成績(jī) 胡豪暢 林少沂 蘇嘉 陳曉敏

心血管疾病主要包括心力衰竭（heart failure，HF）、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等，是危害全球衛(wèi)生健康的首要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年我國(guó)約有3.3億人患有心血管疾病，而在人口老齡化、吸煙以及高脂飲食流行等因素的影響下，心血管疾病的患病率以及患病人群的死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin aniotension aldosterone system，RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡密切相關(guān)。雖然目前已經(jīng)有許多藥物用于心血管疾病的治療，但多為單一的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)抑制劑，治療效果仍不理想。因此，開(kāi)發(fā)不同作用機(jī)制的新藥物對(duì)于改善患者癥狀及預(yù)后至關(guān)重要。沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有獨(dú)特的雙重神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制，具有里程碑式意義的PARADIGM-HF研究[2]結(jié)果表明，其較傳統(tǒng)HF藥物依那普利能顯著改善患者預(yù)后。隨后多項(xiàng)研究也表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心律失常等心血管疾病中有著巨大的前景[3-7]。本研究主要就沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制及其治療心血管疾病的臨床應(yīng)用最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為世界上首個(gè)血管緊張素受體及腦啡肽酶雙重抑制劑，是由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦按摩爾比1:1構(gòu)成的新型單一共晶體[8]。沙庫(kù)巴曲作為前體藥物本身并無(wú)活性，經(jīng)過(guò)機(jī)體代謝后可以轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)LBQ657，抑制腦啡肽酶對(duì)內(nèi)源性利鈉肽的降解，從而起到舒張血管、促進(jìn)機(jī)體排尿排鈉、降低交感神經(jīng)張力等作用[9]。但是腦啡肽酶降解過(guò)程并不特異，在增加利鈉肽的同時(shí)提高了包括緩激肽、內(nèi)皮素、血管緊張素、腎上腺髓質(zhì)素、神經(jīng)降壓素在內(nèi)的多種血管活性肽水平，導(dǎo)致RAAS的過(guò)度激活，使外周血管阻力增加，促進(jìn)水鈉潴留、心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖分化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[10]。纈沙坦能夠選擇性作用于血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體，抑制血管緊張素和醛固酮的釋放，減少RAAS引起的心臟損傷。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體抑制劑的復(fù)合藥物能夠同時(shí)調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)和RAAS，起到雙重心血管保護(hù)作用。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HF治療中的應(yīng)用

HF是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和（或）功能的異常改變，使心室功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末階段[11]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）將HF分為射血分?jǐn)?shù)下降的HF（HF with reduced EF，HFrEF）：LVEF＜40%，射血分?jǐn)?shù)中間值的 HF（HF with mid-range EF，HfmrEF）：40%≤LVEF≤49%，射血分 數(shù) 保 留 的 HF （HF with preserved EF，HFpEF）：LVEF≥50%[12]。由于人口老齡化、HF相關(guān)危險(xiǎn)因素的不斷增加，HF仍具有高患病率及死亡率。最新關(guān)于HF的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)＞35歲成人HF患病率為1.3%，較15年前增長(zhǎng)了44%[13]?！敖鹑恰敝委煼桨竅血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體抑制劑（angiotensin receptor blocker，ARB）＋β-受體阻滯劑＋醛固酮受體拮抗劑]通過(guò)拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS發(fā)揮作用，是目前世界范圍內(nèi)公認(rèn)的治療HF的基礎(chǔ)用藥，但這些藥物對(duì)HF治療效果不夠理想。而沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)使HF治療進(jìn)入了新的篇章。

2.1 HFrEF PARADIGM-HF研究是首個(gè)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF患者療效的多中心隨機(jī)雙盲前瞻性研究，在HFrEF治療中有著里程碑式意義[2]。該大型試驗(yàn)入組了來(lái)自47個(gè)國(guó)家1 043個(gè)研究中心的8 442例紐約心臟協(xié)會(huì)（New York heart association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤40%，同時(shí)滿足B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）≥150 pg/ml或氨基末端B型腦鈉肽前體（N-terminal proBNP，NT-proBNP）≥600 pg/ml（若在12個(gè)月內(nèi)曾因HF住院則需BNP≥100 pg/ml或 NT-proBNP≥400 pg/ml）的 HFrEF患者。研究分為3個(gè)階段：（1）篩選期：篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）單盲導(dǎo)入期：所有患者序貫接受最大靶劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦或依那普利；（3）雙盲期：按照1∶1比例將患者隨機(jī)分配至兩組接受藥物治療。研究結(jié)果表明，中位隨訪27個(gè)月后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利進(jìn)一步降低患者20%的心血管死亡或因HF住院的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（21.8%比26.5%，HR=0.80，95%CI：0.73～0.87，P＜0.01），其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（13.3%比 16.5%，HR=0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.01），因HF住院率降低 21%（12.8%比15.6%，HR=0.79，95%CI：0.71～0.89，P＜0.01），同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦還可以降低患者16%全因死亡率并且改善患者癥狀和生活質(zhì)量。在安全性方面，雖然沙庫(kù)巴曲纈沙坦癥狀性低血壓發(fā)生率較依那普利高，但兩組患者新發(fā)房顫、進(jìn)展為終末期腎病及高鉀血癥等不良事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NT-proBNP是心臟受到壓力負(fù)荷或室壁張力增大時(shí)由心室肌細(xì)胞合成分泌的產(chǎn)物，是對(duì)于HF的診斷、評(píng)估病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后具有重要價(jià)值的血清標(biāo)志物。PARADIGM-HF的進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能在早期顯著降低患者NT-proBNP水平，并在4～8周內(nèi)持續(xù)發(fā)揮療效[14]。不僅是慢性HF患者，住院后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性失代償性HFrEF患者在接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后也同樣能獲得顯著效果。2018年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)科學(xué)會(huì)議上公布的PIONEER-HF[15]研究納入881例有體液潴留癥狀或體征、仍在住院且病情穩(wěn)定的急性失代償性HF患者，評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)這類患者的療效性及安全性。該研究結(jié)果顯示：用藥治療8周時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組平均NT-proBNP水平相對(duì)基線下降47%，而依那普利治療組僅降低25%。值得一提的是，在啟動(dòng)治療后的1周內(nèi)就觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組患者NT-proBNP較基線顯著降低。該研究的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究在原研究人群中繼續(xù)進(jìn)行了為期4周的沙庫(kù)巴曲纈沙坦延長(zhǎng)期治療。該試驗(yàn)結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦組在4周延長(zhǎng)期后NT-proBNP可較前進(jìn)一步降低17.2%，并且連續(xù)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療12周患者的HF再住院率及死亡率較治療8周患者降低。該結(jié)果進(jìn)一步表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療急性失代償性HF患者能在兼顧安全性與耐受性的同時(shí)，產(chǎn)生快速且持久的獲益。

心臟受到損傷后纖維化瘢痕組織代替正常心肌細(xì)胞，使得心室壁應(yīng)力降低。左心室通過(guò)擴(kuò)大心室容量、促進(jìn)心肌肥厚等代償機(jī)制以保證心臟泵血量不受影響，是HF發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)[16]，也是影響患者生活質(zhì)量與死亡率的重要因素。超聲心動(dòng)圖是目前最常用、最簡(jiǎn)便的評(píng)估心臟重構(gòu)指標(biāo)的方法[17]。相關(guān)參數(shù)包括左室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume inidex，LVEDVi）、左室收縮末期容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVi）、左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMi）、左房容積指數(shù)（left atrial volume index，LAVi）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度之比（ratio of mitral peak velocity of early filling/lateral early diastolicmitral annular velocity，E/e'）。PROVE-HF研究[18]首次將HF患者NT-proBNP與心臟重構(gòu)相關(guān)聯(lián)。該研究將NYHAⅠ～Ⅳ級(jí)的HFrEF患者隨機(jī)分為兩組，分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或依那普利治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療治療14 d時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較依那普利組NT-proBNP顯著降低30%，并在隨訪12個(gè)月期間患者心功能存在持續(xù)改善的現(xiàn)象。除此之外，與心室重構(gòu)相關(guān)的超聲參數(shù)均得到顯著改善，其中LVEF在6、12個(gè)月分別增加5.2%和9.4%，其中25%的患者在12個(gè)月時(shí)LVEF較基線增加≥13%。另外該研究還證明NT-proBNP濃度變化與心臟重構(gòu)參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性，患者早期NT-proBNP下降愈多，后期心室逆向重構(gòu)效果愈顯著。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究EVALUATE-HF[19]結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在短期（12周內(nèi)）就能讓包括LVEDVi、LVESVi、LAVi和E/e'等心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)得到改善。由此可見(jiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅可以明顯改善HFrEF患者HF癥狀及預(yù)后，更重要的是還能提高LVEF并在短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。

基于沙庫(kù)巴曲纈沙坦相關(guān)臨床研究的突破性成果，中國(guó)及歐美指南均將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為HFrEF的Ⅰ類推薦，NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)的患者可以使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB成為HF治療的一線用藥[12，20-21]。2020年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的CHAMP-HF[22]對(duì)于真實(shí)世界中HF藥物治療情況進(jìn)行了探討。該研究對(duì)4 365例HFrEF患者進(jìn)行了1年的隨訪，結(jié)果顯示與無(wú)HF住院患者相比，HF住院患者從ACEI/ARB轉(zhuǎn)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的比例提升49%（9.3%比13.4%），并且沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于背景藥物的影響作用很小，甚至還可以促進(jìn)指南推薦HF藥物的持續(xù)使用。一項(xiàng)最新的PARADIGM-HF亞組研究[23]發(fā)現(xiàn)在12個(gè)月隨訪期間，依那普利組及沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者在治療期間使用β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑的藥物劑量水平并無(wú)差異，但與依那普利組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者醛固酮受體拮抗劑因高血鉀停藥風(fēng)險(xiǎn)更低（6.2%比9.0%）。

HF患者對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效反應(yīng)性具有異質(zhì)性，基于CHAMP-HF數(shù)據(jù)的子研究[24]數(shù)據(jù)表明大約50%的門(mén)診隨訪HFrEF患者LVEF改善率≥5%，且34%的患者LVEF提高率≥10%，這可能與較低的基礎(chǔ)LVEF值、更短的HF持續(xù)時(shí)間、非缺血性心肌病、無(wú)冠心病、無(wú)植入性心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器有關(guān)。這些真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)為臨床上HF的治療提供了更好的決策依據(jù)，是未來(lái)完善HF治療策略的基礎(chǔ)。

2.2 HFpEF 據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有50%的HF患者為HFpEF[25]，但遺憾的是HFpEF發(fā)生機(jī)制至今仍不明確，且在沙庫(kù)巴曲纈沙坦出現(xiàn)前沒(méi)有任何藥物能夠改善這類患者癥狀，降低患者的住院率和死亡率。PARAMOUNT-HF是針對(duì)HFpEF的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]，該研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療第12周時(shí)降低了NT-proBNP水平，減小了左心房容積，并且在36周時(shí)可以改善NYHA分級(jí)?；诖耍接懮硯?kù)巴曲纈沙坦對(duì)于HFpEF療效性及安全性的Ⅲ期全球多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照試驗(yàn)PARAGON-HF[27]在2014年啟動(dòng)。該試驗(yàn)納入了43個(gè)國(guó)家848個(gè)中心4 822例NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)且LVEF≥45%的慢性HF患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦治療，中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月。該試驗(yàn)的主要復(fù)合終點(diǎn)事件是心血管死亡和總（首次和復(fù)發(fā)）HF住院率。該研究數(shù)據(jù)顯示：與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以降低13%主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（P＞0.05）。雖然以微弱的差距并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但該試驗(yàn)的結(jié)果仍然提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于HFpEF患者存在臨床獲益：（1）LVEF越接近40%的患者，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療獲益越大。（2）沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦治療相比具有良好的安全性，可以顯著降低患者腎功能不全及高血鉀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（3）沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可能存在療效異質(zhì)性，LVEF低于中位數(shù)57%和女性患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件分別降低 22%（HR=0.78，95%CI：0.64～0.95）和28%（HR=0.73，95%CI：0.59～0.90）。表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于特定患者群體可能有著更大的受益。PARAGON-HF還對(duì)不同年齡、不同收縮壓、不同腎功能的HFpEF患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明：（1）沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)各年齡段的HFpEF患者均有獲益，其中65～75歲患者的獲益更明顯；（2）沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于不同收縮壓水平患者的降壓作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且患者的心臟獲益并不依賴于其直接降壓作用；（3）無(wú)論患者腎功能情況如何，沙庫(kù)巴曲纈沙坦均可降低其腎臟復(fù)合終點(diǎn)。

基于以上大型研究中所觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于HFpEF患者顯著療效及良好安全性的證據(jù)，F(xiàn)DA已于2021年2月批準(zhǔn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于HFpEF患者的治療。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓治療中的應(yīng)用

根據(jù)2012年至2015年高血壓流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)18歲以上人群高血壓患病率為27.9%，老年人群患病率約為50%[28]。作為我國(guó)最常見(jiàn)的心血管疾病，高血壓是心血管事件發(fā)生和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此高血壓的防治工作也需引起高度重視，急需得到優(yōu)化與強(qiáng)化[29]。目前治療高血壓的一線藥物主要包括5大類：利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑及鈣通道阻滯劑。這些藥物降低血壓的機(jī)制均為抑制升壓，而利鈉肽除此之外還可以通過(guò)增強(qiáng)降壓起到治療高血壓作用。利鈉肽不僅可以降低交感活性，還可以擴(kuò)張入球小動(dòng)脈并收縮出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管壓增加，促進(jìn)腎臟排鈉排尿起到降壓作用。但腦啡肽酶抑制劑在增加循環(huán)中利鈉肽的濃度的同時(shí)還會(huì)增加升壓物質(zhì)的濃度。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶抑制劑與ARB的復(fù)合藥物可以抵消前者對(duì)高血壓的不利作用，從而最大程度發(fā)揮利鈉肽的降壓效應(yīng)。

2010年，首個(gè)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[30]在《柳葉刀》發(fā)表，該試驗(yàn)納入1 328例無(wú)其他合并癥的輕中度原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)用藥（沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦）及劑量隨機(jī)分為8組，比較8周內(nèi)各組治療情況。該研究發(fā)現(xiàn)，與相當(dāng)劑量的纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以在相當(dāng)劑量纈沙坦降壓的基礎(chǔ)上再平均降低血壓2.17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且在用藥后第1周就表現(xiàn)出顯著療效。沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療重度高血壓的研究結(jié)果在隨后的第2年發(fā)表[30]，該研究患者起始服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg，若2周或4周后血壓不達(dá)標(biāo)則加量至400 mg，若仍沒(méi)有達(dá)到收縮壓＜140 mmHg和舒張壓＜90 mmHg再增加其他降壓藥物劑量或加用除ACEI/ARB的降壓藥。研究結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以安全且有效地降低重度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，且在8周時(shí)降幅最大，較基線相比下降35.3/22.1 mmHg。另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的Ⅲ期臨床研究[6]共納入1 438例亞洲輕中度高血壓患者（85%為中國(guó)患者），隨機(jī)分為3組，分別予沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg、沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg及奧美沙坦20 mg。治療8周后，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的兩組患者降壓效果均優(yōu)于奧美沙坦組，患者的舒張壓應(yīng)答率得到極大幅度的改善且大部分患者收縮壓和舒張壓均得到良好控制。該研究對(duì)于老齡患者（年齡≥65歲）、中國(guó)患者、單純收縮期高血壓患者的亞組分析也得出了相同的結(jié)論，這些患者對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性及耐受性均良好。

由此可見(jiàn)，無(wú)論是輕度、中度或重度高血壓患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比傳統(tǒng)降壓藥物均可顯著降低并控制血壓情況，同時(shí)可減少患者其他器官并發(fā)癥的發(fā)生率及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)作為全球高血壓患者最多的國(guó)家，在2020年4月遞交了世界首份沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于原發(fā)性高血壓治療的申請(qǐng)，在2021年6月1日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了該申請(qǐng)。

4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中的應(yīng)用

一項(xiàng)對(duì)于PARADIGM-HF的事后分析研究[4]顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅降低了心血管死亡率和HF住院率，還降低了包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、需要住院治療的其他類型心絞痛或行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建在內(nèi)的冠狀動(dòng)脈相復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于急性心肌梗死臨床相關(guān)動(dòng)物模型的研究[3]發(fā)現(xiàn)：（1）與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能顯著減少心肌梗死面積和降低心肌梗死急性期肌鈣蛋白濃度水平；（2）沙庫(kù)巴曲纈沙坦能改善缺血性心肌病所致HFrEF患者的左心室功能且能減少心肌梗死后瘢痕面積；（3）急性心肌梗死后長(zhǎng)時(shí)間給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦可預(yù)防缺血性心肌病所致HFrEF。PARADISE-MI[31]是一項(xiàng)用來(lái)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于心肌梗死治療的安全性和有效性的多中心的隨機(jī)雙盲Ⅰ～Ⅱ期研究。該研究共納入41個(gè)國(guó)家495個(gè)中心的5 669例急性心肌梗死后12 h～7 d，LVEF≤40%和（或）有肺充血癥狀并且合并一項(xiàng)高危因素（年齡≥70歲、eGFR＜60、糖尿病、有心肌梗死病史、房顫、LVEF＜40%、Killip分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、未進(jìn)行血運(yùn)重建的ST段抬高型心肌梗死）的患者，隨機(jī)分組后分別給予靶劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦或靶劑量雷米普利治療。該研究的主要終點(diǎn)是心血管死亡、首次HF住院和發(fā)展為門(mén)診HF的復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)是心血管死亡和首次HF住院。經(jīng)過(guò)中位時(shí)間20個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，與雷米普利治療相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低10%，令人遺憾的無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但值得一提的是，兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異隨著隨訪時(shí)間的增加而增加，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于急性心肌梗死后合并心功能不全的患者預(yù)后具有漸進(jìn)性的改善。并且對(duì)于總事件發(fā)生率而言，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組顯著優(yōu)于替米普利組（P＜0.05）。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PARADISE-MI研究提示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于急性心肌梗死合并心功能不全的患者獲益短期內(nèi)并不顯著，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)日益明顯，并且具有良好的安全性和耐受性。

5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心律失常治療中的應(yīng)用

泵衰竭或心臟性猝死或是引起HF患者死亡的主要原因，其中心臟性猝死多是由于快速性心律失常所致，室性心律失常更是占70%～80%。室性早搏（包括頻發(fā)室早、室速）可引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂，加速HF患者病情惡化，進(jìn)一步出現(xiàn)的室性撲動(dòng)和心室顫動(dòng)等是引起HF患者死亡的主要原因[32]，但包括ACEI/ARB、袢利尿劑在內(nèi)的抗HF藥物并不能降低患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)[33]。de Diego等[34]發(fā)表的一項(xiàng)研究納入了120例植入植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）/植入式再同步治療心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的HF患者，隨機(jī)分為ACEI/ARB或沙庫(kù)巴曲纈沙坦組，觀察期為使用藥物前后各連續(xù)9個(gè)月，結(jié)果顯示與ACEI/ARB組比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組ICD電擊次數(shù)減少，持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮發(fā)生率均降低，雙心室起搏的比例增加（均P＜0.05）。比利時(shí)的一項(xiàng)研究[35]也同樣證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以減少室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)，該研究納入了151例裝有心臟起搏器并且LVEF（29±9）%的HFrEF患者，將ACEI/ARB換成沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療并進(jìn)行了平均1年的遠(yuǎn)程心電檢測(cè)。結(jié)果顯示，用藥后患者心室顫動(dòng)/心室撲動(dòng)負(fù)荷的總發(fā)生率較前大幅降低（14%比51%，P＜0.01），并且降低程度與患者心室重構(gòu)改善情況呈正相關(guān)，另外，患者的非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮復(fù)合也顯著降低，但對(duì)于房顫復(fù)合無(wú)明顯影響。沙庫(kù)巴曲纈沙坦減少心律失常的機(jī)制仍不清楚，有研究提示可能與改善心室逆向重構(gòu)有關(guān)[35]，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善患者LVEF的同時(shí)促進(jìn)鉀離子通道蛋白的恢復(fù)，減少室性心律失常風(fēng)暴的發(fā)生。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究[5]將自發(fā)性高血壓伴左心室肥厚及舒張功能障礙的小鼠隨機(jī)分為3組，分別予0.9%氯化鈉溶液、纈沙坦（160 mg/kg）及沙庫(kù)巴曲纈沙坦（98/102 mg/kg），結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組小鼠相對(duì)室壁厚度和左心室等容舒張時(shí)間降低至（0.68±0.11）和（59.4±3.2）ms，較別組室性心律失常發(fā)作次數(shù)顯著較少且持續(xù)時(shí)間更短。研究者繼續(xù)進(jìn)行了發(fā)生機(jī)制的探究，發(fā)現(xiàn)編碼與心律失常高度相關(guān)的SK2蛋白的KCNN2基因在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組小鼠中低表達(dá)。該研究表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能可以通過(guò)降低KCNN2基因表達(dá)從而有效逆轉(zhuǎn)HFpEF心室肥厚并降低室性心律失常的易感性。

6 小結(jié)與展望

沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有獨(dú)特的血管緊張素和腦啡肽酶雙重抑制作用，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以顯著改善慢性HF包括HFrEF及HFpEF患者的癥狀及預(yù)后，且安全性與其他藥物相當(dāng)。然而對(duì)于HFmrEF患者，仍然缺乏相關(guān)研究證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)該類患者的有效性。除此之外，不論中重度高血壓，沙庫(kù)巴曲纈沙坦均可以安全有效地降低收縮壓及舒張壓，目前已被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用于原發(fā)性高血壓患者。在其他心血管疾病例如冠心病和心律失常等方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦也表現(xiàn)出巨大的治療前景。隨著多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的開(kāi)展，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管領(lǐng)域的適應(yīng)證正在逐步擴(kuò)展，將有望使更多的患者獲益。