰～0.007‰)方式證明氫分子能顯著改善銀屑病皮損及關(guān)節(jié)炎癥狀，且可能通過抑制ROS相關(guān)神經(jīng)源性炎癥從而改善瘙癢癥狀。然而，由于僅為個(gè)例報(bào)道，尚存在較大局限性，但為氫分子治療銀屑病的研究打開了新大門。

Zhu等[12]通過給予銀屑病和副銀屑病實(shí)驗(yàn)組41例患者氫水浴治療(pH 6.8～7.3，0.001‰，每周兩次，每次10～15分鐘)8周，氫水浴治療期間，銀屑病實(shí)驗(yàn)組患者除藥物逐漸減少外，包括全身治療和局部治療，副銀屑病實(shí)驗(yàn)組患者包括局部使用糖皮質(zhì)激素和潤膚劑，實(shí)驗(yàn)證明有效率明顯高于Alefacept(阿法西普)和富馬酸酯，與Efalizumab(依法利珠單抗)、小劑量口服甲氨蝶呤(MTX)(5～15 mg/w)和環(huán)孢素A(1.25 mg/kg·d)相似，初次沐浴8周后大約1/4患者的PASI評分有75%改善，而這一水平是某些生物制劑12周才能達(dá)到的療效，且患者的瘙癢癥狀得到顯著改善。該實(shí)驗(yàn)相比原有研究具有重要意義，然而該實(shí)驗(yàn)也存在不足之處，尚待進(jìn)一步改善和研究：(1)由于病例數(shù)量少，尤其是斑塊型銀屑病，該實(shí)驗(yàn)中為自身對照研究；(2)雖然癥狀的迅速緩解很大程度上歸功于氫水沐浴療法，但仍不能排除協(xié)同治療改善的可能性。所以，氫分子治療銀屑病的潛在可能性有待通過臨床病例或動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

2.2 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，由于患者較多合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，目前被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。其全球發(fā)病率呈上升趨勢，其確切發(fā)病機(jī)制尚不明，目前大多數(shù)研究認(rèn)為與遺傳、免疫、環(huán)境因素、氧化應(yīng)激相互作用有關(guān)，由Th2型炎癥因子介導(dǎo)為主。與其它慢性炎癥性疾病一樣，ROS的過度產(chǎn)生超過機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)的防御能力從而致病[13]。多項(xiàng)研究報(bào)道氫分子的抗炎、抗氧化作用在AD治療中起到顯著療效。Yoon等[14]通過給予27只2，4-二硝基氯苯(DNCB)誘導(dǎo)的NC/NGA小鼠AD模型飲用氫水(pH 6.8～7.4，0.0013‰～0.0017‰)和純凈水的對照研究從皮炎嚴(yán)重程度、生成活性氧的測定、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性測定、丙二醛(MDA)測定、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)測定、趨化因子和細(xì)胞因子濃度測定、ELISA測定IgE水平的綜合分析證實(shí)氫水能減輕小鼠的瘙癢和皮損癥狀、減少ROS的生成、降低Th2型細(xì)胞因子、降低IgE水平。隨后，Kajisa等[15]通過觀察20只NC/NGA特應(yīng)性皮炎小鼠飲用氫氣水(pH 6.7～6.9，0.001‰～0.0011‰)和純凈水治療4周后療效報(bào)道氫水通過下調(diào)IL-1β和IL-33以及防止肥大細(xì)胞在病變部位的浸潤，分別在AD皮膚嚴(yán)重程度評分和減少跨表皮失水方面顯示出有效的結(jié)果。由于現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)的限制，其作用機(jī)理尚不清楚。

2.3 尋常性痤瘡 尋常性痤瘡是臨床最常見的皮膚病之一，尤其好發(fā)于青春期，其發(fā)病與雄激素水平升高、皮脂分泌過量、毛囊口上皮角化過度、痤瘡丙酸桿菌增殖、免疫、神經(jīng)肽及內(nèi)分泌功能障礙、遺傳等因素有關(guān)[16，17]。痤瘡患者的皮膚普遍高皮脂，皮脂可能從受損的毛囊釋放ROS，從而加重炎癥的進(jìn)展。臨床上常用維A酸制劑、過氧化苯甲酰制劑和抗生素等局部或系統(tǒng)治療通過降低ROS的產(chǎn)生達(dá)到治療效果。Chilicka等[18]研究對30例高皮脂和痤瘡的女性利用氫氣凈化裝置治療四周后檢測下唇周圍的PH值，眉毛和鼻子周圍的水分，以及所有三個(gè)面部部位的油性皮膚從而表明氫分子可能會影響常見的皮膚病原體(如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌)，且其具有抗菌特性和降低皮膚油性、增加水分，從而減輕痤瘡皮疹和改善皮膚狀況。氫分子治療痤瘡的研究目前僅有1篇文獻(xiàn)，未來臨床上期待有更多的數(shù)據(jù)可以證實(shí)氫分子輔助或優(yōu)化治療尋常性痤瘡的作用。

2.4 急性紅斑性皮膚病 紅斑是皮膚病原發(fā)性皮損的一種，是由于皮膚血管擴(kuò)張、充血和局部血容量增加所致，對患者的外表和心理造成極大影響。紅斑可以分為炎癥性和非炎癥性兩類，非炎癥性紅斑是由于血管運(yùn)動神經(jīng)功能異常引起循環(huán)障礙，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，或由于先天性血管異常所致。炎癥性紅斑是由于真皮炎癥機(jī)制引起的皮膚紅化，真皮炎癥促使皮膚局部釋放的炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8等，進(jìn)一步促進(jìn)ROS的生成增多。紅斑種類繁多，原因不明的紅斑性皮膚病很難分類，加上許多疾病癥狀的相似性及不同疾病之間癥狀的相互重疊現(xiàn)象，紅斑性皮膚病明確病因診斷、正確治療是有一定難度的[19]。尤其是嚴(yán)重和(或)急性紅斑性皮膚病，伴或不伴發(fā)熱、疼痛時(shí)應(yīng)立即就醫(yī)治療。

Ono等[20]通過對4例原因不明的急性紅斑性皮膚病給予氫分子療法，無論是從臨床癥狀(疼痛、皮損、水腫性硬化、惡心、嘔吐均減輕)還是從生化指標(biāo)均有好的效果，且從僅有的4例患者中表明，吸入氫氣治療比靜脈注射氫水(濃度0.8 mmol/L)時(shí)血藥濃度要高的多。H2在急性炎癥發(fā)作時(shí)，可能快速發(fā)揮其抗氧化劑的特性，立即并同時(shí)中和過氧亞硝酸鹽和羥基自由基且沒有明顯的副作用，由于樣本數(shù)量少，且未完善組織病理檢查，因此對于氫分子在急性紅斑性皮膚病的研究機(jī)制和效果有望通過臨床進(jìn)一步證實(shí)。

2.5 氫分子在皮膚方面的其它應(yīng)用

2.5.1 延緩皮膚衰老 衰老，是一個(gè)永恒的世紀(jì)難題。衰老受到遺傳、環(huán)境、紫外線照射、生活方式等因素的影響。衰老不僅影響皮膚外觀，而且是各種疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。過去的研究認(rèn)為，自由基在衰老和衰老的有害作用中發(fā)揮重要作用。隨年齡增長機(jī)體修復(fù)作用減退，ROS產(chǎn)生增加，加速衰老，而當(dāng)機(jī)體如皮膚中抗氧化劑的增加時(shí)將減緩衰老。為了探索延緩衰老的方法，Han等[21]表明氫水通過抑制羥基脲誘導(dǎo)的ROS水平的發(fā)展、細(xì)胞毒性和β半乳糖苷酶(衰老的指標(biāo))的聚集，并促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力、降低細(xì)胞毒性而延緩衰老，且指出富含氫納米顆粒的水是一種有潛力的療法。在動物研究中，張苗[22]表明氫氣通過降低ROS水平和補(bǔ)充外源性抗氧化劑從而激活秀麗線蟲體內(nèi)DAF通路中daf-16 基因進(jìn)入細(xì)胞核，從而啟動下游基因轉(zhuǎn)錄而延長壽命。具體機(jī)制尚不清楚。氫分子延緩皮膚衰老的潛在療法有望在臨床上進(jìn)一步研究。

2.5.2 促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合 壓瘡(PU)，是臨床診療中的一種常見病。對于壓瘡患者而言，探究一種廉價(jià)且有效的治療方法、改善其生活質(zhì)量是臨床醫(yī)生的首要任務(wù)。Li等[23]通過對22例壓瘡患者導(dǎo)管喂養(yǎng)氫水(0.0008‰～0.0013‰)觀察其創(chuàng)面愈合及修復(fù)情況從而得出：在氫水作用下，PU周圍細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而促進(jìn)PU的代償性增殖，繼而促進(jìn)PU的早期愈合和創(chuàng)面的修復(fù)這一結(jié)論。且該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，除了眾所周知的氫分子的抗炎、抗氧化特性外，體外實(shí)驗(yàn)和免疫組化分析得出氫分子可能還具有重建膠原蛋白和保護(hù)其他真皮細(xì)胞和表皮細(xì)胞的作用。放射性皮炎，常見于長期接受化療的癌癥患者，積極探索好的治療方法并改善癌癥患者的生活質(zhì)量是有必要的。Zhou等[24]通過給予放射性皮炎的大鼠模型皮損處噴灑富氫水(0.001‰和0.002‰濃度，1毫升/次，一天三次)表明噴灑富氫水組的大鼠皮膚較噴灑蒸餾水組愈合時(shí)間顯著縮短。這些研究有待于相關(guān)科室展開更多研究。

3 氫分子在皮膚科研究中的局限性

盡管不同學(xué)科之間的研究均指出氫氣是一種方便、清潔、安全的理想能源，但在皮膚科領(lǐng)域，氫分子的研究仍存在以下局限性：(1)氫氣是易燃易爆炸氣體，當(dāng)氫氣濃度在4.0%～75.6%之間時(shí)，遇火源就會爆炸，這給增加氫氣濃度是否能起到更好療效的研究帶來限制；(2)給氫方式的不同對療效的影響僅為個(gè)例報(bào)道，且在上述研究中，氫水沐浴療法可以改善皮損，但無法排除水療也發(fā)揮了重要作用，由于治療方式之間的相互作用，很難闡述其單獨(dú)發(fā)揮的效應(yīng)。

4 小結(jié)

雖然氫分子在皮膚科的應(yīng)用目前較少，但均為后來的研究提供重要參考。我科目前開展了氫分子干預(yù)治療銀屑病和特應(yīng)性皮炎，部分患者也取得了較好的治療效果。我相信，隨著臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，氫分子更多的作用機(jī)制將被研究人員挖掘，為臨床提供更好的治療。