蔡 弘 余緒超 肖慧榮 殷宏偉 陳 婷

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，江西南昌 330006

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是一種炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），其組織學(xué)特點為縫隙狀潰瘍、非干酪性肉芽腫以及腸壁各層炎性反應(yīng)，多發(fā)生于回腸末段和鄰近結(jié)腸[1]。CD起病隱匿，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多變，難以診斷[2]。CD病因及發(fā)病機制目前尚未明確?，F(xiàn)代研究表明[3]，CD患者的腸道微生物、遺傳基因、免疫系統(tǒng)等都存在異常，這些因素可能都與CD發(fā)病密切相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為CD屬于“腹痛”“泄瀉”等范疇，病位在腸，與脾、腎、肝三臟相關(guān)[4]，病因包括外感六淫、疫毒之邪、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、久病體虛、先天稟賦不足，病機總屬濕熱內(nèi)蘊，瘀滯腸絡(luò)[5]。

最近的流行病學(xué)研究表明，在中國，CD的發(fā)病率正在逐年上升[6]，不同地區(qū)的發(fā)病率存在很大差異[7]。隨著我國各地區(qū)的快速發(fā)展，CD應(yīng)該越來越成為我國防治研究的重點。

CiteSpace是一種對科學(xué)知識進行可視化的軟件，能夠?qū)⒀芯款I(lǐng)域的現(xiàn)狀、熱點及趨勢直觀地呈現(xiàn)并得到“科學(xué)知識圖譜”，從而進一步分析該領(lǐng)域的潛在知識[8]。本研究運用CiteSpace軟件，分析近12年來國內(nèi)治療克羅恩病的相關(guān)文獻，揭示其發(fā)展現(xiàn)狀與目前存在的問題，為未來的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索中國知網(wǎng)（https://www.cnki.net/）中的相關(guān)文獻。檢索方式：以“克羅恩病”AND“治療”為主題或關(guān)鍵詞進行檢索。檢索來源：學(xué)術(shù)期刊。檢索時間跨度：2010年1月1日至2021年12月31日。檢索文獻數(shù)量：1686篇。導(dǎo)出方式：以Refworks格式導(dǎo)出。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻主題或關(guān)鍵詞為治療克羅恩病，涵蓋臨床療效觀察、文獻綜述、鑒別診斷、實驗研究等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①主題與克羅恩病無關(guān)者；②主題與克羅恩病相關(guān)但題錄不完整者；③主題與克羅恩病相關(guān)但為重復(fù)發(fā)表者；④主題與克羅恩病相關(guān)但為外文文獻者。將檢索到的1686篇文獻進行雙人獨立篩選，篩選刪除與檢索詞不符、質(zhì)量差的文獻后從“中國知網(wǎng)”導(dǎo)出Reforks格式文件的文本文檔，并將其文本文檔轉(zhuǎn)為Excel格式進行2次篩選，第2次篩選刪除導(dǎo)出格式錯誤、相互重復(fù)的文獻。最后確定1268篇文獻。

1.2.2 清理數(shù)據(jù) 為了使科學(xué)知識圖譜更加清晰明了，將文獻中機構(gòu)、關(guān)鍵詞進行清理：①合并相同語義關(guān)鍵詞，如“內(nèi)鏡下”“內(nèi)鏡治療 ”“內(nèi)鏡”合并為“內(nèi)鏡”；②規(guī)范藥品名稱，如“英夫利西”修改為“英夫利昔”；③刪除多余符號，如“?”“/”。

1.2.3 數(shù)據(jù)可視化 將納入的1268篇文獻使用Excel軟件繪制年發(fā)文量統(tǒng)計圖，再應(yīng)用CitespaceV5.8R3繪制國內(nèi)治療克羅恩病的科學(xué)知識圖譜，對其進行作者、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類、關(guān)鍵詞突現(xiàn)、關(guān)鍵詞時間線方面的相關(guān)分析。參數(shù)設(shè)置：Link Retaining Factor=3；Nodes Labeled:1.0%；Time Slicing：From 2010 JAN To 2021 DEC，Year Per Slice:1；Selection Criteria：TopN=50，分析關(guān)鍵詞共現(xiàn)、作者合作關(guān)系時為了讓圖譜簡潔，取g–index（K=5），分析關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)、時間線時為了使聚類詳細(xì)準(zhǔn)確，取g–index（K=25）；Pruning:Pathfinder+Prunning sliced networks。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分析

2010—2021年，2012年的整體發(fā)文量最低。2015—2019年，發(fā)文量開始小幅上升，平均每年109篇，2019年達到10年間發(fā)文量最高峰?？v觀整個時間跨度，圖表曲線起伏不大、呈上升趨勢，見圖1。

2.2 作者合作分析

根據(jù)作者（發(fā)文量≥3）合作圖譜可發(fā)現(xiàn)朱維銘發(fā)文量最高，為52篇，中介中心性為0.02。最大的合作團隊也是由朱維銘為中心構(gòu)成，研究領(lǐng)域主要是克羅恩病及相關(guān)并發(fā)癥的臨床治療。其次是由谷云飛、喬立超、楊柏霖、曹倩、陳紅錦、張夢慈、竺平、李悠然構(gòu)成的團隊，見圖2。

2.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

節(jié)點圓圈面積越大反映關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率越高，節(jié)點圓圈顏色越深表明時間距離現(xiàn)在越近，紅色內(nèi)圈代表某時間跨度該節(jié)點呈高突發(fā)性。關(guān)鍵詞配合突現(xiàn)詞分析，可以發(fā)現(xiàn)該研究領(lǐng)域研究熱點以及熱點的演變[8]。因納入文獻關(guān)鍵詞皆與“克羅恩病”相關(guān)，其節(jié)點過大，無分析意義，予以排除。其中高頻次高中介中心性的關(guān)鍵詞包括治療、腸內(nèi)營養(yǎng)、護理、硫唑嘌呤、英夫利昔，見圖3、表1。

圖3 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

表1 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域詞頻與中介中心性排名 前20關(guān)鍵詞

2.4 關(guān)鍵詞聚類分析

可體現(xiàn)研究領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及趨勢，每個聚類的特征、連接以及重要節(jié)點。聚類的模塊值（Q值）與平均輪廓值（S值）是CiteSpace 軟件依據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和聚類的清晰度提供的兩個指標(biāo)，可作為評判圖譜繪制效果的依據(jù)。當(dāng)Q>0.3說明劃分出的社團結(jié)構(gòu)是顯著的，S>0.5聚類一般認(rèn)為是合理的，而S值在0.7時，聚類是高效率令人信服的[8]。在納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置下，該研究領(lǐng)域的聚類的Q值為0.60（>0.3），S值為0.93（>0.7），聚類中的社團結(jié)構(gòu)顯著并且合理，共有14個聚類。分析近期活躍且較大聚類中的重要關(guān)鍵詞，#1（不良反應(yīng)）：主要研究硫唑嘌呤治療克羅恩病時產(chǎn)生的不良反應(yīng)、硫唑嘌呤聯(lián)合相關(guān)生物制劑的臨床療效；#2（護理）：主要研究腸內(nèi)營養(yǎng)誘導(dǎo)緩解克羅恩病的效果；#6（肛瘺）：主要研究克羅恩病肛瘺的治療方法；#8（臨床藥師）：主要研究治療克羅恩病的臨床用藥，見圖4、表2。

圖4 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類視圖

表2 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類信息表

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

可以捕捉在某一時間跨度頻次變化較大的關(guān)鍵詞，從2010年的“誤診”“護理”“鑒別診斷”“腸梗阻”“外科治療”“小腸鏡”作為研究熱點開始興起，其中“腸梗阻”熱度持續(xù)時間較長。2014—2017年，“英夫利昔”“危險因素”“肛瘺”“生活質(zhì)量”作為該時間段的研究熱點，其中“生活質(zhì)量”熱度持續(xù)至今。2018—2021年，“臨床藥師”“糞菌移植”“影響因素”“沙利度胺”“美沙拉嗪”作為近3年的研究熱點開始出現(xiàn)，見圖5。

圖5 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

2.6 關(guān)鍵詞時間線視圖

勾畫聚類間的相互關(guān)系和某個聚類中文獻的歷史跨度[8]可見，聚類#0（克羅恩病），#1（不良反應(yīng)），#2（護理），#3（腸結(jié)核），#4（治療），#6（肛瘺），#7（發(fā)病機制）跨越了整個時間段，2012年前的大部分高頻、高中介中心性的關(guān)鍵詞也都出現(xiàn)在這7個聚類當(dāng)中，并且都保持在活躍狀態(tài)。2016年后出現(xiàn)的高頻、高中介中心性的關(guān)鍵詞包括“生活質(zhì)量”“營養(yǎng)不良”“糞菌移植”，分別出現(xiàn)在聚類#1（不良反應(yīng)），#2（護理）中。從聚類之間的聯(lián)系來看，聚類#1～#12之間存在聯(lián)系。作為新出現(xiàn)的聚類#13（信號通路），本研究范圍內(nèi)首次發(fā)文是翁志軍的《針灸對克羅恩病患者結(jié)腸黏膜基因表達譜的影響》[9]，最近一次發(fā)文是黎娜的《基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究大黃–苦杏仁藥對治療克羅恩病的作用機制》[10]，見圖6。

圖6 國內(nèi)治療克羅恩病領(lǐng)域關(guān)鍵詞時間線視圖

3 討論

本文從CNKI檢索2010—2021年相關(guān)國內(nèi)治療克羅恩病的文獻1268篇，并應(yīng)用CiteSpace軟件對其進行可視化分析，探討近期國內(nèi)克羅恩病治療的研究內(nèi)容、熱點及趨勢，為該領(lǐng)域研究的未來發(fā)展提供參考。

從防治克羅恩病領(lǐng)域的發(fā)文量看，近12年來該領(lǐng)域發(fā)文量逐年上升，且趨勢較為穩(wěn)定，提示我國也越來越關(guān)注克羅恩病的相關(guān)治療研究。在作者合作方面，作者之間形成了比較穩(wěn)定的9組團隊，但各個團隊之間合作有限，沒有明顯的交流。

通過對防治克羅恩病研究的可視化分析可得出，目前該領(lǐng)域大致可分為14類，包括克羅恩病、不良反應(yīng)、護理等?！安涣挤磻?yīng)”一直是此領(lǐng)域研究的熱門板塊，現(xiàn)階段臨床主要選擇的治療方案，包括生物抑制劑、免疫抑制劑等。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是治療中重度CD患者最常用的免疫抑制藥之一，但AZA存在著諸多不良反應(yīng)，如骨髓抑制、肝功能損害、胰腺炎等[11]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至可危及生命。不良反應(yīng)在用藥早期更容易出現(xiàn)，并且可以發(fā)生在任何一個階段[12,13]。目前臨床上多采用英夫利昔單抗（infliximab，IFX）聯(lián)合AZA治療CD，IFX是一種抗TNF–α的嵌合型抗體，是目前治療CD的一線生物制劑。研究顯示，IFX聯(lián)合AZA對比于AZA單用有較好的安全性與有效性，現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用[14,15]。從各聚類中文獻發(fā)現(xiàn)，“不良反應(yīng)”板塊與“臨床藥師”板塊相互之間存在著密切聯(lián)系，“臨床藥師”包含了用藥分析、藥學(xué)監(jiān)護，其研究目的是提供直接、有效的藥物選擇與藥物使用知識和信息，提高藥物治療的安全性、有效性與經(jīng)濟性。作者認(rèn)為，臨床用藥方案的選擇對于治療CD及減輕不良反應(yīng)是應(yīng)當(dāng)著重研究的，因為患者病變部位、程度以及對藥物的反應(yīng)和耐受程度的不同，所以藥物的選擇與治療方案也會產(chǎn)生差異。梁國棟等[16]在應(yīng)用IFX治療1例難治性克羅恩病時發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了原發(fā)無應(yīng)答，隨后轉(zhuǎn)換治療方案，總體療效尚可。用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護對臨床醫(yī)師有著十分重要的指導(dǎo)意義，但是從聚類時間線圖來看，“臨床藥師”板塊在2017年后活躍不明顯，建議臨床醫(yī)生與藥師加強合作交流，針對個體差異化，提供具有安全性、有效性與經(jīng)濟性的治療方案。另外，“沙利度胺”作為關(guān)鍵詞從2020年開始突現(xiàn)，其作為一種TNF拮抗劑經(jīng)濟有效，近期成為國內(nèi)治療克羅恩病的研究熱點，但對于沙利度胺治療CD的安全性及有效性，大多是系統(tǒng)性分析而缺乏臨床實踐。沙利度胺的用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護可能成為未來的重點。

從“護理”板塊來看，該聚類包含了腸內(nèi)營養(yǎng)、營養(yǎng)支持等關(guān)鍵詞。腸內(nèi)營養(yǎng)是經(jīng)胃腸道提供代謝需要的營養(yǎng)物質(zhì)及其他各種營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式，在治療CD過程中有著不可忽視的作用，它不僅可以誘導(dǎo)克羅恩病的緩解，還可以改善患者營養(yǎng)水平、提高生活質(zhì)量[17]?！澳c內(nèi)營養(yǎng)”在本研究中屬于高頻、高中介中心性關(guān)鍵詞，說明在國內(nèi)克羅恩病治療領(lǐng)域中，此類發(fā)文的占比高且受到了較多關(guān)注。但是在國內(nèi)，腸內(nèi)營養(yǎng)的使用率極低，很少將腸內(nèi)營養(yǎng)作為獨立的治療手段應(yīng)用于臨床，這可能與缺乏臨床研究與數(shù)據(jù)、未能詳細(xì)闡明營養(yǎng)治療的作用和機制有關(guān)[18]。建議深入這方面的研究，進一步創(chuàng)新研究內(nèi)容，在臨床上也應(yīng)當(dāng)重視腸內(nèi)營養(yǎng)的實踐應(yīng)用。

另外值得注意的是，中醫(yī)藥治療克羅恩病肛瘺（perianal fistulizing Crohn's disease，pfCD）的研究進展較快，且有不俗的療效。肛瘺是CD常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生風(fēng)險為14%～38%，復(fù)發(fā)率高[19]。中醫(yī)藥治療pfCD有著自己獨特的優(yōu)勢，目前臨床上多采用中西結(jié)合治療pfCD，是國內(nèi)研究的熱點與重點。有研究運用中西醫(yī)結(jié)合的序貫性治療pfCD，先采用保留括約肌掛線法，再應(yīng)用運脾法以平胃散加減聯(lián)合生物制劑，最后使用補托法以托里消毒散加減降低pfCD復(fù)發(fā)率[20]。另有研究倡導(dǎo)“術(shù)前精準(zhǔn)定位、術(shù)中微創(chuàng)護肛、術(shù)后中醫(yī)藥康復(fù)”三位一體的綜合診療方案[21]，以上研究均認(rèn)為pfCD的西醫(yī)治療手段是必不可少的，如何將中醫(yī)藥優(yōu)勢與西醫(yī)治療有序結(jié)合是未來國內(nèi)研究的趨勢。