趙弘，楊立（蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

對于終末期腎病而言，腎移植是目前最有效的治療方式，但腎移植患者術后受到諸如免疫抑制劑、感染、急性排斥反應等可干預因素及年齡、糖尿病家族史及基因多態(tài)性等不可干預因素的綜合影響下發(fā)生腎移植術后糖尿?。╬ost-transplantion diabetes mellitus，PTDM）［1-3］。PTDM 最早在1964 年首次在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)［4］，是器官移植后新診斷的糖尿病，屬于實體器官移植的常見并發(fā)癥之一［5］，對移植腎及受者的心血管均會造成不良影響［6］。因此對PTDM 的干預顯得尤為重要。

1 PTDM 的定義

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會和世界衛(wèi)生組織對非移植患者的標準進行定義：多次空腹血糖≥126 mg/dl（7 mmol/L），隨機血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）且有癥狀，或75 g 口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）實驗后2 h 血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）［7-8］。其中OGTT 被認為是診斷的金標準，因為OGTT 比僅以空腹血糖增高為標準，更加準確識別出PTDM 患者［9］，提高對 PTDM 的檢出率［10］。OGTT 可以顯示葡萄糖耐量受損情況，加之PTDM 通常表現(xiàn)為餐后高血糖，因此有研究推薦多次空腹血糖在92 ～ 125 mg/dl（5.1 ～ 6.9 mmol/L）的腎移植受者中進行 OGTT 篩查［11］。隨后在2013 年的指南中加入糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）指標，即HbA1c ＞6.5%，有研究指出，雖然移植受者在術后應行OGTT 檢查，但考慮到該檢查實際操作的不便性，可對HbA1C ＞5.7%的患者采取該檢查［12］。但值得一提的是，不應單獨使用HbA1c 作為在移植后半年內篩查PTDM 的診斷標準，因為術后貧血、使用促紅細胞生成素和輸血等因素可能影響HbA1c 檢測的可靠性［11］。為了區(qū)分與2 型糖尿病的鑒別診斷，2013 年的國際共識會議指出PTDM 的篩查和診斷僅用于移植時間大于45 d 且處于穩(wěn)定的免疫抑制水平狀態(tài)的患者［5］。

2 發(fā)病機制

PTDM 是由胰島素抵抗和胰島素缺乏共同引起的，其包含的機制為胰島素釋放減少、胰島素介導的葡萄糖攝取受損和肝葡萄糖輸出抑制［13-14］，這和2 型糖尿病發(fā)生機制相類似［15］。此外腸促胰島素軸信號失調以及移植的因素都有可能促進PTDM 的發(fā)展［16］。

3 危險因素

目前對PTDM 的危險因素主要分為兩類，即：不可干預因素與可干預因素。不可干預因素包括高齡（45 歲以上）［17］、糖尿病家族史［18］、性別、尸體供腎、伴發(fā)代謝綜合征等［19］?？筛深A因素包括身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、感染與移植相關因素。有研究表明移植前高BMI 水平是PTDM的獨立危險因素［20］，而術后BMI 的增加也與PTDM發(fā)生相關［21］。感染方面，對PTDM 影響較多的主要是丙型肝炎病毒和巨細胞病毒［20，22］。移植因素中包括免疫抑制劑的使用，如皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑和mTOR 抑制劑等［17］。此外，移植后的急性排斥反應也被認為是PTDM 的危險因素之一，因為可增加糖皮質激素、兒茶酚胺等胰島素拮抗物質水平，促進PTDM 的進展［23］。血壓、血脂及術后電解質水平等因素均可導致PTDM 的發(fā)生［17］，因此，對PTDM 的干預措施主要圍繞以上關鍵節(jié)點進行。

4 PTDM 的危害

PTDM 主要增加移植受者心血管事件發(fā)生率［24］和死亡風險［25］。Porrini 等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，PTDM患者心血管事件發(fā)生率高于正常個體。并且該風險可能是長期的，Aravinthan 等［27］的研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在的PTDM 與心血管事件數(shù)量增加有關。移植短期內也有類似報道，Oslo 移植中心的研究表明，移植后10 周內發(fā)生的PTDM 均與腎移植受者的病死率相關［28］。

5 PTDM 的干預

5.1 腎移植患者術前干預：預防PTDM 的發(fā)生是所有干預方式中首先應該被考慮的［11］。糖尿病前期和移植后糖尿病影響約20% ～ 30%的腎移植患者［26］，然而腎移植術前約8%的糖尿病患者并未被確診為糖尿病［29］。由于診斷標準、隨訪方式及免疫抑制劑使用方案的不同，不同中心報道的PTDM的發(fā)病率也各不相同。腎移植后PTDM 的發(fā)生率約為10% ～ 40%［30］。對于高齡腎移植受者，糖尿病家族史、高BMI、他汀類藥物使用史及HCV 感染等患者進行術前評估［31-34］，應對其生活方式如調整飲食、適度活動等方式進行干預［5］，生活方式的改變，包括戒煙、飲食調整、鍛煉計劃和減肥建議，對于葡萄糖耐量受損的患者在腎移植后是有益的［35-37］，積極改變生活方式的策略現(xiàn)在已被證明在減輕和/或消退腎移植受者的異常葡萄糖代謝方面發(fā)揮著關鍵作用［35］。而巨細胞病毒感染被認為可以解釋他克莫司大部分致糖尿病作用，包括增加外周胰島素抵抗并降低β 細胞反應性，搶先治療巨細胞病毒感染可降低PTDM 和空腹血糖受損的發(fā)生率［38］。雖然肥胖不應被視為腎移植的禁忌證［39］，但是高BMI 是PTDM 的獨立危險因素，因此在PTDM 風險管理中必須考慮超重患者在移植前的減肥計劃［40］。移植后急性排斥反應不僅增加糖皮質激素、兒茶酚胺等胰島素拮抗物質水平，還可因治療原因加大糖皮質激素的用量導致血糖升高［23］，因此利用組織活檢進行移植物損傷評估，使用靜脈注射類固醇、T 細胞耗竭和血漿置換等方式治療急性排斥反應是有必要的［41］。通過術前對上述可干預因素的管理，移植術后患者PTDM 的發(fā)生率及危險程度可得到有效的干預，這對患者代謝及生存質量均是有益的，但應該從身體機能、生活質量、代謝參數(shù)等方面綜合評估干預方式的有效性［42-44］。

5.2 患者血糖干預：移植術后患者血糖干預通常分為胰島素和非胰島素藥物干預。在住院環(huán)境中，胰島素治療是控制術后高血糖的首選策略。一項對104 例接受腎移植的患者進行的隨機對照試驗結果表明按照≥180 mg/dl（10.0 mmol/L）的閾值開始對持續(xù)性高血糖進行胰島素治療似乎是合理的，并最終將患者血糖控制在140 ～ 180 mg/dl （7.8 ～10.0 mmol/L）［45］，但不可強化靜脈注射胰島素治療，因為長期低血糖發(fā)作率和急性排斥反應風險更高［46］。如果患者身體狀況良好且飲食良好，則可以在早上使用中性魚精蛋白胰島素來控制餐后高血糖，這可能有助于降低當天晚些時候的血糖。但胰島素的使用方案并不是一成不變的，隨著免疫抑制劑劑量逐漸減少，高血糖癥狀常常減輕甚至消退。因此必須相應減少胰島素劑量以避免低血糖，這離不開患者自我血糖監(jiān)測和醫(yī)療團隊的配合［12］。

多種降糖類藥物可用于PTDM 患者血糖調控。二甲雙胍被證實在腎移植人群中短期內（16 個月）是安全有效的［6，47］，其機制可能是二甲雙胍可以最佳地恢復在免疫抑制情況下失調的致糖尿病基因［48］，并且動物實驗證明二甲雙胍可以改善免疫抑制劑誘導的高血糖并減少外分泌細胞凋亡［49］。Alnasrallah 等［50］的研究表明雖然術后使用二甲雙胍通常伴隨著腎小球濾過率的波動，但總體而言，即使在中度腎功能不全的情況下使用二甲雙胍也是安全的。二甲雙胍常見的不良反應是胃腸道反應和乳酸酸中毒，但患者往往對胃腸道反應耐受良好，而實際報道因二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險是非常低的，因此該研究為二甲雙胍用于PTDM 的可行性、安全性、耐受性和有效性提供證據(jù)。此外，二甲雙胍可通過調節(jié)下丘腦食欲調節(jié)中心、外周脂肪代謝和改變腸道微生物群來促進體重減輕，也有助于對移植患者BMI 的干預［51］。格列奈類藥物可用于腎功能受損的患者，在一項小型觀察性試驗中，瑞格列奈被證明對患有PTDM 的腎移植受者有一定的療效［52］，并且相對于磺脲類藥物，格列奈類藥物引起的低血糖反應癥狀輕微， 持續(xù)時間較短，因而相對安全。二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制劑可通過延長內源性腸降血糖素的半衰期發(fā)揮降血糖作用，可作為應對低血糖風險的優(yōu)秀替代藥物。近年來的研究表明DDP-4 抑制劑在PTDM 患者中短期治療的有效性是有保證的［53］，該類藥物還有著不影響免疫抑制劑效果，無明顯安全問題的特點，因此近年來越來越多的用于治療PTDM［54-55］。一些新型降糖藥也被用于研究指導PTDM 患者術后血糖調控，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2） 抑制劑最近已成為2 型糖尿病和高心血管風險患者的推薦治療方法，有研究指出恩格列凈可降低PTDM 腎移植受者的血糖及HbA1c，而在不良事件、免疫抑制藥物水平等方面和安慰劑組沒有顯著差異［56］，近年的研究顯示在長期服用恩格列凈的腎移植患者中，與對照組相比估計腎小球濾過率并無差異，僅在最初治療的前8 周會有所下降?？傮w而言，恩格列凈可提供長期的腎臟保護效果［56-57］。即便如此，也有報道指出其可能導致腎損傷［58］和感染［59］發(fā)生，因此仍需要更多前瞻性實驗明確恩格列凈的安全性。此外還需要考慮免疫抑制類藥物與降糖藥相互作用的可能性，這可能會增強或降低免疫抑制的作用［60］。術后血糖的調整主要是彌補胰島素缺乏以及胰島素抵抗，通過直接給予胰島素或使用降糖藥物等方式可盡早恢復β 細胞功能，這有益于移植受者的長期代謝功能。但是降糖藥物有著各自的代謝特點及不良反應，針對PTDM 患者應有個體化的用藥方案。

5.3 免疫抑制劑藥物調整：臨床上常用的免疫抑制劑，如皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑和mTOR 抑制劑等，都被認為是PTDM 發(fā)生的危險因素。皮質類固醇誘導的新發(fā)糖尿病的主要機制是胰島素抵抗增加和體重增加［61］。Midtvedt 等［62］實驗證實可通過對類固醇激素的適當減量來改善PTDM 的發(fā)生。鈣調磷酸酶抑制劑可抑制胰島素基因表達，影響胰島素信號和β 細胞存活的基因從而導致PTDM［63］。體外實驗證實，他克莫司對胰島素分泌的抑制程度更大［64-65］，同時一項多中心研究也指出他克莫司會增加PTDM 的風險［66］。雖然有較多的基礎研究指出mTOR 抑制劑對胰島素分泌和β 細胞存活都有不利影響，并且指出相關的機制可能為其干擾亮氨酸途徑［67］，降低人體脂肪細胞中葡萄糖攝取以及肝臟糖異生增加等［68-69］，但是臨床數(shù)據(jù)似乎不支持這一推斷，一項29 例腎移植受者出現(xiàn)PTDM 的研究中指出，相比于鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，使用mTOR 抑制劑的腎移植PTDM 患者血清肌酐有顯著性的下降，并且移植物急性排斥反應的風險并未增加［70］。此外，相比于繼續(xù)使用皮質類固醇的移植受者而言，轉換為依維莫司的患者HbA1c 在給藥后9 個月有顯著下降，同樣的排斥反應發(fā)生風險并無差異［71］。對具有高PTDM 發(fā)病風險者，首選含環(huán)孢素或貝拉西普的免疫抑制方案，若已經(jīng)發(fā)生PTDM，應逐漸減少免疫抑制劑的用量，此外嗎替麥考酚酯的血藥濃度應密切監(jiān)測，以防止排斥反應的發(fā)生［72］。改變免疫抑制方案可能有助于控制高血糖，一些移植中心考慮在難以控制的高血糖患者中將他克莫司轉換為環(huán)孢素或霉酚酸酯加硫唑嘌呤［73］。對免疫抑制類藥物應該綜合考慮，不能單純的減少或停止使用，因為這可能導致排斥反應的發(fā)生［74］。免疫抑制劑在移植患者術后是必不可少的，因為排斥反應總是移植中必須考慮的問題。但免疫抑制劑的使用必須慎重，除感染外，患者胰島細胞功能以及血糖變化都影響PTDM 的發(fā)生。即便如此，免疫抑制方案應最大限度地提高患者和同種異體移植物的存活率，無論這是否會增加PTDM 的風險。而免疫抑制劑的實際效果部分存在基礎研究和臨床實際的差異，因此需要更多的研究完善免疫抑制劑對PTDM 的影響以指導PTDM 患者免疫抑制劑種類選擇及術后不同階段用藥方案的調整。

5.4 心血管事件的預防：正如前文所言，PTDM會對腎移植受者心血管產(chǎn)生不良影響，而心血管事件是PTDM 患者死亡的重大危險因素之一。 常見的心血管異常表現(xiàn)為血壓和血脂的異常，對于PTDM 患者，血管緊張素轉換酶或血管緊張素受體阻滯劑作為治療血壓的一線藥物，通常將利尿劑用作二線藥物。而鈣通道阻滯劑更有可能與免疫抑制劑發(fā)生藥物間相互作用，因此在使用時還需考慮藥物清除等因素［75］。改善全球腎臟病預后組織 （Kidney Disease： Improving Global Outcomes）指南中建議將他汀類藥物作為治療高膽固醇血癥的一線藥物，而貝特類藥物可以安全地與免疫抑制劑聯(lián)合使用［76］。除使用降脂類藥物外還可調整免疫抑制劑的使用方案以改善腎功能和改善心血管危險因素（包括高脂血癥和高血壓）［77］。維持患者血壓及血脂水平的穩(wěn)定無論對于PTDM 還是其他有心血管風險的患者都是必要的，這直接影響著患者生存率，抗高血壓藥物的選擇應基于移植后的時間、免疫抑制方案、是否存在持續(xù)性蛋白尿以及其他合并癥以綜合選擇［11］。其他的一些降脂藥物，如魚油等可保護2 型糖尿病患者的腎功能，但對PTDM 患者的移植物功能影響仍不確定［78］，因此相關藥物作用還需要進一步研究數(shù)據(jù)的支持。

5.5 其他：出院后對患者的健康教育可以提高患者自我管理的能力，加深對自身健康狀態(tài)的認識。此外，PTDM 患者需接受系統(tǒng)的護理，如定期篩查眼睛，足部并發(fā)癥。鼓勵多學科交叉合作，多種醫(yī)務人員共同參與診治PTDM，形成規(guī)?；尼t(yī)療團隊。加強腎移植術后隨訪對提高移植腎臟長期存活和患者生活質量至關重要，依托信息化平臺對PTDM 患者隨訪可提供連續(xù)性護理服務，能起到降低了術后相關并發(fā)癥發(fā)生率，提高了患者自我管理能力的作用［79］。

目前，腎移植是終末期腎病最有效的治療方法［80-81］，但仍存在諸多并發(fā)癥，PTDM 應該是其中必須考慮到的一部分。PTDM 主要由胰島素抵抗和胰島素缺乏共同引起，增加移植受者心血管事件和死亡風險。通過對空腹血糖、隨機血糖、OGTT 及Hb1Ac 等指標篩查可盡早發(fā)現(xiàn)PTDM。

術前對待移植患者進行危險因素篩查及適當干預是及其必要的。調控患者血糖水平有助于PTDM患者長期生存質量，因此應針對各種降糖藥物的特點及不良反應選用適當?shù)难钦{控方案，盡管一些新型藥物仍然需要前瞻性的實驗以制定最佳治療策略以及明確是否可以轉化為對患者和移植物存活的益處。免疫抑制方案應最大限度地提高患者和同種異體移植物的存活率，需要對移植患者實際狀況調整免疫抑制方案。在調整過程中，藥物之間的相互作用不可忽視。降壓及降糖藥是降低PTDM 患者心血管事件發(fā)生風險所必備的。綜上，PTDM 的干預很復雜，治療策略因患者自身狀況及藥物特定而定，因此綜合性的管理，諸如患者健康教育、系統(tǒng)醫(yī)療團隊建立以及信息化平臺等工具的使用，應當納入PTDM 患者的管理策略中。