孫 倩 譚 偉

1.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院內(nèi)科，湖北武漢 430000；2.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院放射介入科，湖北武漢 430000

糖尿病是一種由胰島B細(xì)胞分泌功能障礙為特征、以高血糖為共同表現(xiàn)的代謝性疾病，可導(dǎo)致人體脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物代謝紊亂，對人體器官造成慢性損傷和功能障礙[1]。其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者多伴有肥胖，尤其是內(nèi)臟型或中心型肥胖。肥胖是遺傳、代謝、社會文化、環(huán)境等多因素相互作用的共同結(jié)果，目前我國人群肥胖率明顯上升，導(dǎo)致糖尿病等代謝性疾病的患病形勢日益嚴(yán)峻[2]。作為2型糖尿病的重要危險因素，肥胖會使游離脂肪酸增加，而游離脂肪酸會阻礙骨骼肌利用葡萄糖、增加肝葡萄糖生成并且破壞胰島B細(xì)胞功能。同時肥胖相關(guān)性炎性反應(yīng)如巨噬細(xì)胞浸潤于脂肪等組織中，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等，均可引起細(xì)胞的胰島素抵抗[3]。肥胖型2型糖尿病患者的體質(zhì)量管理策略包括生活方式干預(yù)、使用具有減重作用的降糖藥或減肥藥以及代謝手術(shù)等[4]。本文主要從具有減重作用的降糖藥胰高血糖素樣肽–1受體激動劑（glucagon–like peptide–1 receptor agonists，GLP–1RA）司美格魯肽的作用機(jī)制、藥物結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)及其治療肥胖型T2MD的最新研究進(jìn)展等方面進(jìn)行闡述，為肥胖型T2MD患者的臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

1 司美格魯肽的作用機(jī)制

司美格魯肽是一種內(nèi)源性腸促胰素，與天然胰高血糖素樣肽–1受體（glucagon–like peptide–1 receptor，GLP–1）有94%的結(jié)構(gòu)同源性，主要由位于結(jié)腸、直腸和回腸的腸道L細(xì)胞分泌，在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，能促進(jìn)50%～70%的餐后胰島素釋放[5]。GLP–1受體廣泛分布于胰腺、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、骨骼肌等處，其中司美格魯肽以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降糖功效，但并未改變T2DM患者胰高血糖素升高的反向調(diào)節(jié)反應(yīng)，不會使C肽水平降低，同時還可作用于肝臟、脂肪組織、骨骼肌，表現(xiàn)為增加脂肪組織和肌肉對葡萄糖的攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成從而發(fā)揮降糖作用[6]。司美格魯肽被認(rèn)為與其他GLP–1受體激動劑不同的是，其與食物/獎勵機(jī)制有關(guān)，誘導(dǎo)產(chǎn)生空腹血糖和餐后血糖的食欲抑制，減少對食物的渴望，可使患者對高脂肪食物的偏好相對降低[7-9]。司美格魯肽可以改善T2DM患者第一時相和第二時相的胰島素分泌，并提高T2DM患者胰島B細(xì)胞的最大分泌能力[10]。司美格魯肽還可以通過迷走神經(jīng)傳入中樞將感覺信息傳遞到下丘腦攝食中樞，刺激調(diào)節(jié)控制食欲攝入的神經(jīng)元使其失活，減少食物的攝入[11-13]，還可以通過增加飽腹感、抑制胃排空、降低胃腸動力、減少壁細(xì)胞分泌胃酸以及增加胃腸道黏液的分泌起到保護(hù)作用[14,15]。研究顯示，當(dāng)血糖低于4.5mmol/L時，GLP–1不再刺激胰島素的釋放，血糖不會進(jìn)一步下降，患者面臨更小的發(fā)生低血糖的風(fēng)險，更有利于實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降糖[16]。

2 司美格魯肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)

與天然GLP–1相比，司美格魯肽第8位的α–氨基異丁酸被丙氨酸取代，第34位的賴氨酸被精氨酸取代，使得司美格魯肽能抵抗二肽基肽酶–Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP–4）的降解，從而增加穩(wěn)定性[17]，26位的賴氨酸以間隔基連接C–18脂肪二酸側(cè)鏈，增加了與白蛋白的結(jié)合親和力，從而使其腎臟清除減少并保護(hù)其不被代謝降解[18]。以上這些結(jié)構(gòu)的改變使得司美格魯肽的半衰期可以延長至165h，故每周皮下給藥1次即可，這樣既增加了患者使用的安全性及便利性，又提高了患者的依從性。

3 司美格魯肽的臨床研究

一項(xiàng)研究納入30名肥胖型T2DM患者，將其分為司美格魯肽組和安慰劑組，司美格魯肽組進(jìn)行皮下注射（subcutaneous injection，ih），小劑量遞增至1mg，每周1次（quaque week，qw），分析12周后受試者的體質(zhì)量、脂肪重量及去脂體質(zhì)量的變化。試驗(yàn)表明，司美格魯肽組患者的平均體質(zhì)量較基線值降低了5kg，主要表現(xiàn)為脂肪重量減少，安慰劑組的患者體重反而增加1kg[19]?！缎掠⒏裉m雜志》的一篇文章中提到，有研究納入1961例非T2DM肥胖患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，要求入組人群的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥30kg/m2或BMI>27kg/m2且合并一種以上體重相關(guān)疾病，并分為司美格魯肽（ih 2.4mg，qw）組與安慰劑組，進(jìn)行68周的對比。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第68周時，司美格魯肽組患者平均體質(zhì)量降幅為14.9%，安慰劑組2.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），其中體質(zhì)量降幅≥5%的患者在司美格魯肽組和安慰劑組的占比分別是86.4%、31.5%；體質(zhì)量下降≥10%的患者在司美格魯肽組和安慰劑組的占比分別是69.1%、12.0%；體質(zhì)量下降≥15%的患者在司美格魯肽組和安慰劑組的占比分別是50.5%、4.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）[17]。還有研究將577例正在服用1～3種降糖藥的T2DM患者納入研究，隨機(jī)分為司美格魯肽組（ih 1mg，qw）和利拉魯肽組（ih 1.2mg，qd），用藥30周后比較兩組患者體質(zhì)量變化，發(fā)現(xiàn)司美格魯肽組的平均體質(zhì)量較基線值下降5.8kg，利拉魯肽組下降1.9kg；同時，該研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽組體質(zhì)量降幅≥5%的比例為56%，司美格魯肽組體質(zhì)量降幅≥10%的比例為19%[20]。因此，司美格魯肽的減重作用具有一定的優(yōu)勢。

臨床上其他具有不同程度減重效果的降糖藥包括鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium– glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)、二甲雙胍、α–糖苷酶抑制劑。其中在我國上市的SGLT2i包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈，主要作用機(jī)制是抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出從而達(dá)到降糖效果[4]。SGLT2i還有一定的減重和減壓作用，可使體質(zhì)量減少0.6～3.0kg，目前主要是用于治療成人T2DM[4]，但其作用機(jī)制可導(dǎo)致泌尿生殖道的環(huán)境更適宜細(xì)菌繁殖，在臨床應(yīng)用中可出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染相關(guān)的不良反應(yīng)。作為2型糖尿病治療的一線藥物，二甲雙胍可以減少肝葡萄糖的生成，改善外周組織對葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗，有臨床研究結(jié)果表明二甲雙胍可使糖化血紅蛋白水平下降1.0%～1.5%，同時還有減重作用[21-23]。α–糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，是通過抑制腸道將寡糖分解為單糖的酶、減少腸道葡萄糖的吸收，從而達(dá)到降低餐后血糖的目的。有研究顯示，α–糖苷酶抑制劑能夠使糖化血紅蛋白水平下降0.5%，并有一定的減重效果[24]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，目前具有減重作用的降糖藥中，司美格魯肽的減重效果最佳。

4 司美格魯肽的用藥說明

2021年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可司美格魯肽的減重作用，并批準(zhǔn)司美格魯肽（2.4mg，ih，qw）用于有一種及以上體質(zhì)量相關(guān)疾?。ǜ哐獕?、T2DM或高膽固醇）的肥胖或超重成人患者。FDA發(fā)布的司美格魯肽藥品說明書中，推薦患者從小劑量（0.25mg，ih，qw）開始使用，逐漸增加至每周2.4mg。如患者不耐受，可減少至每周1.7mg，最長4周，4周后增加至維持劑量（即每周2.4mg）[24]。關(guān)于吸收：司美格魯肽給藥后1～3天達(dá)到最大濃度。每周1次給藥，4～5周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)暴露。在T2DM患者中，司美格魯肽0.5mg和1.0mg皮下給藥后的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別約為16nmol/L和30nmol/L。司美格魯肽0.5mg和1.0mg的暴露量隨劑量成比例增加。司美格魯肽皮下注射給藥在腹部、大腿或上臂可獲得相似的暴露水平。司美格魯肽皮下給藥的絕對生物利用度是89%。在T2DM患者中，司美格魯肽皮下給藥后的平均分布容積約為12.5L。司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合（>99%）。關(guān)于代謝：在排泄前，司美格魯肽先經(jīng)過肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸側(cè)鏈的順序β氧化而廣泛代謝。關(guān)于消除：在放射性標(biāo)記的司美格魯肽的單次皮下給藥研究中發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是尿液和糞便，約2/3的司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)經(jīng)尿液排泄，約1/3經(jīng)糞便排泄；約3%的司美格魯肽以原形經(jīng)尿液排泄；在T2DM患者中，司美格魯肽清除率約為0.05L/h，消除半衰期約為1周，末次給藥5周后，體循環(huán)中仍可檢測有司美格魯肽[24]。由此可見，司美格魯肽分布廣、利用度高、沒有特定的代謝器官，因此用藥過程中可以不受肝腎功能的影響。

臨床研究顯示，在8項(xiàng)Ⅲa期試驗(yàn)中共有4792例患者使用司美格魯肽，最常見的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心、嘔吐、腹瀉，但通常這些反應(yīng)較輕微，用藥者可逐漸耐受，其他不良反應(yīng)有過敏、心率加快、頭暈、膽石癥、注射部位皮疹紅斑等[17]。司美格魯肽具有葡萄糖依耐性，當(dāng)人體處于高血糖狀態(tài)時，司美格魯肽才會發(fā)揮降糖作用。因此，非T2DM肥胖患者使用司美格魯肽進(jìn)行減重，發(fā)生低血糖風(fēng)險非常低。同時，有文獻(xiàn)證實(shí)非T2DM肥胖患者使用司美格魯肽期間未發(fā)現(xiàn)低血糖事件[25]。因此，司美格魯肽的整體安全性較好。

5 總結(jié)與展望

GLP–1受體激動劑類藥物在我國已經(jīng)上市多年，其通過多器官、多系統(tǒng)的作用機(jī)制，在實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)的同時，為患者帶來了多方面的獲益，并且降低了低血糖反應(yīng)。雖然司美格魯肽有很好的減重及降糖作用，但價格相對昂貴且應(yīng)慎用于妊娠期、哺乳期婦女，兒童，年齡≥75歲的老年人，有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史以及有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的患者。上述人群使用司美格魯肽的研究數(shù)據(jù)缺乏，尚不清楚相關(guān)性，需慎重使用。另外，有患者使用GLP–1受體激動劑后出現(xiàn)胰腺炎，因此，急性胰腺炎患者也需慎重使用?？偠灾久栏耵旊囊驯蛔C明對T2DM和肥胖患者有確切療效，用藥的整體安全性較好，使用便利且依從性高，在控制血糖的同時還可改善肥胖患者的健康及生活質(zhì)量。