滕 倩 熊 暢 彭文勇 趙 棟 許多嘉 藍(lán)志堅(jiān)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院（金華市中心醫(yī)院）麻醉科，浙江金華 321000

術(shù)前焦慮是一種強(qiáng)烈的心理應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于患者圍手術(shù)期心理及生理有著諸多不利影響。最近的一項(xiàng)多中心研究表明術(shù)前焦慮的發(fā)生率為11%～80%，而術(shù)前重度焦慮患者則高達(dá)25.9%[1]。術(shù)前焦慮不僅增加患者術(shù)后疼痛評(píng)分及術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生，而且與術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量及睡眠質(zhì)量的下降密切相關(guān)[2,3]。由于結(jié)直腸癌手術(shù)創(chuàng)傷大以及必要的術(shù)前腸道準(zhǔn)備工作，使得患者術(shù)前往往處于高度焦慮狀態(tài)。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮以及抗炎等作用，并且其誘導(dǎo)的睡眠模式與生理性睡眠接近，在整個(gè)圍手術(shù)期得到廣泛應(yīng)用[4]。目前DEX通常為靜脈給藥，但考慮到術(shù)前病房用藥的便捷性以及循環(huán)穩(wěn)定性，多項(xiàng)研究肯定了DEX經(jīng)鼻腔噴霧給藥效果且易于實(shí)施[5-7]。本研究旨在探索術(shù)前DEX經(jīng)鼻噴霧給藥對(duì)中重度焦慮老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后疼痛及POCD的影響，為臨床用藥及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年6月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院行結(jié)直腸癌根治術(shù)的老年患者90例，依據(jù)狀態(tài)–特質(zhì)焦慮問(wèn)卷（state–trait anxiety inventory，STAI）[8]評(píng)分，分為術(shù)前中重度焦慮（STAI評(píng)分>37分）組（A組）、經(jīng)鼻DEX干預(yù)下的術(shù)前中重度焦慮組（DEX組）和無(wú)/輕度焦慮（STAI評(píng)分≤37分）組（對(duì)照組），每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為直腸癌或結(jié)腸癌，擬擇期行結(jié)腸癌根治術(shù)；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③年齡65～80歲；④體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18～25kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神性疾病病史；②嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯及心肌缺血；③嚴(yán)重高血壓、糖尿病，肝腎衰竭；④腦血管病變及腦卒中病史；⑤鼻炎及鼻咽部手術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019輪審第241號(hào)），患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

術(shù)前1d采用STAI評(píng)估患者的焦慮程度，21時(shí)至21時(shí)30分給予DEX組患者1.5μg/kg鹽酸右美托咪定注射液鼻腔噴霧，其余兩組給予等劑量生理鹽水鼻腔噴霧。給藥后進(jìn)行血壓（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）以及脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)異常及時(shí)處理。

次日患者入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（electrocardiogram，EEG）、HR、BP、SpO2以及腦電雙頻指數(shù)（bispectralindex，BIS）等，并行橈動(dòng)脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。麻醉誘導(dǎo)：依次注入依托咪酯0.2～0.3mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg和維庫(kù)溴銨0.15～0.2mg/kg，100%氧濃度正壓通氣5分鐘后插入氣管導(dǎo)管。麻醉維持：術(shù)中以丙泊酚6～8mg/（kg·h）、瑞芬太尼5～10μg/（kg·h）以及順式阿曲庫(kù)銨0.05～0.10mg/（kg·h）持續(xù)泵注，根據(jù)BIS值調(diào)節(jié)麻醉深度，使BIS維持在40～60。呼吸參數(shù)設(shè)置為：潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end–tidal carbon dioxide，PEtCO2）于35～45mmHg（1mmHg=0.133kPa）。術(shù)中參照CVP及平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）控制液體輸入并監(jiān)測(cè)每小時(shí)尿量。當(dāng)術(shù)中心率低于50次/min或高于100次/min則分別給予阿托品或艾司洛爾處理；當(dāng)平均動(dòng)脈壓波動(dòng)大于基礎(chǔ)水平20%，則分別采用烏拉地爾降壓或麻黃堿升壓處理。所有患者術(shù)后均接受靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），電子PCIA泵藥物配方如下：舒芬太尼2.0μg/kg+托烷司瓊10mg稀釋至100ml；PCIA泵參數(shù)設(shè)置為負(fù)荷量2.0ml，背景劑量1.0ml/h，PCIA劑量為2.5ml，鎖定時(shí)間為15min。根據(jù)疼痛評(píng)分，必要時(shí)給予曲馬多100mg緩慢靜脈注射補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者拔管時(shí)間、麻醉后恢復(fù)室（postanesthesia care unit，PACU）停留時(shí)間以及術(shù)后24h內(nèi)患者PCIA泵按壓次數(shù)及藥物使用總量；記錄患者拔管后5min、術(shù)后2h、6h、12h及24h的視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analog score，VAS）；分別于術(shù)前1d、7d采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini–mental state examination，MMSE）[9]評(píng)估患者POCD的發(fā)生情況；分別于麻醉前30min、術(shù)后24h抽取靜脈血檢測(cè)白細(xì)胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（soluble protein–100β，S100β）以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron–specific enolase，NSE）水平；記錄圍手術(shù)期不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

3組患者年齡、性別、BMI、學(xué)歷、ASA分級(jí)、手術(shù)類(lèi)型及手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 蘇醒期指標(biāo)及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用情況的比較

與對(duì)照組比較，A組患者拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛藥物使用總量及術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛人數(shù)均顯著增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；DEX組患者蘇醒期指標(biāo)及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與A組比較，DEX組患者拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)以及鎮(zhèn)痛藥物使用總量均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛人數(shù)亦降低但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者蘇醒期指標(biāo)及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較

2.3 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS比較

與對(duì)照組比較，A組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），DEX組各時(shí)間點(diǎn)VAS稍升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與A組比較，DEX組患者拔管后5min、術(shù)后2h、術(shù)后6h以及術(shù)后12h的VAS均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS的比較（±s，分）

表3 3組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS的比較（±s，分）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分以及術(shù)后總POCD發(fā)生率比較

術(shù)前1d，3組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與術(shù)前1d比較，3組患者術(shù)后1d、3d、5d及7d的MMSE評(píng)分均有不同程度下降，與對(duì)照組比較，A組患者術(shù)后1d、3d、5d及7d的MMSE評(píng)分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；DEX組患者各時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與A組比較，DEX患者術(shù)后1d、3d及5d MMSE評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組患者POCD發(fā)生率顯著多于對(duì)照組及DEX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組與DEX組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分以及術(shù)后總POCD發(fā)生率比較

2.5 術(shù)前及術(shù)后IL–6、S100β、NSE水平比較

3組患者麻醉前30min外周血IL–6、S100β以及NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后1d，3組患者各指標(biāo)較麻醉前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，術(shù)后1d A組患者IL–6、S100β以及NSE水平顯著增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），DEX組IL–6及S100β顯著增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與A組比較，DEX組患者術(shù)后1d的IL–6以及S100β顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 3組患者術(shù)前及術(shù)后IL–6、S100β以及NSE水平的比較（±s）

表5 3組患者術(shù)前及術(shù)后IL–6、S100β以及NSE水平的比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.6 圍手術(shù)期不良反應(yīng)以及術(shù)后并發(fā)癥的比較

與對(duì)照組比較，A組患者蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。DEX組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。DEX組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組患者心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、呼吸抑制以及術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表6。

表6 3組患者圍手術(shù)期不良反應(yīng)以及術(shù)后并發(fā)癥的比較[n（%）]

3 討論

術(shù)前焦慮是一種常見(jiàn)的心理問(wèn)題，主要來(lái)源于患者對(duì)手術(shù)及麻醉的擔(dān)憂。STAI是目前應(yīng)用最廣泛的焦慮評(píng)定量表，有著較高的信度及效度，亦被國(guó)內(nèi)外學(xué)者當(dāng)作圍手術(shù)期焦慮評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。研究表明，術(shù)前焦慮與圍手術(shù)期心血管事件、痛覺(jué)過(guò)敏、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、感染甚至死亡率增加密切相關(guān)[3,10]，且焦慮程度越重，其引起的并發(fā)癥越多、越嚴(yán)重。目前臨床上針對(duì)嚴(yán)重焦慮患者大都選擇在患者進(jìn)入手術(shù)室后靜脈給予鎮(zhèn)靜藥物，但患者長(zhǎng)時(shí)間焦慮引起的交感神經(jīng)興奮以及兒茶酚胺過(guò)度釋放，所需鎮(zhèn)靜藥物的劑量往往更大并增加循環(huán)波動(dòng)及呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究選擇術(shù)前1d采用STAI篩選出中重度焦慮患者進(jìn)行早期干預(yù)，以評(píng)估患者術(shù)后疼痛及POCD的發(fā)生情況。

DEX是目前圍手術(shù)期最常使用的鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物之一，同時(shí)還有一定的鎮(zhèn)痛、抗炎作用[4]。DEX最常用的給藥途徑為靜脈給藥，但需監(jiān)測(cè)心率、血壓及氧合。因此，研究者致力于尋找更加安全、方便、不良反應(yīng)小并能發(fā)揮良好效果的給藥途徑。經(jīng)鼻腔噴霧給藥方式已備受關(guān)注，因其能夠經(jīng)鼻黏膜直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)，不僅可避免首過(guò)消除效應(yīng)，而且可以控制給藥時(shí)間[11]。目前DEX經(jīng)鼻噴霧主要用于兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜，效果肯定且極少引起呼吸抑制以及心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)[5,7,12]。因此，本研究根據(jù)既往研究[12]及相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)選擇DEX，按1.5μg/kg于術(shù)前1d晚上對(duì)患者進(jìn)行鼻腔給藥，以實(shí)現(xiàn)對(duì)中高度焦慮患者的早期干預(yù)。

本研究結(jié)果表明，術(shù)前中重度焦慮組（A組）患者相較于對(duì)照組患者而言，術(shù)后蘇醒質(zhì)量較差，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)V-S以及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用均顯著增多。不僅如此，A組患者術(shù)后1d、3d、5d及7d的MMSE評(píng)分以及術(shù)后7d出現(xiàn)POCD的總?cè)藬?shù)均較對(duì)照組增多，這與既往的研究結(jié)果一致。而術(shù)前1d使用DEX經(jīng)鼻噴霧給藥對(duì)于術(shù)前中重度焦慮患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量、術(shù)后疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)痛藥物使用以及POCD的發(fā)生均有較好的改善，且未見(jiàn)不良反應(yīng)。同時(shí)，本研究亦檢測(cè)了各組患者麻醉前30min及術(shù)后1d血清IL–6、S100β及NSE的水平變化。IL–6是一種與中樞系統(tǒng)神經(jīng)炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，大量研究指出圍手術(shù)期IL–6的增多引起腦細(xì)胞損傷加重繼而發(fā)生POCD[13,14]。而S100β以及NSE是兩種特異性和敏感度較強(qiáng)的反映腦細(xì)胞損傷的蛋白，二者常被用來(lái)預(yù)測(cè)POCD的發(fā)生[15]。本研究結(jié)果表明-組患者術(shù)后1d血清IL–6、S100β及NSE較對(duì)照組顯著升高，提示術(shù)前焦慮可能通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥因子釋放從而加重腦細(xì)胞損傷，而術(shù)前經(jīng)鼻DEX噴霧能夠有效降低中重度焦慮患者術(shù)后神經(jīng)炎癥因子釋放，進(jìn)而減輕腦細(xì)胞損傷并降低POCD的發(fā)生。

綜上所述，結(jié)直腸癌術(shù)前中重度焦慮可增加術(shù)后疼痛及POCD的發(fā)生。使用1.5μg/kg DEX經(jīng)鼻噴霧給藥能夠降低術(shù)前中重度焦慮的老年結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后疼痛，并可能通過(guò)抑制IL–6、S100β及NSE的表達(dá)減輕腦細(xì)胞損傷，降低POCD的發(fā)生，且該種給藥方式安全性較好。