楊 秀，楊 嶠，陳光朋，張岸梅，崔天祥，鐘良志，孫建國

400037 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(第三軍醫(yī)大學)第二附屬醫(yī)院腫瘤科1；810007 西寧，解放軍第九四一醫(yī)院超聲診斷科2

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)起源于鼻咽黏膜上皮，是頭頸部最常見的惡性腫瘤。2020年全球新確診NPC 13.3萬例，其中超過6.2萬例(46.6%)發(fā)生在中國[1]。NPC是中國地域特色的惡性腫瘤，中國NPC發(fā)病率為20/10萬，高于歐美地區(qū)(1/10萬)[2]。中國廣東地區(qū)NPC發(fā)病率世界最高，以40～60歲為高發(fā)年齡[3]。

放療是NPC患者主要且有效的治療手段。早期NPC患者采取單純根治性放療即可獲得滿意的治療效果[4]。但由于NPC早期癥狀和體征不明顯，約70%患者初診即為局部晚期，且易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病灶侵犯廣泛，單純放療效果欠佳[5]。NPC對化療敏感，綜合治療成為各大指南推薦的標準方案，包括同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)、誘導化療(induction chemotherapy，IC)、輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)及以上不同方案的組合。隨著調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)的普及和綜合治療的應用，該病5年總生存率(overall survival, OS)為80%～85%[6]，5年局部控制率高達90%～95%[7]。

有研究顯示，與單純放療相比，同步化療可顯著改善局部晚期鼻咽癌患者的5年OS和無進展生存期(progression-free survival, PFS)，顯著降低患者總體無失敗生存率(在任何部位首次失敗的時間)、PFS及癌癥特異性死亡[8-9]。然而，局部晚期NPC患者放化療聯(lián)合治療的最佳方式存在爭議。KONG等[10]的分析證實CCRT在局部晚期NPC患者治療中的價值，認為是最有效的放化療聯(lián)合方式。經(jīng)過標準治療后(根治性CCRT聯(lián)合或不聯(lián)合IC)，雖然大多數(shù)患者達到完全臨床緩解，但仍有10%～30%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[11]。CCRT后強化輔助化療可減少遠處轉(zhuǎn)移，改善患者生存，CCRT聯(lián)合輔助化療已在宮頸癌等多種腫瘤取得了明確的生存獲益[12]，而在局部晚期NPC的臨床價值并不清晰。TAO等[13]研究表明，與IC+ CCRT比較，IC+CCRT后的AC可以減少N2～3期NPC的遠處轉(zhuǎn)移，改善OS和無病生存期(disease-free survival, DFS)。CHEN等[14]研究表明，與IC+CCRT相比，在IC+CCRT中加入節(jié)拍化療(節(jié)拍化療指頻繁和定期地給予化療藥物，其劑量遠低于通常規(guī)定的劑量，且不延長無藥物休息期，有毒性低，依從性好的優(yōu)點)卡培他濱作為一種輔助化療，可顯著提高高風險局部晚期NPC患者的3年無失敗生存期(failure free survival, FFS)，且3年OS提高4.7%，安全性可控，不影響生活質(zhì)量。另有研究報道，與單純CCRT相比，CCRT聯(lián)合輔助化療未能給局部晚期NPC患者帶來生存獲益[15-16]，反而增加3～4級放化療不良反應[13]。因此，對于局部晚期NPC患者，輔助化療是否帶來生存獲益存在爭議。本研究回顧性分析輔助化療對局部晚期NPC患者生存結(jié)局及放化療不良反應的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

篩選2011年4月至2019年1月就診于陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院放射治療中心的局部晚期NPC放療患者318例，納入標準：①經(jīng)病理組織學和/或細胞學確診的初治無遠處轉(zhuǎn)移的局部晚期(Ⅲ～ⅣA期)NPC患者；②接受根治性CCRT；③治療前已行鼻咽及頸部MRI和/或CT檢查；④無嚴重內(nèi)科疾病；⑤無放射治療史；⑥既往無惡性腫瘤病史，無第二腫瘤；⑦有放療前、放療后3個月詳細的影像學資料；⑧有完整的病歷記錄和隨訪信息；⑨聯(lián)合鉑類化療。排除標準：①全身一般情況差，不能平臥者，伴有心、肺等重要臟器功能嚴重障礙者；②IMRT期間出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或因其他原因不能堅持完成同步放化療者，或中斷放療者；③初治遠處轉(zhuǎn)移患者。本研究已通過陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查(2018-研第076-01)。

1.2 治療方案

1.2.1 放射治療 應用醫(yī)用電子直線加速器(美國VARIAN公司)，6 MV X線；鼻咽和頸部采用RapidArc和9野調(diào)強技術同時照射。CCRT指同時接受化療及放療，同步輸注化療藥物以加強放射治療效果。同步治療中的放療：每天接受短暫照射以累積放射劑量達到根治效果，每周一至周五進行，NPC的CCRT需要6～7周。

1.2.2 化療 所有患者采用含鉑化療方案：①IC，是指同步放化療前的化療, 包括1～4個周期，化療方案：亞葉酸鈣(200 mg/m2，1～5 d，靜脈滴注)+氟尿嘧啶(500 mg/m2，1～5 d，靜脈滴注)+奈達鉑/順鉑(75 mg/m2，1～3 d，靜脈滴注)，每周期21天；或紫杉醇(135 mg/m2，1 d，靜脈滴注)+奈達鉑/順鉑(75 mg/m2，1～3 d，靜脈滴注)，每周期21天。②輔助化療，是指同步放化療后的化療，其化療周期及用藥方案與IC相同。③CCRT，是指在放射治療期間同步化療，同步化療方案：順鉑(40 mg/m2，1 d，靜脈滴注)，放療期間每1周同步化療1次,共化療6～7次；或奈達鉑/順鉑(100 mg/m2，1 d，靜脈滴注)，放療期間每3周化療1次。

1.3 數(shù)據(jù)收集和隨訪

收集患者基線臨床指標，包括：年齡、性別、病理類型、吸煙情況、基礎疾病、體力狀況評分(performance status，PS)、疼痛評分、EBV、治療方案、TNM分期(參考AJCC 第八版)。所有患者治療結(jié)束后，3年內(nèi)每3個月復查1次，4～5年每半年復查1次，5年后每年復查1次。共納入318例患者資料，隨訪截止時間為2021年1月，隨訪中位時間為56.43個月。隨訪中有58例患者失訪，58例患者出現(xiàn)局部復發(fā)和/或區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)，23例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，1例患者出現(xiàn)局部復發(fā)和/或區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)合并遠處轉(zhuǎn)移，53例患者死亡。

1.4 療效及毒副反應評價

主要觀察指標：OS為確診時間至任何原因死亡時間；PFS為確診時間至疾病進展時間或任何原因死亡時間；DMFS為確診時間至遠處轉(zhuǎn)移時間；RFS為確診時間至疾病復發(fā)時間。次要觀察指標為放化療不良反應，其評分采用國際常見不良反應標準RTOG急性放射損傷分級標準，由臨床主管醫(yī)師判斷。

將318例患者按照是否聯(lián)合輔助化療分為2組，以OS、PFS、DMFS、RFS為終點作生存曲線；比較318例患者數(shù)據(jù)中行單純CCRT與CCRT+AC、IC+CCRT與IC+CCRT+AC治療的生存差異；通過生存分析結(jié)果，分層選出適宜輔助化療人群；在各項臨床指標中分層分析輔助化療與OS、PFS、DMFS、RFS的關系。分層分析前檢測輔助組與未輔助組數(shù)據(jù)基線是否一致，不一致時用傾向匹配評分進行配對。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析，連續(xù)變量以中位數(shù)劃分范圍，分類變量以例數(shù)和百分比表示。臨床特征基線比較，計數(shù)資料采用χ2檢驗及Fisher確切概率法，等級資料采用非參數(shù)檢驗。應用Kaplan-Meier法評估患者生存，傾向匹配評分進行配對。組間比較采用log-rank檢驗，顯著性檢驗均為雙側(cè)檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

318例患者年齡17～78歲，中位年齡47歲，男性215例(67.61%)，女性103例(32.39%)。根據(jù)NPC第八版AJCC TNM分期標準，Ⅲ期患者251例(78.93%)，ⅣA期者67例(21.07%)。未輔助組116例(36.48%)，包含單純CCRT 13例(4.09%)，IC+CCRT 103例(32.39%)；輔助組202例(63.52%)，包含CCRT+AC 8例(2.52%)，IC+CCRT+AC 194例(61.01%)。放化療不良反應主要是急性放射性黏膜炎，骨髓抑制、急性放射性咽炎和食管炎。在318例患者中，根據(jù)兩組基線數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，僅年齡、性別、EBV分布存在差異(P<0.05),見表1；為了使兩組數(shù)據(jù)具有可比性(即滿足均衡性原則),按照比例1∶1、0.02的匹配容差進行配對，獲得99組配對數(shù)據(jù)；匹配后兩組數(shù)據(jù)基線之間無差異，見表1。

表1 配對前、后兩組患者臨床特征比較 [例(%)]

2.2 生存分析

分析318例患者數(shù)據(jù)中治療方案與生存的關系，結(jié)果顯示：輔助組與未輔助組患者3年OS(88.95%vs84.56%)、PFS(85.55%vs80.38%)、DMFS(87.05%vs82.55%)、RFS(88.58%vs83.58%)無明顯差異，見圖1。

圖1 配對前輔助組與未輔助組患者的生存分析

分析配對后99對患者治療方案與生存的關系，結(jié)果顯示：輔助組與未輔助組患者3年OS(89.86%vs86.86%)、PFS(83.26%vs83.26%)、DMFS(86.24 %vs84.86%)、RFS(89.25 %vs85.44%)無明顯差異，見圖2。

圖2 配對后輔助組與未輔助組患者的生存分析

2.3 分層分析

2.3.1 單純CCRT與CCRT+AC 結(jié)果顯示：318例患者中，輔助化療有明顯提高患者3年OS(61.25%vs100.00%)、PFS(61.75%vs85.75%)、DMFS(61.55%vs87.55%)、RFS(61.55%vs85.75%)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3 318例患者采用單純CCRT與CCRT+AC治療后的生存分析

2.3.2 IC+CCRT與IC+CCRT+AC 結(jié)果顯示：在318例患者中，與IC+CCRT相比，輔助化療有降低患者3年OS(89.05%vs83.25%)、PFS(83.85%vs80.15%)、DMFS(86.55%vs82.55%)、RFS(87.55%vs82.65%)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖4 318例患者采用IC+CCRT與IC+CCRT+AC治療后的生存分析

2.3.3 臨床指標分層分析 在配對的99對患者中，輔助組與未輔助組在不同年齡(<47歲、≥47歲)、性別(男性、女性)、病理類型(非角化型鱗癌、其他類型)、吸煙(吸煙、不吸煙)、基礎疾病(有基礎疾病、無基礎疾病)、體力狀態(tài)評分(PS=0分、PS≥1分)、疼痛評分(疼痛評分0分、疼痛評分≥1分)、EBV(EBV陰性、EBV未知)、T分期(T1～2期、T3期)、N分期(N0～2期)、臨床分期(Ⅲ期)的OS、PFS、DMFS、RFS差異均無統(tǒng)計學意義。輔助化療有提高EBV陽性患者3年OS(92.15%vs85.15%)、PFS(86.66%vs78.88%)、DMFS(87.55%vs80.75%)、RFS(91.45%vs82.95%)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 配對后EBV陽性患者輔助組與未輔助組的生存分析

T4期：分析配對后的99對數(shù)據(jù)中，T4期患者輔助組與未輔助組的生存差異，結(jié)果顯示：輔助化療有提高T4期患者中位RFS(99.87個月vs54.00個月)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義，見圖6。N3期：分析配對后99對數(shù)據(jù)中N3期輔助組與未輔助組的生存比較，結(jié)果顯示：輔助化療有明顯提高N3期患者3年OS(87.55%vs50.25%)、PFS(61.45%vs42.75%)、DMFS(67.45%vs42.75%)、RFS(87.55%vs50.25%，P=0.110)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義，見圖7。ⅣA期：分析配對后99對數(shù)據(jù)中ⅣA期輔助組與未輔助組的生存比較，結(jié)果顯示：輔助化療有明顯提高ⅣA期患者中位OS(60.33個月vs99.87個月)、中位PFS(27.95個月vs99.87個月)、中位DMFS(60.33個月vs99.87個月)、中位RFS(54.90個月vs99.87個月)的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義，見圖8。

圖6 配對后T4期患者輔助組與未輔助組的生存分析

圖7 配對后N3期患者輔助組與未輔助組的生存分析

圖8 配對后IVA期患者輔助組與未輔助組的生存分析

2.4 治療相關不良反應

分析配對后的99對數(shù)據(jù)放化療不良反應，結(jié)果顯示輔助組2級以上骨髓抑制發(fā)生率高于未輔助組(68%vs55%，P=0.020)；其余不良反應差異無統(tǒng)計學意義(表3)。在分層分析時，各臨床變量之間放化療不良反應(急性放射性黏膜炎、骨髓抑制、急性放射性咽炎和食管炎)差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 配對后兩組患者治療相關不良反應比較 [n=99,例(%)]

3 討論

對于輔助化療對局部晚期NPC患者的臨床價值，國內(nèi)外尚沒有國際公認的指南推薦。《中國鼻咽癌放射治療指南》(2020版)推薦，在放療的基礎上聯(lián)合鉑類同步化療是其主要治療模式，即在CCRT的基礎上進一步增加化療強度(如聯(lián)合誘導化療或輔助化療)[4]。然而CCRT聯(lián)合輔助化療是否能給局部晚期NPC患者帶來生存獲益并無定論。HUI等[17]研究結(jié)果顯示，與單獨使用CCRT相比，CCRT后輔助化療的獲益尚不確定。LIU等[18]的研究認為，與單純的根治性放療相比，輔助化療可以減少NPC患者的遠處轉(zhuǎn)移，并延長高危NPC患者(N3、T4)的OS。

本研究結(jié)果顯示：無論在318例總體數(shù)據(jù)中，還是在99組配對數(shù)據(jù)中，輔助組與未輔助組對OS、PFS、DMFS、RFS等指標均沒有顯著差異。分層結(jié)果顯示，單純CCRT與CCRT+AC的生存時間比較雖然有很明顯的數(shù)值差異，但未達到統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較少有關。同時，與IC+CCRT相比，IC+CCRT+AC有降低患者OS、PFS、DMFS、RFS的趨勢，具體原因不詳。輔助化療對于EBV陽性、N3期患者有OS、PFS、DMFS、RFS的獲益趨勢，對于T4期患者有RFS獲益趨勢，對于ⅣA期患者有中位OS、中位PFS、中位DMFS、中位RFS的獲益趨勢。由此推論：并非所有的局部晚期NPC患者都能從CCRT后聯(lián)合輔助化療取得生存獲益。對于部分患者，如EBV陽性、N3期患者，在CCRT后聯(lián)合輔助化療能帶來一定的生存獲益。ZONG等[19]研究表明，在CCRT后，對 N3期NPC 患者使用 MC-S1(一種新型口服氟嘧啶藥物)可獲得優(yōu)于CCRT非MC(維持化療)患者的生存率，該結(jié)果可支持本研究結(jié)論。

本研究中EBV檢測包括EBV-DNA、EBV抗體(EBV-IgG、EBV-IgA)、病理組織(EBER、EBV)等多種檢測方式，整合分析顯示EBV陽性可能作為鼻咽癌輔助化療的潛在生物標記物。LIU等[20]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，高EBV-DNA表達水平表明新診斷的鼻咽癌患者的預后不良和長期生存率降低。因此，EBV-DNA表達水平對鼻咽癌患者的生存具有高度預后性。

輔助化療旨在預防遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移的高風險因素包括T、N分期偏晚[21-22]、EBV陽性[22-23]的患者。本研究表明，NPC輔助化療的未來研究應集中在高風險患者群體，并結(jié)合有效的生物標記物篩選出該類人群。LIU等[24]研究報道，與EBV-DNA陰性患者相比，術前血漿EBV-DNA陽性患者的預后較差，需要更積極的治療策略。因此，NPC同步放化療后的輔助化療可能會降低局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，放療后血漿EBV-DNA未清除的患者可能是潛在的目標人群[25]。

本研究存在一定的不足：回顧性研究分析篩選剔除部分資料不全的病例后，樣本量較少，導致有明顯數(shù)值差異的統(tǒng)計指標未達到統(tǒng)計學意義；OS成熟度偏低使得有獲益趨勢的臨床指標需要前瞻性研究來證實。

綜上所述，局部晚期NPC患者CCRT后接受輔助化療相比未接受輔助化療，雖在OS、PFS、DMFS、RFS未見顯著臨床獲益，但對于EBV陽性、N3期、ⅣA期患者有獲益的趨勢，對于T4期患者RFS有獲益的趨勢；兩組人群在放化療不良反應上骨髓抑制有差異，急性放射性黏膜炎、急性放射性咽炎和食管炎無差異；局部晚期NPC同步放化療后的輔助化療的潛在獲益人群值得深入研究。