首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開憲

我國(guó)隨著城市化進(jìn)程加快、人民生活方式改變，糖尿?。―M）的患病率正在逐年上升，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人中糖尿病的患病率為12.8%，我國(guó)成人糖尿病人數(shù)達(dá)1.298億。糖尿病腎病（DKD）是由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率占糖尿病人數(shù)的20%-40%，糖尿病腎病中約有60%的患者表現(xiàn)為微量白蛋白尿。DKD不僅增加了糖尿病患者心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且是終末期腎病的主要病因。然而，在臨床實(shí)踐過程中筆者發(fā)現(xiàn)有一部分糖尿病伴微量白蛋白尿患者不把它當(dāng)回事，不聽從醫(yī)生勸阻，我行我素，其后果不堪設(shè)想。

病例

趙先生，72歲，身高1.72米，體重84公斤，煙酒嗜好多年。其母親患糖尿病，20年前，趙先生陪母親看病，醫(yī)生見趙先生體胖，給其母親測(cè)餐后2小時(shí)血糖同時(shí)順便也給趙先生測(cè)血糖為13mmol/L，趙先生早上與母親同時(shí)間吃的早餐，故應(yīng)為餐后二小時(shí)血糖，醫(yī)生立即給趙先生測(cè)糖化血紅蛋白為7.8%。醫(yī)生根據(jù)趙先生檢查結(jié)果高度懷疑趙先生患糖尿病，為了證實(shí)糖尿病診斷，醫(yī)生給趙先生進(jìn)行一系列糖尿病相關(guān)檢查。檢查結(jié)果證實(shí)趙先生患2型糖尿病。給予二甲雙胍服用，并囑咐他戒煙、限酒、降體重、定期檢測(cè)血糖情況。由于趙先生當(dāng)時(shí)擔(dān)任車間主任，工作比較忙碌，應(yīng)酬也多，較少到醫(yī)院檢查血糖。趙先生不認(rèn)為煙酒及體重與糖尿病關(guān)系較大，他們工廠有不少人不吸煙、不飲酒、也不胖照樣患糖尿病，認(rèn)為得了糖尿病堅(jiān)持服藥就可以了。3年后趙先生隨母親到醫(yī)院看病，順便檢查自己的血糖及糖化血紅蛋白，餐前血糖9mmol/L，餐后血糖11.6mmol/L，糖化血紅蛋白7.4%，體重86公斤。醫(yī)生得知趙先生仍吸煙、飲酒、不忌嘴，給他耐心講述煙酒及體重與糖尿病關(guān)系十分密切，這是全世界都公認(rèn)的問題，如果不戒煙、限酒、降體重，不僅影響糖尿病的控制，而且還加速糖尿病對(duì)心腦腎等臟器的損害。醫(yī)生為控制血糖，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用拜糖平。趙先生自從服用二甲雙胍及拜糖平后血糖得以控制，認(rèn)為自己在沒有戒煙、限酒及控制體重情況下，血糖控制滿意，說明戒煙、限酒及體重在糖尿病治療中是次要的，藥物治療是主要的。8年后趙先生在一次常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿，并發(fā)現(xiàn)高血壓（150/100mmHg），肝腎功能均正常，眼底檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變。趙先生不放心，先后到兩家三甲醫(yī)院看病，均證實(shí)尿中有微量白蛋白尿及高血壓，眼底檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，肝腎功能正常。醫(yī)生給予他纈沙坦服用，并告訴他這種藥物不僅降壓，而且可以降尿蛋白、保護(hù)腎功能。趙先生服用纈沙坦后，血壓140/80-90mmHg，醫(yī)生改服拜新同治療，并告訴他拜新同也具有降壓、降尿蛋白、保護(hù)腎功能作用。服用拜新同后血壓得以控制在130/80mmHg左右，但是多次檢查仍有微量白蛋白尿。趙先生曾經(jīng)多次問醫(yī)生微量白蛋白尿是怎么一回事？醫(yī)生告訴他微量白蛋白尿與長(zhǎng)期糖尿病有關(guān)，糖尿病患者一旦發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿，應(yīng)診斷糖尿病腎病，更何況他還有視網(wǎng)膜病變，診斷糖尿病腎病是不成問題的。趙先生腎功能正常，此時(shí)如果能夠重視，積極控制微量白蛋白尿及其血壓，糖尿病對(duì)腎臟損傷是可以逆轉(zhuǎn)的。醫(yī)生多次提出將拜新同換成厄貝沙坦，但是趙先生不同意，認(rèn)為自從服用拜新同，血壓控制滿意，而且醫(yī)生曾經(jīng)告訴他拜新同也有降蛋白、保護(hù)腎功能作用。醫(yī)生仍囑咐他戒煙、限酒、降體重，趙先生告訴醫(yī)生，自從退休后，沒有了應(yīng)酬，體重從90公斤下降至86公斤，煙酒比前少多了，尤其是酒比以前減少明顯，戒煙對(duì)他來講比較困難。一年后，趙先生多次檢查尿蛋白2個(gè)加號(hào)，做肌酐清除率50 ml·min-1·（1.73 m2）-1，趙先生害怕了，多次到大醫(yī)院看病，做24小時(shí)尿蛋白定量2-3g/d ，肌酐清除率50-54 ml·min-1·（1.73 m2）-1，醫(yī)生將拜新同換成厄貝沙坦，并告訴他目前腎功能不全已經(jīng)進(jìn)入第三期了，目前能夠逆轉(zhuǎn)腎功能的藥物是沙坦類或者普利類降壓藥及列凈類降糖藥（SGLT2抑制劑），研究表明SGLT2抑制劑不僅降血糖，而且有降尿蛋白、保護(hù)腎功能及心功能作用。醫(yī)生還建議他服用螺內(nèi)酯，趙先生十分奇怪，螺內(nèi)酯是利尿劑，為什么服用它？醫(yī)生告訴他，近些年來研究表明螺內(nèi)酯具有消除蛋白尿作用，對(duì)腎功能有保護(hù)作用。前幾年醫(yī)生建議你服用沙坦類藥物，你不同意，勸說戒煙、限酒及減體重，你也不理會(huì)，短短幾年你腎功能逐漸惡化，如果再不進(jìn)行合理治療，目前腎功能屬于三（A）期，積極治療，腎功能還可以逆轉(zhuǎn)；如果到三（B）期，腎功能就不可逆轉(zhuǎn)了。趙先生聽后十分后悔，早一點(diǎn)聽醫(yī)生話就好了，今后決心聽從醫(yī)生的話。爾后醫(yī)生將拜糖平換成達(dá)克列凈，并給予螺內(nèi)酯服用。醫(yī)生還一再囑咐他，必須戒煙、限酒及減體重。兩年來趙先生嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，按時(shí)服用、定期門診隨診，戒煙、酒，體重從86公斤下降至74公斤，血糖、血脂、血壓得以滿意控制，多次檢查尿常規(guī)很少見到加號(hào)，UACR＞30-60mg/g，肌酐清除率60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。

糖尿病腎病（DKD）診斷標(biāo)準(zhǔn)

《我國(guó)糖尿病指南》指出：患者符合DM診斷標(biāo)準(zhǔn)有明確的DM病史，同時(shí)與尿蛋白、腎功能變化存在因果關(guān)系，并排除其他原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病與系統(tǒng)性疾病，符合以下情況之一可診斷DKD。①尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30mg/g或UAER＞30mg/24h，且在3-6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查UACR或UAER，3次中有2次達(dá)到或超過臨界值；并且排除感染等其他干擾因素；②eGFR＜60ml/min/1.73m2，持續(xù)3個(gè)月以上；③腎活檢符合DKD病理改變。糖尿病患者腎功能分期見表1。

表1 DKD患者的疾病分期

我國(guó)糖尿病腎病流行病學(xué)特點(diǎn)

糖尿病腎病在我國(guó)的流行病學(xué)特點(diǎn)呈現(xiàn)“三高兩低”。即患病率高：目前我國(guó)2型糖尿病患者有20%-40%合并蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。糖尿病腎病致殘致死率高：50%的微量蛋白尿糖尿病患者，最終有10%-20%會(huì)進(jìn)一步發(fā)展和惡化，進(jìn)展到終末期腎衰，即尿毒癥，致殘致死率高。治療費(fèi)用高：糖尿病腎病患者一旦到了終末期腎衰，尿毒癥階段，往往需要血液透析治療?！皟傻汀眲t包括“知曉率低”和“有效治療率低”。很多患者不知道自己有糖尿病，即使知道自己有糖尿病在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，由于沒有規(guī)范的早期篩查和早期診斷，不知道自己已經(jīng)患上糖尿病腎病。

嚴(yán)格把握腎活檢適應(yīng)證，鑒別診斷非糖尿病性腎病

研究證實(shí)，臨床診斷為糖尿病腎病的2型糖尿病患者中，近一半以上最終被病理診斷證實(shí)為非糖尿病腎?。∟DN）。糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿或腎臟損傷并非都是糖尿病腎病，要除外導(dǎo)致腎臟損傷的其他疾病，鑒別診斷尤為重要。因此，診斷DKD一定要首先除外NDKD。在臨床上如果出現(xiàn)以下臨床征象時(shí)要考慮NDKD診斷：糖尿病患者有腎臟損害，但是眼底病變非常輕，或沒有視網(wǎng)膜病變；某些糖尿病患者的腎小球?yàn)V過率在短時(shí)間內(nèi)迅速下降；糖尿病患者伴嚴(yán)重頑固性高血壓；以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的糖尿病患者；以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，特別是腎病綜合征的糖尿病患者，治療效果不佳，這種情況有相當(dāng)大比例的患者是非糖尿病腎病。一些糖尿病伴高血壓患者用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物后血肌酐在短時(shí)間內(nèi)快速升高，超過30%以上，這時(shí)要高度懷疑非糖尿病腎病。臨床上醫(yī)生遇到上述臨床征象要提高警惕非糖尿病腎病，應(yīng)該盡早做腎穿刺檢查明確診斷。

糖尿病微量蛋白尿檢測(cè)重要性

DKD的早期腎功能損害通過一般的腎功能檢查往往很難檢測(cè)出來，但此時(shí)的病理改變大多可逆，一旦發(fā)展為臨床糖尿病腎病，表現(xiàn)出持續(xù)性蛋白尿，治療起到的作用只可能是延緩糖尿病腎病進(jìn)程，而不能阻止其進(jìn)展為終末期腎病，因此對(duì)糖尿病腎病的早期診斷、早期合理治療是決定其預(yù)后的重要因素。全球研究數(shù)據(jù)顯示，約50%的2型糖尿病患者合并白蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。尿微量白蛋白檢測(cè)具有重要的臨床價(jià)值，尿微量白蛋白與DKD有著密切的關(guān)系，當(dāng)糖尿病患者剛剛出現(xiàn)尿微量白蛋白時(shí)，腎臟沒有明顯的病理變化，患者也沒有明顯的癥狀，此時(shí)及時(shí)治療有相當(dāng)比例的患者可以延緩病情發(fā)展，甚至恢復(fù)正常腎功能，有可能使DN患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。一旦尿中出現(xiàn)白蛋白尿，表明患者腎功能出現(xiàn)惡化，積極治療腎臟損傷不可能逆轉(zhuǎn)，只能夠起到延遲DKD的發(fā)展。故對(duì)患者尿微量白蛋白進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有助于了解疾病的進(jìn)程、判斷糖尿病早期腎臟損傷及預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。尿微量白蛋白既是腎臟病變的臨床表現(xiàn)，也是腎臟病變進(jìn)展的促進(jìn)因素，因此，臨床上應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿微量白蛋白。糖尿病腎病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素大型前瞻性研究證實(shí)，在導(dǎo)致終末期腎病的眾多危險(xiǎn)因素中，微量白蛋白尿的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血壓、血糖等傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因素。MAU所反映的不僅是早期腎臟損害，同時(shí)也反映全身血管內(nèi)皮的損害，血管內(nèi)皮的損害則是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制之一，因而MAU的存在常常提示動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病理生理過程已經(jīng)啟動(dòng)。大量臨床研究證實(shí)，與無微量白蛋白尿（MAU）的患者相比，伴MAU的高血壓和（或）糖尿病患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、左心室肥厚、缺血性心臟事件以及外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因而MAU也是高血壓和糖尿病患者發(fā)生心血管事件的重要危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)以MAU為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)是有益的。近些年來一系列研究顯示，積極治療MAU有助于改善患者心血管與腎臟預(yù)后。近年來研究表明CKD合并糖尿病患者的管理重點(diǎn)應(yīng)包含蛋白尿，在臨床實(shí)踐中，只有10%-40%的糖尿病患者接受了蛋白尿檢查，因此缺乏認(rèn)知和檢測(cè)是CKD治療不利的重要原因。如果臨床醫(yī)師不能夠充分認(rèn)識(shí)這個(gè)問題，那么就無法對(duì)蛋白尿進(jìn)行管理，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

臨床上檢測(cè)蛋白尿的方法有哪些？

臨床上檢測(cè)蛋白尿的方法有三種：①定性方法：也就是常做的尿常規(guī)，正常結(jié)果為陰性，異常結(jié)果為尿蛋白+、2+、3+、4+等。定性檢查簡(jiǎn)單方便，但有假陽(yáng)性，而且不準(zhǔn)確，無法量化。②尿蛋白定量：留取24小時(shí)的尿液，檢測(cè)24小時(shí)共排出多少尿蛋白，正常為小于0.15 g/d，大于這個(gè)數(shù)值就是不正常。尿蛋白定量檢測(cè)準(zhǔn)確但不敏感，小量的蛋白尿可能查不出來，而且留取尿液比較麻煩。③尿白蛋白/肌酐比值（UACR）：分別測(cè)尿蛋白和尿肌酐，然后比值。和尿常規(guī)一樣，尿液留取方便，隨時(shí)留尿即可；而且結(jié)果敏感，微量的蛋白就能檢測(cè)出來，還能進(jìn)行量化。所以尿蛋白肌酐比值是對(duì)糖尿病患者推薦的尿檢方法，應(yīng)定期檢測(cè)。具體指標(biāo)見表2和表3。

表2 常規(guī)蛋白尿與尿微量白蛋白指標(biāo)比較

表3 成人尿蛋白定性與定量之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系

影響糖尿病微量蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

糖尿病病程長(zhǎng)是T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，在其他因素不變的情況下，糖尿病病程每增加1年，T2DM患者發(fā)生DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性增加5.7%。高血壓是促發(fā)糖尿病微量白蛋白尿發(fā)生與發(fā)展的重要因素，尤其是收縮壓升高是DKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，收縮壓每增加1mmHg，T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿危險(xiǎn)性增加4%。高血糖、高血脂控制不利是糖尿病微量白蛋白尿發(fā)生與發(fā)展的重要因素和預(yù)后指標(biāo)。研究表明，HBAlc升高是T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，HBA1c每升高1mmol/L，T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性增加19.9%。LDL-C升高是T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，LDL-C每升高1 mmol/L，危險(xiǎn)性增加39.5%。腹型肥胖是T2DM患者發(fā)生DKD微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，腹型肥胖患者發(fā)生DKD微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)是非腹型肥胖患者的1.815倍。研究證實(shí)高尿酸血癥是T2DM患者并發(fā)DKD微量白蛋白尿進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，是促發(fā)終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙、酗酒同樣也是T2DM患者發(fā)生DKD微量白蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。研究還表明良好的生活方式是防治DKD的關(guān)鍵，強(qiáng)調(diào)生活方式的干預(yù)可以有效控制血糖并延緩腎臟損傷。

遵指南如何對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行治療

目前，對(duì)于DKD患者的治療強(qiáng)調(diào)綜合干預(yù)，包括非藥物治療手段和藥物治療方式。非藥物治療是糖尿病腎病的基礎(chǔ)治療，包括對(duì)肥胖或超重患者適當(dāng)減輕體重；合理膳食（包括適當(dāng)總熱量、低脂、限鹽）；持之以恒的有氧運(yùn)動(dòng)；戒煙限酒等。主要措施見表4。

表4 DKD患者非藥物治療的干預(yù)措施

近年來，研究顯示鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1Ra）、新型非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）應(yīng)為糖尿病合并CKD患者管理的重要干預(yù)手段。最近，在JAMA net work Open上的一篇研究表明，盡管糖尿病患者CKD患病率較高，但患者未服用對(duì)腎臟有益的藥物，相反，許多患者服用了腎毒性藥物。該研究表明，約1/8的CKD患者患有蛋白尿，同時(shí)，只有1/5的患者服用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，更重要的是超過1/3的患者服用了非甾體抗炎藥或質(zhì)子泵抑制劑，即腎毒性藥物。CKD合并糖尿病患者的合理管理是十分重要的。糖尿病腎病如果合并高血壓、高血脂及高尿酸，對(duì)心、腦、腎等重要臟器的損害作用將數(shù)倍放大，所以，糖尿病腎病不但要嚴(yán)格的控制血糖、血壓，還要嚴(yán)格的控制血脂和血尿酸。研究顯示，對(duì)DKD患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療，可能會(huì)減少患者的蛋白尿，并能夠延緩糖尿病腎病的進(jìn)程。在血壓的控制方面，RAS阻斷劑是非常重要的藥物。該藥物可以起到降低血壓、減少蛋白尿、延緩糖尿病腎病進(jìn)程的作用。列凈類降糖藥（SGLT2抑制劑）：這類藥主要作用于近端腎小管細(xì)胞，抑制腎小管細(xì)胞對(duì)糖和鈉的回吸收，促進(jìn)糖和鈉的排泄，以此來降血糖。降糖作用好，同時(shí)還有明顯的減重作用以及輕度降壓、降尿酸作用。多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物還有降尿蛋白和明顯的腎臟保護(hù)作用。SGLT-2抑制劑能夠明確減少腎衰及各種腎臟特異性終點(diǎn)事件的發(fā)生，包括終末期腎病、腎臟性死亡等，此外，該藥物也有心血管保護(hù)作用。沙坦類或者普利類降壓藥+列凈類降糖藥對(duì)糖尿病合并蛋白尿患者的心、腎兩大器官都構(gòu)成雙重保護(hù)作用，聯(lián)合使用起到“雙保險(xiǎn)”作用，應(yīng)是目前糖尿病腎病患者的主要治療措施。在降脂方面推薦口服他汀類降脂藥，長(zhǎng)期使用。糖尿病人應(yīng)將血尿酸控制在360μmol/L以下，推薦使用非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥。具體措施見表5。

表5 DKD患者的綜合管理目標(biāo)和藥物選擇

糖尿病腎病根據(jù)腎功能分期不同，降壓目標(biāo)值見表6。

表6 糖尿病患者的降壓目標(biāo)表