廖錦雯，房冬梅

1 肌少癥研究現(xiàn)狀

1.1 肌少癥的定義、診斷與危害

隨著人們對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)不斷加深，1989年Rosenberg首次提出一種與增齡相關(guān)的骨骼肌病癥——肌少癥[1]。肌少癥又稱(chēng)少肌癥、肌肉減少癥、骨骼肌衰減癥等，是一種與增齡相關(guān)的進(jìn)行性老年活動(dòng)障礙綜合征，表現(xiàn)為全身肌肉質(zhì)量減少、肌肉力量下降和肌肉生理功能減退。亞洲肌少癥工作組（Asian sarcopenia Working Group，AWGS）將肌少癥定義為在肌量減少的同時(shí)存在肌肉力量下降和/或軀體功能下降[2]。根據(jù)AWGS 2019定義，診斷肌少癥需要測(cè)量肌肉質(zhì)量、力量和軀體功能。骨骼肌量推薦使用DXA和BIA結(jié)合身高校正進(jìn)行診斷，DXA以男性肌量＜7.0kg/m2、女性＜5.4kg/m2為下降截點(diǎn)；BIA男性肌量≤7 kg/m2、女性≤5.7 kg/m2為下降截點(diǎn)。肌肉力量推薦使用握力進(jìn)行診斷，以男性握力＜28 kg、女性＜18 kg為下降截點(diǎn)。身體功能可使用6m步速、SPPB或5次座椅進(jìn)行診斷，以步速＜1 m/s、SPPB≤9分或5次起坐時(shí)間≥12s為下降截點(diǎn)。骨骼肌是人體最主要的運(yùn)動(dòng)器官，當(dāng)骨骼肌質(zhì)量減少時(shí)，肌肉力量和軀體功能會(huì)開(kāi)始衰退，進(jìn)而對(duì)日常生活能力、運(yùn)動(dòng)能力以及免疫能力等造成影響，出現(xiàn)站立困難、步履緩慢、容易跌倒骨折等現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。據(jù)調(diào)查推算，全球現(xiàn)約有5000萬(wàn)人患有肌少癥，預(yù)計(jì)30年后患此癥人數(shù)可達(dá)5億[3]。因此如何預(yù)防和治療肌少癥已成為重大全球性公共衛(wèi)生安全問(wèn)題。

1.2 肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肌少癥的發(fā)病是由多因素所致，它不僅與年齡相關(guān)，同時(shí)也受遺傳與環(huán)境的共同影響。它的發(fā)生涉及多種機(jī)制，包括缺乏運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌激素不足、營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥與氧化應(yīng)激水平提升等[1，3，4]。其中，年齡是誘發(fā)肌少癥最重要的因素，由增齡引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化、生理調(diào)節(jié)因子紊亂以及炎癥因子增加等，會(huì)帶來(lái)以Ⅱ型肌纖維為主肌纖維數(shù)量和橫截面積的丟失，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能的衰退。Rachel等[5]通過(guò)測(cè)量健康成年男性和老年男性的腿部肌肉生理橫截面積發(fā)現(xiàn)，老年男性的股四頭肌生理橫斷面明顯小于年輕男性，而這主要是Ⅱ型肌纖維尺寸衰退帶來(lái)的差異。而肌纖維數(shù)量和橫截面積丟失的主要原因可歸結(jié)于衰老進(jìn)程中肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量和機(jī)能下降使得肌纖維的修復(fù)和再生能力降低。Verdijk等[6]研究人體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中肌纖維大小和肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的變化，發(fā)現(xiàn)進(jìn)入中年后，隨著年齡的增長(zhǎng)Ⅱ型肌纖維大小與Ⅱ型肌衛(wèi)星細(xì)胞含量逐漸衰退。Snijders等[7]通過(guò)對(duì)比健康年輕男性和老年男性在一次抗阻運(yùn)動(dòng)后肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)的72小時(shí)內(nèi)，年輕人與老年人的肌衛(wèi)星細(xì)胞均被激活并開(kāi)始增殖分化，但老年人肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活程度較弱，且增殖分化狀態(tài)有所延遲?？梢?jiàn)，衰老過(guò)程中肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量和機(jī)能逐漸衰退，且激活難度增加，使得肌纖維修復(fù)和再生能力降低，出現(xiàn)以Ⅱ型肌纖維為主肌纖維數(shù)量和橫截面積的丟失，從而引發(fā)肌少癥。

2 肌衛(wèi)星細(xì)胞研究現(xiàn)狀

肌衛(wèi)星細(xì)胞是一種位于骨骼肌肌膜和基底膜之間的肌源性干細(xì)胞，具有增殖分化和自我更新能力。人出生后骨骼肌細(xì)胞的合成、修復(fù)和維持都是通過(guò)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化來(lái)實(shí)現(xiàn)的[8]。一般情況下，肌衛(wèi)星細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，當(dāng)受到運(yùn)動(dòng)、機(jī)械牽拉、衰老等生理刺激或激光照射、營(yíng)養(yǎng)不良等病理刺激后被激活，并遷移到損傷部位參與修復(fù)[9]。激活后的肌衛(wèi)星細(xì)胞開(kāi)始分裂、增殖、生成成肌前體細(xì)胞，之后再與原有的肌纖維融合在一起形成新的肌纖維[8]。

2.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞激活的機(jī)制

研究表明，NO/HGF/c-Met是激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的重要信號(hào)通路[10，11]。當(dāng)骨骼肌受到刺激時(shí)，會(huì)提高骨骼肌的一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）的活性，增強(qiáng)骨骼肌生成一氧化氮（nitric oxide，NO）的能力，以介導(dǎo)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）和HGF受體（c-Met）。隨后，HGF通過(guò)與c-met相結(jié)合激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信號(hào)通路和下調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin，MSTN）的表達(dá)，正向誘導(dǎo)肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活。且無(wú)論在體外還是在體內(nèi)HGF均可激活靜息狀態(tài)的肌衛(wèi)星細(xì)胞，但HGF的釋放依賴(lài)NO的生成。其次，機(jī)械生長(zhǎng)因子（mechanical growth factor，MGF）——被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖的因素——具有激活肌衛(wèi)星細(xì)胞并促進(jìn)其增殖的作用[12]。當(dāng)肌纖維受損時(shí)，MGF會(huì)先于衛(wèi)星細(xì)胞的激活發(fā)生并持續(xù)到肌衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)至最大值，并能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖[13]。第三，骨骼肌受損后，會(huì)引起炎癥反應(yīng)，而一定數(shù)量的炎性細(xì)胞可促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活[12]。而隨著衰老的進(jìn)行，HGF、MGF等的含量和表達(dá)能力會(huì)逐漸衰退，使得肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活難度增加。

2.2 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的機(jī)制

2.2.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的相關(guān)信號(hào)通路

調(diào)控肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化的信號(hào)通路主要是Notch信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路，當(dāng)肌衛(wèi)星細(xì)胞被激活后，這兩條信號(hào)通路相互作用，共同調(diào)控肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化間的平衡[14-16]。（1）Notch信號(hào)通路，是調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞增殖和自我更新的主要信號(hào)通路，參與肌衛(wèi)星細(xì)胞的初始增殖。當(dāng)Notch信號(hào)通路被激活后，使得生肌調(diào)節(jié)因子（myogenic differentiation，MyoD）表達(dá)上調(diào)，以促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖并抑制分化。當(dāng)人體逐漸開(kāi)始衰老后，Notch信號(hào)通路的表達(dá)水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。（2）Wnt信號(hào)通路，具有抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖并促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞分化成為融合態(tài)肌細(xì)胞，是調(diào)節(jié)肌細(xì)胞肥大的重要通路。隨著年齡的增長(zhǎng)，Notch信號(hào)通路減弱而Wnt信號(hào)通路逐漸增強(qiáng)，這兩條通路隨著衰老變化的共同作用使得肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化機(jī)能隨年齡的增長(zhǎng)而下降[8]。

2.2.2 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的相關(guān)細(xì)胞因子

調(diào)控肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化的細(xì)胞因子主要有成肌調(diào)節(jié)因子（myogenic regulatory factors，MRFs）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast Growth Factors，F(xiàn)GFs）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlike growth factor-1，IGF-1）、白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor，LIF）、TGF-β和MSTN等[10，17]。（1）MRFs，其家族主要有Myo D、Myf5、Myogenin和MRF4。肌衛(wèi)星細(xì)胞被激活后MyoD會(huì)率先表達(dá)，然后與Myf5激活Myogenin，最終促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞分化。（2）IGF-1，是生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）的下游因子，其表達(dá)可調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞分化為肌纖維以及通過(guò)其合成代謝作用促進(jìn)骨骼肌肥大，是促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化和促進(jìn)肌肉肥大的重要生長(zhǎng)因子。（3）MGF，是IGF-1的剪接變構(gòu)體，不僅有激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的作用，還能促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖，達(dá)到修復(fù)受損肌纖維的作用。（4）TGF-β，可雙向調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，但主要通過(guò)抑制肌細(xì)胞生成素的表達(dá)和加速M(fèi)yoD的降解抑制成肌細(xì)胞的終末分化。（5）MSTN，是肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化的負(fù)調(diào)控因子，通過(guò)下調(diào)Pax7和MyoD基因的表達(dá)使肌衛(wèi)星細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)來(lái)抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化，從而抑制骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育。隨著年齡的增長(zhǎng)，MRFs、IGF-1和MGF等促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化細(xì)胞因子的分泌逐漸衰退，而TGF-β、MSTN等抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化細(xì)胞因子的分泌卻增強(qiáng)，這些激素隨年齡變化的相互作用使得肌衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量減少、機(jī)能下降。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥肌衛(wèi)星細(xì)胞通路的影響

衰老進(jìn)程中，肌衛(wèi)星細(xì)胞激活難度增加，數(shù)量和機(jī)能逐漸衰退，考慮到其在肌纖維修復(fù)中的關(guān)鍵作用，可能會(huì)造成機(jī)體內(nèi)未修復(fù)細(xì)胞與組織的積累而導(dǎo)致肌少癥[17]。在預(yù)防和治療肌少癥中，運(yùn)動(dòng)是不可替代的重要途徑之一。運(yùn)動(dòng)對(duì)促進(jìn)肌肉健康的機(jī)制是多方面的，而肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量和機(jī)能的改善就是最明顯的機(jī)制之一[18]。首先，運(yùn)動(dòng)是激活肌衛(wèi)星細(xì)胞并促進(jìn)其增殖分化的有效刺激。有研究表明，運(yùn)動(dòng)本身、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)局部超微結(jié)構(gòu)損傷或節(jié)段纖維損傷以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)釋放炎癥因子和生長(zhǎng)因子都可激活肌衛(wèi)星細(xì)胞[18]。Snijders等[19]研究運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人肌衛(wèi)星細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，單一的抗阻運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)后的夜間恢復(fù)期間肌衛(wèi)星細(xì)胞都有被激活，且總量呈上升趨勢(shì)。Nederveen等[20]對(duì)14名年輕男性進(jìn)行了16周的抗阻力量，發(fā)現(xiàn)16周訓(xùn)練后肌衛(wèi)星細(xì)胞的含量顯著增加，且激活狀態(tài)增強(qiáng)。其次，激活后的肌衛(wèi)星細(xì)胞在增殖分化過(guò)程中又被運(yùn)動(dòng)所促進(jìn)。陳彩珍等[21]分別對(duì)雄性老年小鼠進(jìn)行了8周的抗阻訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管是抗阻訓(xùn)練還是耐力訓(xùn)練都能刺激并促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，但抗阻訓(xùn)練的效果更佳?？梢?jiàn)，運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的肌衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量和活性的提高是刺激骨骼肌持續(xù)肥大的必要條件。

3.1 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥肌衛(wèi)星細(xì)胞通路的影響

抗阻運(yùn)動(dòng)是一種已知的可誘導(dǎo)老年群體肌肉肥大的刺激，對(duì)提高肌肉質(zhì)量、力量和身體功能方面效果顯著，是預(yù)防和治療肌少癥的重要干預(yù)手段?？棺柽\(yùn)動(dòng)在刺激肌肉肥大的同時(shí)，伴隨著肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的增加。Snijders等[22]讓22名健康老年男性進(jìn)行為期24周全身性抗阻訓(xùn)練，訓(xùn)練前訓(xùn)練者的Ⅱ型肌纖維尺寸和肌衛(wèi)星細(xì)胞含量均顯著小于Ⅰ型肌纖維尺寸和肌衛(wèi)星細(xì)胞含量；經(jīng)過(guò)24周的抗阻訓(xùn)練后，訓(xùn)練者的Ⅱ型肌纖維尺寸和肌衛(wèi)星細(xì)胞含量顯著增加，且此時(shí)Ⅱ型肌衛(wèi)星細(xì)胞含量已與Ⅰ型肌衛(wèi)星細(xì)胞含量差別不大。且經(jīng)過(guò)訓(xùn)練后，訓(xùn)練者的骨骼肌毛細(xì)血管含量增加，肌衛(wèi)星細(xì)胞與毛細(xì)血管的距離縮短，從血管運(yùn)輸方面提高肌衛(wèi)星細(xì)胞的機(jī)能。Verdijk等[6]研究健康老年人在抗阻運(yùn)動(dòng)后肌纖維和肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的變化發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過(guò)12周的抗阻訓(xùn)練后老年人的Ⅱ型肌纖維尺寸增加了20%左右，同時(shí)伴隨著Ⅱ型肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的顯著增長(zhǎng)，認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間的抗阻力量訓(xùn)練可逆轉(zhuǎn)Ⅱ型肌纖維和肌衛(wèi)星細(xì)胞隨年齡的增長(zhǎng)的變化。Tatiana等[23]讓19名老年人進(jìn)行為期12周的漸進(jìn)抗阻訓(xùn)練，12周訓(xùn)練后老年人的Ⅱ型肌纖維的橫斷面積及肌衛(wèi)星細(xì)胞面積顯著增加，Ⅱ型肌纖維分布頻率從51±18%增加到58±15%。Fawzi等[24]研究90天大強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練對(duì)老年人肌衛(wèi)星細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練30天后肌衛(wèi)星細(xì)胞含量就會(huì)顯著增加，繼續(xù)訓(xùn)練可使肌衛(wèi)星細(xì)胞含量進(jìn)一步增加；并且在停止訓(xùn)練的60天內(nèi)肌衛(wèi)星細(xì)胞含量仍顯著高于訓(xùn)練前。Snijders等[7]發(fā)現(xiàn)老年男性進(jìn)行了一次抗阻運(yùn)動(dòng)后體內(nèi)的MSTN就會(huì)顯著減弱。

綜上所述，抗阻運(yùn)動(dòng)能有效對(duì)抗衰老帶來(lái)的肌肉流失，在提高Ⅱ型肌纖維尺寸的同時(shí)改善了肌衛(wèi)星細(xì)胞的含量和機(jī)能。在正常生理?xiàng)l件下，肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活與增殖分化是肌肉肥大先決條件。Ⅱ型肌纖維數(shù)量及肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的提高會(huì)相應(yīng)提高肌纖維的適應(yīng)性，減緩或逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的肌肉衰退。

3.2 耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥肌衛(wèi)星細(xì)胞通路的影響

在運(yùn)動(dòng)與肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究中，大多以抗阻運(yùn)動(dòng)為主，對(duì)于耐力運(yùn)動(dòng)與肌衛(wèi)星細(xì)胞關(guān)系的研究較少。并且迄今為止，耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞的影響并未徹底闡明。而研究表明耐力運(yùn)動(dòng)也可影響肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活和增殖分化。Abreu等研究了耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)年輕成年小鼠肌衛(wèi)星細(xì)胞功能、分化的影響發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)其肌肉質(zhì)量影響不大，但促進(jìn)了肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活與自我更新能力，改善和加快了肌肉再生效率[25]。Kurosaka等研究不同強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的耐力訓(xùn)練對(duì)大鼠骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞池的影響發(fā)現(xiàn)，任意強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的耐力訓(xùn)練對(duì)大鼠肌肉質(zhì)量和平均肌纖維面積都影響不大，但能顯著提高肌衛(wèi)星細(xì)胞含量，其中高強(qiáng)度組的改善效果顯著優(yōu)于其他組，認(rèn)為耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)增加肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的作用在于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度而不是持續(xù)時(shí)間[26]。Charifi通過(guò)研究耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的影響發(fā)現(xiàn)：11名健康老年男性在進(jìn)行14周的耐力訓(xùn)練后肌衛(wèi)星細(xì)胞含量顯著增加，Ⅱa型肌纖維含量適度增加，并且發(fā)現(xiàn)耐力訓(xùn)練后，VO2max和檸檬酸合酶顯著性增加，表明肌衛(wèi)星細(xì)胞機(jī)能的變化與有氧肌適能可能存在關(guān)系，但其作用還未被證實(shí)[27]。由此可見(jiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉質(zhì)量的改善效果不大，但可誘導(dǎo)肌衛(wèi)星細(xì)胞含量增加，促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新，同樣可作為促進(jìn)肌肉健康的有效干預(yù)措施。

4 小結(jié)與展望

隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老過(guò)程中肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活難度增加，數(shù)量和機(jī)能衰退，使得肌纖維修復(fù)和再生能力降低，出現(xiàn)以Ⅱ型肌纖維為主肌纖維數(shù)量和橫截面積的丟失。當(dāng)肌纖維丟失不斷累積，肌肉質(zhì)量衰退到一定程度時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。但肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量和機(jī)能隨年齡的變化是可以通過(guò)干預(yù)來(lái)減緩或逆轉(zhuǎn)的。運(yùn)動(dòng)不僅可以激活肌衛(wèi)星細(xì)胞，對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化也起到促進(jìn)作用。其中，抗阻運(yùn)動(dòng)不僅能刺激和促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化，提高肌衛(wèi)星細(xì)胞含量和機(jī)能，還能有效增大Ⅱ型肌纖維尺寸，促進(jìn)肌肉肥大，對(duì)治療和預(yù)防肌少癥具有重要意義。而耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉質(zhì)量改善的作用不大，但能促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新，提高肌衛(wèi)星細(xì)胞的含量，能有效防止肌衛(wèi)星細(xì)胞的丟失，同樣是對(duì)抗衰老進(jìn)程中骨骼肌流失的有效手段。對(duì)此，建議老年群體盡早進(jìn)行以抗阻運(yùn)動(dòng)為主的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，以增強(qiáng)肌衛(wèi)星細(xì)胞含量和機(jī)能，達(dá)到減緩或逆轉(zhuǎn)肌肉衰退的效果。