徐 暢綜述,張利東審校

0 引 言

抑郁癥是常見的精神障礙疾病之一，以顯著而持久的情緒低落為主要特征，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特點，嚴(yán)重?fù)p害人類身心健康和生活質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)定量評價顯示,抑郁癥已超過了心血管疾病及癌癥在內(nèi)的各種疾病，成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第一病種[1]。目前抑郁癥的發(fā)病機制尚未闡明，臨床上多采用單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑及去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物治療抑郁障礙。但傳統(tǒng)抗抑郁藥起效慢、緩解率低、不良反應(yīng)較多、對難治性抑郁癥無明顯效果[2]，是治療抑郁癥面臨的主要難題。因此，深入研究抑郁癥的發(fā)病機制及開發(fā)新的藥物用于難治性抑郁癥尤為重要?，F(xiàn)有研究表明，抑郁癥與機體許多系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，包括免疫系統(tǒng)、單胺能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)，這三個系統(tǒng)的潛在交叉點是犬尿氨酸代謝通路(kynurenine pathway, KP)[3]。KP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中色氨酸代謝的重要通路[4]。起初人們認(rèn)為KP的生理作用僅局限于最終產(chǎn)物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸輔酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)以滿足細(xì)胞能量需求[5]。近年來，深入研究發(fā)現(xiàn)KP代謝產(chǎn)物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，并影響大腦神經(jīng)傳遞系統(tǒng)功能，從而發(fā)揮神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性作用[5]。在炎癥因子觸發(fā)下，KP激活并使其神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性分支之間的平衡打亂[6]，這與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。深入了解KP中的代謝產(chǎn)物在抑郁癥發(fā)病中的作用，可為更安全、更有效治療抗抑郁提供新靶點。

1 KP

色氨酸(Tryptophan,TRP)是人體所需的8種必需氨基酸之一，僅能從食物攝取。TRP在體內(nèi)主要有兩種代謝途徑，其中僅有5%沿5-羥色胺(5-HT)代謝，其余經(jīng)KP分解代謝，在KP中犬尿氨酸(kynurenine,KYN)及下游神經(jīng)代謝物的產(chǎn)生與周圍炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變密切相關(guān)[7]。KP的第一步是色氨酸在限速酶吲哚胺2，3-雙加氧酶(indolamine 2,3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2，3-雙加氧酶(trypyophan 2，3-dioxygenase,TDO)催化下生成N-甲酰犬尿氨酸，之后不穩(wěn)定的N-甲酰犬尿氨酸在甲酰胺酶作用下生成KP的核心中間產(chǎn)物KYN。隨后，根據(jù)細(xì)胞類型的不同，KYN可通過三種途徑代謝：①在小膠質(zhì)細(xì)胞中，KYN在犬尿氨酸-3-單氧化酶(Kynurenine 3-monooxygenase,KMO)作用下經(jīng)羥基化生成3-羥犬尿氨酸(3-hydroxyanthranilic,3-HK)，之后在犬尿氨酸酶(Kynureninase,KYNU)作用下轉(zhuǎn)化為3-羥鄰氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)，隨后3-HAA被3-羥基鄰氨基苯甲酸3，4-二加氧酶(3-Hydroxyanthranlic,3-HAO)氧化為2-氨基-3-羰基粘康酸半醛(ACMS)，進一步代謝成喹啉酸(Quinolinic Acid, QUIN)[8]。②KYN在小膠質(zhì)細(xì)胞中還能在KYNU作用下生成鄰氨基苯甲酸，之后經(jīng)過一系列生化反應(yīng)生成QUIN。兩途徑產(chǎn)生的QUIN經(jīng)喹啉酸酯磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶催化生成煙酸，最終形成NAD+。③星形膠質(zhì)細(xì)胞和外周骨骼肌細(xì)胞中，KYN經(jīng)犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(KATⅡ)催化生成犬尿烯酸(Kynurenine Acid, KYNA)[9]。

2 KP中的活性代謝產(chǎn)物及相關(guān)酶的神經(jīng)生物學(xué)作用

2.1 IDO與TDOTRP多數(shù)是在TDO催化下生成N-KYN，同時IDO也是TRP生成N-KYN的限速酶。雖然兩種酶都使得TRP代謝為N-KYN，但在機體內(nèi)的分布部位及激活方式有所不同。TDO主要分布在肝，IDO則主要在肝外組織存在，如大腦、血液、脾、腎、肺等[10]。在生理狀態(tài)下，色氨酸主要由TDO代謝，代謝活動的強弱由自身TRP的含量決定，以維持機體TRP水平的恒定。當(dāng)機體受到炎癥刺激或處于應(yīng)激狀態(tài)時，大量促炎細(xì)胞因子如IFN-α,IFN-γ,TNF-α等使肝外組織的IDO過度激活，而肝內(nèi)TDO表達受到抑制，從而增強TRP代謝[9]。在?ztürk1等[7]開展的一項臨床試驗中，用KYN/TRP值評價KP起始酶IDO的活性，比值越大說明IDO活性越高、KP被激活。研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，重度抑郁癥患者中KYN/TRP比值顯著增加。且在針對青少年抑郁癥患者的研究中，KYN/TRO值與快感缺乏評分及機體內(nèi)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的水平成顯著正相關(guān)[7]。最近的研究表明，針對抑郁癥、阿爾茲海默病、亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病，通過抑制IDO或TDO的活性能夠有效發(fā)揮神經(jīng)保護作用，并為這些疾病提供新的治療靶點[11]。

2.2 QUINQUIN是KYN經(jīng)KMO、3-HAO等代謝生成的產(chǎn)物。QUIN是選擇性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受體的競爭性激動劑，尤其是對包含NR2A和NR2B亞型的受體作用最敏感。病理狀態(tài)下，QUIN在大腦中主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強效的內(nèi)源性興奮性毒素。可直接與游離鐵離子相互作用形成有毒化合物，加劇氧化應(yīng)激和興奮毒性，也可通過結(jié)合NMDA受體提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使ATP消耗增加，自由基生成增多[12]，引起興奮性毒性損傷。此外，也有證據(jù)表明，QUIN也可促使神經(jīng)元釋放谷氨酸，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的再攝取，使細(xì)胞外谷氨酸水平顯著增加，進一步激活谷氨酸能系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[7]。QUIN還會誘發(fā)炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致各種促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，從而激活I(lǐng)DO酶，使KP形成惡性循環(huán)，進一步改變KP及其代謝物水平。同時KMO在炎癥條件下也會上調(diào)，進而產(chǎn)生QUIN。

在最近的薈萃分析中，重度抑郁癥患者血QUIN水平明顯高于健康對照組。并且與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。Barani等[13]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者患病6～9個月后血漿QUIN水平仍與MDD癥狀成正相關(guān)。Erhardt等[14]針對成年患者的研究，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，死于自殺的抑郁癥患者，腦脊液中QUIN的含量更高。此外，與健康對照組相比，自殺未遂者神經(jīng)腦脊液中KYNA/QUIN值顯著降低。

2.3 KYNAKYNA主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞中的KYN在KATⅡ催化作用下生成，是目前被證實的唯一一種內(nèi)源性NMDA受體拮抗劑，能夠清除氧自由基、超氧陰離子等發(fā)揮抗氧化活性，同時能清除外周谷氨酸具有神經(jīng)保護作用。多數(shù)KYNA與NMDA受體上的甘氨酸B位點結(jié)合，并阻斷其作用，增加突觸發(fā)生和神經(jīng)可塑性，對抗QUIN產(chǎn)生的興奮性毒性作用，這也與氯胺酮對NMDA受體的阻滯作用機制類似。同時KYNA對α7nAchR具有競爭性拮抗作用[9]，抑制突觸前谷氨酸的釋放，與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。神經(jīng)毒性QUIN和神經(jīng)保護性KYNA的腎素途徑代謝產(chǎn)物之間的長期不平衡，將引起神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的損害，進而引起大腦損傷。

3 KP與抑郁癥發(fā)生相關(guān)的研究

3.1 KP與抑郁癥相關(guān)的臨床研究越來越多的證據(jù)表明，KP代謝通路產(chǎn)物的異常與抑郁癥的病理生理機制有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者中KP通路失調(diào)，KP的代謝物QUIN和KYNA的水平異常[9,15-16]。最近的一項Meta分析通過比較抑郁癥患者和健康對照組之間的KP途徑代謝物濃度，并發(fā)現(xiàn)KYNA、KYN的循環(huán)濃度和KYNA/QUIN在抑郁癥患者中的比率顯著降低[9]。這種KP通路的失衡不僅出現(xiàn)在抑郁期，而且在長期緩解的重度抑郁癥患者中也持續(xù)存在[17]。KYNA和QUIN濃度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。與健康對照組相比，雙相障礙患者外周血循環(huán)中KYNA水平降低，3-HK/KYNA比例增加[19]。與健康對照組相比，有自殺傾向的患者血清和腦脊液中的QUIN水平升高，KYNA水平降低，這些代謝物的水平與自殺傾向相關(guān)[18,20]。自殺未遂者的上述生理改變甚至可在初次自殺未遂后持續(xù)2年。以上研究結(jié)果說明抑郁癥的發(fā)生與KP通路代謝物的水平密切相關(guān)，但是具體機制不明，仍需要進一步研究探索。

3.2 KP與抑郁癥相關(guān)的動物實驗研究相較于臨床研究，動物實驗研究更能反應(yīng)KP通路代謝產(chǎn)物與抑郁癥發(fā)生的關(guān)系。如常用抑郁癥FSL(Flinders Sensitive Line)大鼠，與其對照FRL(Flinders Resistant Line)大鼠相比，其前額葉皮質(zhì)的KYNA水平更低[21]。此外，小鼠備用神經(jīng)損傷模型顯示KMO酶和QUIN的mRNA及蛋白質(zhì)的水平升高，對側(cè)海馬KYNA水平降低[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射脂多糖的大鼠海馬中QUIN水平升高，血漿中及海馬中IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高[23]。同樣，接受干擾素治療的大鼠曠場實驗和強迫游泳實驗的不動時間明顯增加，海馬QUIN水平升高，接受抗抑郁藥丙咪嗪治療后，癥狀顯著改善[24]。因此，這些動物模型研究的結(jié)果表明KP代謝異常與抑郁癥的發(fā)展密切相關(guān)。

4 KP與抗抑郁效應(yīng)密切相關(guān)

近年來研究表明，KP代謝產(chǎn)物在抑郁癥及其他幾種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生改變而失衡。因此，維持體內(nèi)KP代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)對于抑郁癥的治療極為重要。直接作用于KP代謝通路并減少其下游的神經(jīng)毒性代謝物是治療抑郁癥的一個潛在途徑。通過抑制IDO和TDO活性來減少下游代謝物的積累是最直接的方法。Souza等[25]的研究證明了IDO的阻斷劑1-MT可縮短阿爾茲海默癥模型小鼠懸尾實驗的不動時間，提高糖水偏好實驗百分比，緩解小鼠抑郁癥狀。新型IDO抑制劑DWG-1036能夠改善3xTg-阿爾茲海默癥小鼠的認(rèn)知能力以及抑郁、焦慮等行為[26]?？挂钟羲庎缒纹胀∈且环N有效的TDO抑制劑，聯(lián)合TDO抑制劑別嘌呤醇治療可改善慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為[27]。因此，開發(fā)具有良好安全性的強效IDO和TDO選擇性抑制劑有利于抑郁癥、阿爾茲海默癥等精神疾病患者的治療。然而，目前并無潛在的選擇性TDO和IDO抑制劑進入臨床試驗。除此之外，大量證據(jù)表明促炎細(xì)胞因子IL-1β,IL-6和TNF-α可激活I(lǐng)DO，使TRP向KYN路徑代謝。Zhang等[23]研究認(rèn)為電針可通過降低脂多糖誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠海馬中的炎癥因子水平，抑制IDO的激活，減緩抑郁癥狀。近些年大量研究也認(rèn)為氯胺酮可通過調(diào)節(jié)KP通路發(fā)揮抗抑郁作用，但其具體機制還不明確。Zhou等[28]提出假設(shè)，可以根據(jù)KYNA代謝產(chǎn)物濃度來區(qū)分氯胺酮應(yīng)答者和無應(yīng)答者。KAT可能參與調(diào)節(jié)氯胺酮相關(guān)的KYNA增加，或抑制KMO，使KYN從QUIN轉(zhuǎn)移到KYNA分支，從而導(dǎo)致KYNA增加,增強突觸可塑性。氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑，其對NMDA受體的阻斷也能調(diào)節(jié)高谷氨酸能狀態(tài)，使5-HT恢復(fù)正常水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。雖然已經(jīng)有一些治療方法與抗抑郁藥物的作用機制被證實與KP的調(diào)節(jié)有關(guān)，但目前尚無直接作用于KP代謝通路的藥物進入臨床。以KP通路為靶點的新型抗抑郁藥物的研究對抗抑郁的治療至關(guān)重要。

5 結(jié) 語

綜上，KP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)色氨酸代謝的主要途徑，內(nèi)源性KP代謝產(chǎn)物和相關(guān)酶參與抑郁癥病理生理過程。進一步研究KP與抑郁的關(guān)系，未來將 KP通路代謝物的水平作為診斷抑郁癥的臨床血清學(xué)指標(biāo)，并針對KP通路新靶點研發(fā)出抗抑郁藥物將為抑郁癥患者帶來希望。