洪秀娟 凌云翔 黃金濤 錢敏才

當(dāng)前，人類的疾病譜正逐漸從慢性軀體性疾病向精神神經(jīng)性疾病轉(zhuǎn)變[1]。精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁障礙、焦慮障礙等，這類疾病具有高度遺傳[2]、受多基因調(diào)控的特點(diǎn)[3]。越來越多的證據(jù)表明，主要精神疾病之間存在病因?qū)W重疊及共同的遺傳性變異[4-5]。然而，將基因檢測(cè)等手段用于精神疾病的診斷與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)仍缺乏足夠的證據(jù)或臨床指南支持。無論是將精神疾病基因組學(xué)的研究應(yīng)用于疾病早期診斷和精準(zhǔn)分類的診斷基因測(cè)試，還是將藥物基因組學(xué)的研究應(yīng)用于臨床治療，精神病學(xué)的研究仍落后于其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3]。在臨床診斷和治療、早期療效預(yù)測(cè)等方面，精神病學(xué)依舊缺乏可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。精神疾病個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)差異大，可能受到多個(gè)基因的影響。通過運(yùn)用下一代測(cè)序、反向表型、基因網(wǎng)絡(luò)等一系列新興基因組技術(shù)，即使具備復(fù)雜特質(zhì)的精神疾病也能在診斷和治療上取得新的突破[6]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及生物學(xué)標(biāo)志物的進(jìn)一步探索，各種生物學(xué)標(biāo)志物之間以及其與影像學(xué)標(biāo)志物之間交互作用的研究越來越深入，將極大地推動(dòng)精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展。精神疾病生物樣本庫(kù)作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重要的支撐服務(wù)平臺(tái)，大大縮短了從實(shí)驗(yàn)室到臨床的進(jìn)程，在精神病學(xué)的研究中起著橋梁作用[7]。本文主要對(duì)精神疾病生物樣本庫(kù)建設(shè)過程，包括精神疾病患者的知情同意、隱私保護(hù)等倫理問題以及樣本和數(shù)據(jù)同質(zhì)化、質(zhì)量體系建設(shè)、信息化建設(shè)等影響生物樣本庫(kù)質(zhì)量的關(guān)鍵問題展開討論。

1 精神疾病生物樣本庫(kù)概述

1.1 簡(jiǎn)介 生物樣本庫(kù)也被稱為生物銀行，可分為族群資料庫(kù)、以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫(kù)、組織生物樣本庫(kù)三大類[8]。相較于族群資料庫(kù)，以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫(kù)具有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，其目的主要是通過收集患者樣本來確定疾病的特定暴露因素。臨床研究者通過專業(yè)化收集生物樣本和相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行大規(guī)模研究。

精神疾病生物樣本庫(kù)是以精神疾病為基礎(chǔ)開展人體生物樣本及其相關(guān)信息的收集、存儲(chǔ)的生物樣本庫(kù)。將生物樣本庫(kù)引入精神病學(xué)帶來的挑戰(zhàn)是使診斷標(biāo)準(zhǔn)較當(dāng)前《國(guó)際疾病分類（第十版）》（international classification of diseases 10，ICD-10）或《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》（diagnostic and statistical manual of mental disorders 5，DSM-5）診斷類別更符合患有疾病個(gè)體的生物學(xué)特征；同時(shí)可以利用生物學(xué)的臨床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷或跨診斷亞組進(jìn)行分層[9]。與其他類別的生物樣本庫(kù)一樣，精神疾病生物樣本庫(kù)的發(fā)展需要滿足標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、高度依賴信息化建設(shè)、多中心聯(lián)合和資源共享等要求[10]。

1.2 特點(diǎn) 隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，精神疾病生物樣本庫(kù)逐漸從傳統(tǒng)的生物樣本向分子生物學(xué)研究的生物樣本和影像學(xué)樣本整合的生物樣本庫(kù)發(fā)展。這種整合正是影像遺傳學(xué)在精神疾病個(gè)體化診療中應(yīng)用的基石[11]。精神疾病患者的腦影像與生物樣本的分子生物學(xué)研究，在精神病學(xué)如精神分裂癥、雙相情感障礙等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中起著積極的推動(dòng)作用。

1.3 建設(shè)現(xiàn)狀 隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，生物樣本庫(kù)的模式從最初基于某一特定研究需求而開展的小作坊式樣本庫(kù)轉(zhuǎn)化為政府支持的疾病樣本庫(kù)、大型隊(duì)列樣本庫(kù)、商業(yè)化生物樣本庫(kù)等[12]。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家及WHO投入了大量資金建立大型生物樣本庫(kù)，最具代表性的有英國(guó)生物樣本庫(kù)、丹麥國(guó)家生物樣本庫(kù)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所牽頭建立的人類組織協(xié)作網(wǎng)絡(luò)等[7]。這些樣本庫(kù)包含了數(shù)以億計(jì)的患者和健康群體的組織、器官等生物樣本，為生命科學(xué)基礎(chǔ)研究等留下了寶貴的資源。

盡管近10余年，Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)有2 000余篇關(guān)于生物樣本庫(kù)的文獻(xiàn)發(fā)表[12]，但目前為止，關(guān)于精神疾病生物樣本庫(kù)的相關(guān)報(bào)道仍十分少見。國(guó)內(nèi)主要有腫瘤[13-14]、呼吸道疾病[15]等生物樣本庫(kù)，如中山大學(xué)腫瘤防治中心資源庫(kù)等。據(jù)筆者了解，在精神疾病生物樣本庫(kù)的建設(shè)中，國(guó)內(nèi)如中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭的多中心大型隊(duì)列樣本庫(kù)已具備一定的規(guī)模，并有相對(duì)完善的培訓(xùn)、共享機(jī)制；而筆者所在醫(yī)院的精神疾病生物樣本庫(kù)仍處于以滿足某一特定研究需求而開展的小規(guī)模收集保存的第一代樣本庫(kù)階段，在樣本庫(kù)的頂層設(shè)計(jì)、規(guī)范上還有很長(zhǎng)的路要走。

2 精神疾病生物樣本庫(kù)的建設(shè)難點(diǎn)

2.1 倫理要求 隨著涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，對(duì)于生物樣本庫(kù)倫理審查也提出了一系列要求，目前主要法規(guī)文件有國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)在2016年更新的《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》、國(guó)家衛(wèi)健委同年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱衛(wèi)健委《管理辦法》）[16]。

在生物樣本采集的實(shí)踐過程中，課題應(yīng)取得倫理委員會(huì)審批通過并獲得倫理批件，且有明確的實(shí)施方案，同時(shí)應(yīng)取得生物樣本采集對(duì)象充分的知情同意，并保障其權(quán)益。而對(duì)于無明確研究項(xiàng)目或具體用途的未來研究，若需要預(yù)先收集某一類疾病的生物樣本，一種可行的方案是采用所在單位已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床生物樣本采集知情同意書，取得生物樣本采集者的充分知情同意，保障捐獻(xiàn)者的隨時(shí)退出權(quán)、研究信息知曉權(quán)和隱私保護(hù)權(quán)等權(quán)益[17]。

由于精神疾病的特殊性，知情同意的對(duì)象可能是弱勢(shì)受試者，包括無民事行為能力人或限制民事行為能力人。此時(shí)，可參考《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》2020年版相關(guān)要求，在知情同意過程中請(qǐng)監(jiān)護(hù)人共同參與，同時(shí)盡可能獲得受試者的同意。若受試者或其監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀能力，則應(yīng)有一位公正的見證人進(jìn)行見證，同時(shí)在知情同意書上簽字，并注明聯(lián)系方式和日期，以證明受試者或其監(jiān)護(hù)人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準(zhǔn)確的解釋，并理解相關(guān)內(nèi)容，同意提供生物樣本。

對(duì)于生物樣本的使用，同樣受到倫理委員會(huì)的監(jiān)管。值得注意的是，如何在無明確具體用途的未來研究項(xiàng)目中使用樣本，需要獲得捐贈(zèng)者的廣泛性知情同意[9]。衛(wèi)健委《管理辦法》（2016年12月起施行）對(duì)豁免知情同意的兩種情況作了規(guī)定：（1）利用可識(shí)別身份信息的人體材料或數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的；（2）生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[18]。

生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、儲(chǔ)存和使用必須做到對(duì)樣本捐贈(zèng)者的尊重、隱私保護(hù)和保密[16]，須保證樣本信息的機(jī)密性。對(duì)于精神疾病的樣本捐獻(xiàn)者而言，長(zhǎng)期承受著病恥感、污名化帶來的傷害，因此隱私保護(hù)尤為重要。衛(wèi)健委《管理辦法》中也指出：未經(jīng)授權(quán)不得將受試者個(gè)人信息向第三方透露[18]。對(duì)于樣本管理系統(tǒng)而言，存儲(chǔ)的樣本信息應(yīng)進(jìn)行匿名或編碼，編碼的密鑰必須由生物樣本庫(kù)管理員保存；同樣的，研究人員也只能使用匿名或編碼的材料，同時(shí)需要限制第三方對(duì)生物樣本及其信息的訪問[17]。

作為弱勢(shì)人群，精神疾病患者的個(gè)人權(quán)益需要臨床研究者、倫理委員會(huì)等各方的重視和保障。而規(guī)范的知情同意過程、倫理委員會(huì)對(duì)項(xiàng)目的嚴(yán)格審查以及跟蹤審查是保障其權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。

2.2 樣本同質(zhì)化判斷 在樣本采集時(shí)，對(duì)疾病的診斷、分類尤為重要。精神疾病的另一大特殊性是缺乏客觀的診斷性指標(biāo)如生物標(biāo)志物等，大大阻礙了臨床診斷和個(gè)性化診療的實(shí)施[8]。精神疾病的診斷主要依據(jù)臨床診斷訪談得到的癥狀學(xué)診斷，更多依賴于精神科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和臨床觀察，以及精神科量表等癥狀報(bào)告，而非生物學(xué)證據(jù)[19]。為保證入組患者診斷過程及診斷的一致性，臨床上通常使用一些定式臨床訪談工具，如定式臨床檢查（病人版）、簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談（MINI-international neuropsychiatric interview，MINI）等。在臨床工作中，盡管MINI在精神疾病診斷中具有較高的信效度，且平均訪談時(shí)間較定式臨床檢查（病人版）大大縮短，但仍需要15 min左右[20]，僅依靠研究醫(yī)生在門診過程中完成的可行性并不高。目前MINI更多地被用于藥物臨床實(shí)驗(yàn)，由專門的量表評(píng)分員進(jìn)行評(píng)估。通常而言，量表是具有豐富經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行診斷的輔助工具[21]，其診斷是否準(zhǔn)確直接影響到生物樣本的歸屬。

其次，診斷標(biāo)準(zhǔn)的選取也會(huì)對(duì)樣本的臨床診斷產(chǎn)生偏倚。目前國(guó)內(nèi)臨床上對(duì)精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考ICD-10，而科研項(xiàng)目更傾向于參考DSM-5。使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)對(duì)生物樣本的界定產(chǎn)生質(zhì)的差別。例如在DSM-5中，廣泛性焦慮障礙的診斷至少需要持續(xù)6個(gè)月的病程[22]，而在ICD-10中，對(duì)其的診斷要點(diǎn)是“一次發(fā)作中，患者必須在至少數(shù)周（通常為數(shù)月）內(nèi)的大多數(shù)時(shí)間存在焦慮的原發(fā)癥狀”。

因此，在精神疾病生物樣本采集時(shí)，無論是多中心還是單中心，均需要保證研究方案、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation practice，SOP）的統(tǒng)一。對(duì)于多中心開展的樣本采集，加強(qiáng)對(duì)相關(guān)人員的培訓(xùn)、提升各中心的同質(zhì)化水平尤為重要。首先，各中心均應(yīng)明確研究方案，根據(jù)方案所述的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用統(tǒng)一的量表和評(píng)價(jià)方式進(jìn)行評(píng)估，且在方案設(shè)計(jì)時(shí)盡可能采用MINI等定式臨床檢查。其次，建立并實(shí)施統(tǒng)一的SOP，保證在生物樣本采集、處理、儲(chǔ)存、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)人員操作的一致性。第三，加強(qiáng)對(duì)研究人員的培訓(xùn)，對(duì)于精神疾病而言，尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)量表評(píng)定一致性的培訓(xùn)，通過考核后方可進(jìn)行樣本采集相關(guān)工作。對(duì)于單中心的樣本收集，一般由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)對(duì)項(xiàng)目組成員進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)和考核；多中心則一般由發(fā)起單位負(fù)責(zé)培訓(xùn)。從方案到SOP的制定、培訓(xùn)，再到落實(shí)執(zhí)行，實(shí)現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化的目標(biāo)。

2.3 信息化建設(shè) 現(xiàn)代生物樣本庫(kù)的建設(shè)應(yīng)基于實(shí)現(xiàn)生物樣本庫(kù)價(jià)值化的目標(biāo)。生物樣本庫(kù)是人體組織和個(gè)人信息資源的集合[23]，生物樣本是其背后大量臨床信息的物質(zhì)載體。如何將結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)報(bào)告、影像數(shù)據(jù)等資源進(jìn)行有效處理，以便于研究者們進(jìn)行有效管理、深入挖掘樣本信息，并將樣本信息進(jìn)行最大化利用，是生物樣本庫(kù)的真正價(jià)值所在。除了標(biāo)準(zhǔn)化的樣本，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理是決定生物樣本庫(kù)質(zhì)量的另一重要環(huán)節(jié)。通過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理、結(jié)構(gòu)化的語言使得樣本庫(kù)背后的大量數(shù)據(jù)資源能夠被使用，是生物樣本庫(kù)信息化建設(shè)的內(nèi)在要求。

近年來國(guó)內(nèi)各級(jí)精神病?？漆t(yī)院及綜合醫(yī)院的生物樣本庫(kù)普遍受到電子信息化建設(shè)水平參差不齊的制約，缺乏共享的基礎(chǔ)。而數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化程度較低會(huì)導(dǎo)致臨床研究無法更多地挖掘樣本背后的信息。這些現(xiàn)狀也使得不斷有信息化技術(shù)涌進(jìn)生物樣本庫(kù)信息化管理體系。語義分析作為人工智能技術(shù)的一個(gè)分支，在整理樣本捐獻(xiàn)者的臨床信息方面發(fā)揮了重要的作用，對(duì)從HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)中獲取的患者基本信息、門診和住院、檢驗(yàn)、影像等大量數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)鍵信息提取，方便研究者進(jìn)行篩選和統(tǒng)計(jì)；文本分類和聚類幫助研究者在大型隊(duì)列研究中實(shí)現(xiàn)樣本的自動(dòng)分類；智能檢索則起到挖掘和提取數(shù)據(jù)池中有效信息的功能[24]。因此，運(yùn)用人工智能、區(qū)塊鏈等新興技術(shù)，為樣本信息共享搭建安全、可及性強(qiáng)的信息化管理體系，是生物樣本庫(kù)信息化建設(shè)的外在要求。

2.4 質(zhì)量管理體系 生物樣本庫(kù)的質(zhì)量管理體系是保障后續(xù)研究的基石。根據(jù)2018年最新發(fā)布的ISO 20387:2018標(biāo)準(zhǔn)《生物技術(shù)-生物樣本保藏-生物樣本庫(kù)通用要求》，構(gòu)建體系化、標(biāo)準(zhǔn)化的文件模式[25]，同時(shí)在醫(yī)院等運(yùn)行機(jī)構(gòu)管理層面建立嚴(yán)格的“治理體系”[17]，在運(yùn)行過程中進(jìn)行系統(tǒng)及局部質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)，將是樣本庫(kù)質(zhì)量管理的根本保證。

2.5 共享機(jī)制 我國(guó)生物樣本庫(kù)大多數(shù)服務(wù)于特定的研究項(xiàng)目，存在一些弊端：“私庫(kù)”泛濫、樣本所有者共享意愿低；共享機(jī)制、共享平臺(tái)不完善；缺乏統(tǒng)一的樣本信息關(guān)聯(lián)模式；易出現(xiàn)知情同意、隱私泄露等倫理問題和法律問題[24]。由于精神疾病的特殊性，這些問題在精神疾病樣本庫(kù)的運(yùn)行過程中更加凸顯，因此亟需建立統(tǒng)一的生物樣本收集、處置、儲(chǔ)存的管理機(jī)制。

生物樣本庫(kù)能夠共享的前提是標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本以及信息化技術(shù)平臺(tái)，同時(shí)建立利益分配合理的共享機(jī)制。區(qū)塊鏈技術(shù)的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)使得其構(gòu)建的生態(tài)系統(tǒng)具備極高的安全性，同時(shí)具備可溯源、不可篡改、高冗余、成本低等屬性，可有效解決生物樣本信息集成數(shù)據(jù)泄露、生物樣本捐獻(xiàn)者隱私保護(hù)和倫理問題，從而使得上述生物樣本庫(kù)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)安全、共享在技術(shù)上得到充分的保障[24]。

3 結(jié)語

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速推進(jìn)，對(duì)精神疾病生物樣本的需求不斷加大，對(duì)生物樣本庫(kù)的建設(shè)也提出了更高的要求。同時(shí)，精神病學(xué)生物樣本庫(kù)的建設(shè)也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基石，助推學(xué)科的深入和快速發(fā)展[10]。

我國(guó)生物樣本庫(kù)的倫理審查仍在不斷學(xué)習(xí)改進(jìn)中。對(duì)于精神疾病患者，應(yīng)更多關(guān)注其權(quán)益的保護(hù)，加強(qiáng)對(duì)樣本采集項(xiàng)目科學(xué)性、必要性的審核，切忌讓“泛知情同意”流于形式；同時(shí)加強(qiáng)對(duì)受試者撤回知情權(quán)、利用樣本二次研究的再次知情同意等環(huán)節(jié)的審核。利用信息化系統(tǒng)加強(qiáng)對(duì)患者的隱私保護(hù)，已成為樣本庫(kù)管理系統(tǒng)發(fā)展的必然選擇。

同質(zhì)化是精神疾病生物樣本庫(kù)建設(shè)的難點(diǎn)之一。實(shí)現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化，需要從管理體系、方案落實(shí)、信息化系統(tǒng)等多個(gè)角度考慮。筆者認(rèn)為通過標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理體系的建設(shè)，統(tǒng)一的研究方案和SOP的落實(shí)，從“人”的角度去實(shí)現(xiàn)同質(zhì)化；同時(shí)在信息系統(tǒng)中構(gòu)建結(jié)構(gòu)化的計(jì)算機(jī)語言以及標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理模式來實(shí)現(xiàn)“機(jī)”的角度的同質(zhì)化，使來源于不同中心、不同患者的樣本信息能夠進(jìn)行同質(zhì)化分析，從而為樣本及其數(shù)據(jù)信息的共享奠定基礎(chǔ)。利用人工智能技術(shù)、區(qū)塊鏈技術(shù)更加深入挖掘樣本信息，推動(dòng)精神疾病生物樣本庫(kù)的合作共享，將是精神疾病生物樣本庫(kù)的重要發(fā)展方向之一。

通過上述精神疾病生物樣本庫(kù)建設(shè)中遇到的實(shí)際問題，結(jié)合現(xiàn)階段生物樣本庫(kù)發(fā)展的趨勢(shì)，精神疾病生物樣本庫(kù)將逐步從“規(guī)范化”（包括樣本庫(kù)的管理、知情同意、樣本信息的采集）、“標(biāo)準(zhǔn)化”（包括樣本評(píng)估、樣本出入庫(kù)等操作）走向更高層次的“集約化、共享化”，減少不必要的重復(fù)建設(shè)，降低成本，真正提高樣本使用率和成果轉(zhuǎn)化率。