陳宏琿，蔡夢瑤，趙強，何曉順（中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州510080）

器官是人類認識疾病最基礎(chǔ)、最直觀的層次。公元前420 年希波克拉底提出希波克拉底誓詞，開始了對疾病最初的探索。由于器官不僅是發(fā)揮獨立生理功能的基本單元，也是各類疾病發(fā)生的場所，此時的醫(yī)學研究便聚焦在器官層面上，如公元前250 年，Erasistratus 正確描述了心、肺兩個重要器官的部分功能。接下來的1 500 年里，由于技術(shù)、宗教和道德的限制，醫(yī)學的發(fā)展方向轉(zhuǎn)變?yōu)榻⒐册t(yī)療系統(tǒng)、推進醫(yī)學教育和早期的流行病學研究。直到14 世紀，Mondino De Luzzi 重新開始了系統(tǒng)性的解剖學研究。隨后的3 個世紀里，解剖學家們熱衷于探索器官的結(jié)構(gòu)和功能，Miguel Serveto、Amato Lusitano、Realdo Colombo 等人從不同角度描述了心、肺的功能。1628 年William Harvey 出版了《心血運動論》，為未來對血管和心臟的研究奠定了基礎(chǔ)。

時間來到20 世紀，各項全新的實驗技術(shù)和研究手段的出現(xiàn)，推動醫(yī)學研究向宏觀和微觀的方向發(fā)展。20 世紀初，組織培養(yǎng)技術(shù)的出現(xiàn)［1］，使得醫(yī)學研究進入了組織水平。20 世紀40 年代，細胞培養(yǎng)技術(shù)得到了充分的發(fā)展，讓醫(yī)學研究進入細胞的時代，同時支持了對病毒的初步研究［2］。1953 年發(fā)現(xiàn)DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)［3］、1969 年發(fā)明原位雜交技術(shù)［4］，打開了遺傳物質(zhì)水平研究的大門。20 世紀70 年代，隨著Southern blot［5］、Northern blot［6］、Western blot［7］等方法的陸續(xù)發(fā)明，分子水平的研究成為可能。宏觀方向上，1950 年吸煙與肺癌關(guān)系的研究證明了病例對照研究方法的功效，同時也發(fā)明了隊列研究的方法［8］，這使得現(xiàn)代流行病學開始發(fā)展。而偏倚分析［9］、多變量分析［10］等方法學的突破，讓流行病學的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴大。

近十幾年來，這一趨勢逐漸發(fā)生了變化。微觀層面，人們發(fā)現(xiàn)組織、細胞、分子層面的研究向臨床轉(zhuǎn)化并不理想，于是開始尋找更加貼近生理環(huán)境的模型，類器官在此背景下應(yīng)運而生。類器官在模擬真實器官上具備明顯的優(yōu)勢，成為炙手可熱的研究方向［11］。宏觀層面，21 世紀人們認識到個體間的獨特性不容忽視［12］，以往的研究方法有所不足，于是提出了個體化醫(yī)療、精準醫(yī)療等理念，開展針對個體、甚至針對器官的研究和治療［13］。醫(yī)學研究的方向逐漸回歸其原點——器官。

2016 年我們發(fā)明多器官養(yǎng)護系統(tǒng)，成功在體外模擬人體，為離體器官提供血液及營養(yǎng)，首次實現(xiàn)多器官在離體狀態(tài)下長時間保持功能與活力，為器官水平的醫(yī)學研究與治療奠定了基礎(chǔ)［14］。這突破了以往器官水平研究在方法學的限制，讓活器官的體外研究變得可能。2020 年蘇黎世大學移植中心成功在體外培養(yǎng)廢棄人類肝臟1 周，而且保持了肝臟結(jié)構(gòu)和部分肝臟功能，包括膽汁生成、分泌凝血因子等［15］，滿足了短期的生理學、病理學研究的需要。但進一步揭示器官內(nèi)細胞的凋亡與再生、病理性組織重構(gòu)等過程，需要進一步完善器官養(yǎng)護技術(shù)，延長體外養(yǎng)護時間。實現(xiàn)器官長時間養(yǎng)護需要通過各項技術(shù)手段精準地評估體外器官的功能，并掌握器官的代謝狀態(tài)［16-17］，如熱成像、實時血氣監(jiān)測、代謝監(jiān)測和炎癥因子檢測等。更進一步，可結(jié)合在體生物光學成像等技術(shù)，實現(xiàn)對離體器官細胞、組織層面的觀察和研究，從而更直接地了解器官的運行機制，并為器官疾病的發(fā)生及診治提供新的思路［18］。

上述方法學的突破和研究理念的變化形成了“器官醫(yī)學”概念［19］，它涵蓋了器官修復、移植、養(yǎng)護、治療以及利用器官醫(yī)學平臺進行的生理學、藥理學、免疫學、器官間作用機制等全方位的研究，以及向臨床、科研、教學等方向的轉(zhuǎn)化。

免疫學上，人體重要疾病高發(fā)器官（如肝臟、腸道、肺、心臟等）的免疫學特性與免疫器官（如骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、脾臟等）的免疫學特性存在較大區(qū)別。這些器官由于具有獨特的結(jié)構(gòu)、生理功能和組織微環(huán)境，含有獨特的細胞亞群和功能分子，從而形成了獨特的器官內(nèi)區(qū)域免疫特性，而且器官的區(qū)域免疫特性與所在區(qū)域的眾多疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)［20］。目前對疾病高發(fā)器官的區(qū)域免疫特性研究較少，影響了免疫學理論與疾病防治的整體發(fā)展。器官養(yǎng)護技術(shù)為器官區(qū)域免疫研究提供優(yōu)秀的生理模型，初步實現(xiàn)對實體器官的區(qū)域免疫的相關(guān)探索［21-22］。而器官病理模型的建立將為深入闡釋疾病的免疫病理機制提供研究平臺，避免了中樞及外周免疫器官的干擾，特異地針對器官內(nèi)區(qū)域免疫進行基礎(chǔ)性、前沿性和系統(tǒng)性的先導研究，以揭示器官區(qū)域免疫特性與重大疾病的內(nèi)在聯(lián)系，尋找新的免疫治療靶點。

生理學上，所有器官均可分泌信號分子與遠隔器官溝通，例如腸道和肝臟雖是兩個相互獨立的器官，但在生物學功能上密切相關(guān)、相互影響［23］。腸道細菌的代謝產(chǎn)物、信號分子及免疫細胞可直接進入肝臟，調(diào)節(jié)肝臟生理。肝臟又可通過分泌膽汁及其他信號分子調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。借助多器官養(yǎng)護技術(shù)實現(xiàn)離體多器官的聯(lián)合培養(yǎng)，為深入研究器官間聯(lián)系提供了可能。肝腎對話、心肺對話、心肝對話等多個領(lǐng)域均是新興的研究熱點。器官間相互作用機制的闡明，可為兩個或多個臟器綜合征的診治的提供新方向［24］。

藥物研發(fā)方面，因為目前的疾病模型尚不能準確地模擬器官的組織復雜性、腫瘤細胞的遺傳異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境等，臨床前試驗成功的新藥進入臨床時往往以失敗告終。在現(xiàn)有模式下的新藥研發(fā)需要10 年、10 億美元的投入，且風險巨大，我們需要一個更經(jīng)濟有效的藥物篩選平臺［25］。而離體灌注模型在動物實驗中實現(xiàn)了較好的藥物篩選效果，但仍存在模擬性差，篩選度差的不足［26］。蘇黎世大學移植中心成功實現(xiàn)了數(shù)例手術(shù)中切除的腫瘤半肝的長期培養(yǎng)，為創(chuàng)建真實疾病器官模型建立了基礎(chǔ)［27］。借助人類疾病器官體外養(yǎng)護技術(shù)，我們可獲得精準的腫瘤、免疫、代謝及感染疾病模型，并通過各類無創(chuàng)或有創(chuàng)操作和檢驗方法檢測疾病的進程和藥物療效，更高效地尋找創(chuàng)新的、個體化的新藥物［28］。

治療領(lǐng)域上，目前的治療方式仍以全身給藥的方式為主，而絕大多數(shù)疾病的發(fā)生發(fā)展均局限在獨立的器官內(nèi)。傳統(tǒng)治療手段面臨局部藥物濃度不足、全身毒不良反應(yīng)大、藥物體內(nèi)失活、過敏反應(yīng)等問題，嚴重限制了絕大多數(shù)潛在治療手段的臨床使用。為了解決這一問題，人們發(fā)明了器官隔離治療［29］。通過器官與人體暫時隔離，以提高病變部位藥物濃度、最大化療效、減少用藥總量并減輕全身毒不良反應(yīng)。然而當時由于器官隔離技術(shù)體系尚不成熟，存在著肢體缺血缺氧損傷、治療時間窗口短、創(chuàng)傷較大等缺點［30］，同時由于器官養(yǎng)護技術(shù)尚未完全建立，無法長時間維持器官的正常生理狀態(tài)，治療效果不佳［31］。而在現(xiàn)有的器官醫(yī)學平臺下，我們可以嘗試建立穩(wěn)定的器官隔離和功能評估體系，避免隔離治療過程中的缺血、缺氧、高溫損傷，實現(xiàn)更低劑量、更長時間、更優(yōu)療效、更低不良反應(yīng)的器官隔離治療。有望開辟在器官水平精準評估和治療疾病的全新領(lǐng)域，實現(xiàn)對疾病在空間物理層面的精準治療。

教學領(lǐng)域上，腔鏡、內(nèi)鏡培訓難，長期以來是醫(yī)科教學的痛點。國內(nèi)多采用塑膠模具器官培訓，存在模具質(zhì)感不真實、無法反映臟器血流和生理活動等問題；國外則多采用虛擬教學設(shè)備，也存在著情景虛假、觸感缺失、反饋延遲高等缺點，導致培訓效果不佳，優(yōu)秀腔鏡、內(nèi)鏡醫(yī)生培養(yǎng)成本高居不下，客觀上阻礙了微創(chuàng)手術(shù)的普及。我們首次將器官維護技術(shù)應(yīng)用在教學領(lǐng)域，研發(fā)出活器官腔鏡、內(nèi)鏡培訓系統(tǒng)［32］。該系統(tǒng)使用多器官維護技術(shù)，長時間保存和維護大動物全腹腔臟器，并保持了臟器的生理解剖位置和生理功能，開創(chuàng)了活體動物器官教學的先河。在此系統(tǒng)內(nèi)血管破裂出血、膽汁分泌、腸道蠕動等均與生理狀態(tài)一致，為醫(yī)生提供了最真實的手術(shù)培訓環(huán)境。

總之，以原創(chuàng)的“器官醫(yī)學”理念為核心，未來將有越來越多的學者圍繞器官維度的科學問題和瓶頸技術(shù)，通過生物、醫(yī)藥、理工等多學科交叉融合創(chuàng)新，開展基礎(chǔ)性和前瞻性探索研究和技術(shù)攻關(guān)，實現(xiàn)原創(chuàng)性理論和技術(shù)的突破，并向醫(yī)療器械、創(chuàng)新藥物研發(fā)及臨床教學等領(lǐng)域轉(zhuǎn)化，催生生命科學領(lǐng)域的新興學科。