莫韋 曹建平 余道江 張舒羽

1 蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘇州215123；2 成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，核工業(yè)四一六醫(yī)院整形外科，成都610051；3 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究室，成都 610041

放射性皮膚纖維化是電離輻射所致皮膚損傷的晚期效應(yīng)，常見于放射性核事故和腫瘤放療等之后。電離輻射引起的皮膚損傷有急性損傷和慢性損傷2 種。急性放射性皮膚損傷是功能干細(xì)胞減少、皮膚內(nèi)皮細(xì)胞改變、炎癥以及皮膚細(xì)胞壞死的綜合結(jié)果。慢性放射性皮膚損傷會(huì)持續(xù)數(shù)年，久治不愈，機(jī)理不明，晚期多發(fā)展為纖維化。纖維化指正常組織成分破壞，被基質(zhì)和雜亂的膠原纖維取代，其特征通常是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分的產(chǎn)生和沉積的增加，并伴有大量肌成纖維細(xì)胞的積累。正常傷口修復(fù)和疤痕形成過程中要對(duì)許多與ECM 合成和降解有關(guān)的蛋白質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)節(jié)，包括結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、分解蛋白質(zhì)的蛋白酶和蛋白酶抑制劑等。當(dāng)正常的ECM 合成和降解平衡被破壞，會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白和其他ECM 成分的過度積累，最終形成纖維化[1]。纖維化組織重塑通常會(huì)導(dǎo)致器官功能衰竭，且與疾病的高發(fā)病率和病死率相關(guān)[2]。

1 放射性皮膚纖維化的影響因素

放射性皮膚纖維化影響因素較多：（1）與治療方式（輻射）相關(guān)的因素，主要包括患者接受的放療總劑量、分割放療的單次劑量、受照射的組織體積以及放療的時(shí)間等；研究結(jié)果表明，放射性皮膚纖維化的程度與放療劑量的增加和分割次數(shù)的減少、照射范圍的擴(kuò)大以及治療時(shí)間的延長(zhǎng)直接相關(guān)[3]。（2）與治療相關(guān)的因素，比如同時(shí)使用化學(xué)療法以及在放療之前或之后聯(lián)合手術(shù)治療等都會(huì)對(duì)放射性纖維化的發(fā)生產(chǎn)生一定影響[4]。（3）與患者自身相關(guān)的因素，如患有結(jié)締組織疾病的患者發(fā)生放射性皮膚纖維化的可能性增加，特別是患有全身性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或馬凡氏綜合癥的患者，其發(fā)生放射性皮膚纖維化的可能性及嚴(yán)重程度明顯增加[3]。（4）遺傳因素，如乳腺癌患者接受放療后放射性皮膚纖維化風(fēng)險(xiǎn)的增加與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因的遺傳變異有關(guān)，該基因主要負(fù)責(zé)DNA 雙鏈斷裂修復(fù)。雙鏈斷裂等類型的DNA 改變是長(zhǎng)期的，即使最初的損傷不再存在，這種反應(yīng)仍持續(xù)存在，因此它們可能在放射性纖維化反應(yīng)的發(fā)展中起重要作用[5]。

2 放射性皮膚纖維化的臨床表現(xiàn)

放射性皮膚纖維化是指在放射損傷后，ECM 合成與降解失衡導(dǎo)致膠原及其他ECM 成分過度沉積的過程。其主要機(jī)制為：接受照射后的皮膚組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）β1、基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達(dá)發(fā)生改變，進(jìn)而誘導(dǎo)組織中纖維化形成相關(guān)蛋白（如膠原蛋白、纖維連接蛋白及其他糖蛋白等）表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致ECM 合成與降解失衡。放射性皮膚纖維化出現(xiàn)的時(shí)間較晚，是放療晚期的并發(fā)癥，通常在放療后4～12 個(gè)月發(fā)生，可持續(xù)數(shù)年，它幾乎影響身體所有受到輻射的部位，臨床表現(xiàn)取決于受照射的組織類型，多表現(xiàn)為疼痛、硬化、脫發(fā)和潰瘍等[6]。一般情況下，皮膚纖維化的主要特征為真皮層增厚、毛囊與汗腺等阻塞和皮膚中Ⅰ型與Ⅲ型纖維化膠原蛋白大量積累。電離輻射所致晚期皮膚損傷可表現(xiàn)為干燥病、皮膚鱗狀和色素沉著，且會(huì)導(dǎo)致毛囊、指甲及皮脂腺等皮膚附屬器的喪失。放射性皮膚纖維化表現(xiàn)為皮膚外觀的改變（干燥、魚鱗狀）、皮膚彈性消失與攣縮、皮膚堅(jiān)硬難以捏起折痕，可伴發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、疼痛與瘙癢。部分患者甚至?xí)l(fā)生進(jìn)展性的皮膚纖維化，反復(fù)出現(xiàn)皮膚感染，嚴(yán)重影響患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量[7]。

3 放射性皮膚纖維化的產(chǎn)生機(jī)制

輻射誘導(dǎo)纖維化是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)細(xì)胞和非細(xì)胞因子的共同作用，這些細(xì)胞因子介導(dǎo)輻射損傷的愈合過程。

3.1 分子機(jī)制

3.1.1 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）家族分子

炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是放射性纖維化發(fā)生的重要決定因素。放射性炎癥持續(xù)數(shù)月或數(shù)年后，可發(fā)展為放射性纖維化[5]。放療初期會(huì)立即產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，早期放射性炎癥反應(yīng)主要由促炎細(xì)胞因子（IL-1、IL-3、IL-5、IL-6）、腫瘤壞死因子α、趨化因子、受體酪氨酸激酶和黏附分子（細(xì)胞間黏附分子1、E 選擇素和血管細(xì)胞黏附蛋白）等引起。經(jīng)射線照射后，受損的皮膚和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子將嗜中性粒細(xì)胞募集到輻射位點(diǎn)，進(jìn)入輻照部位的嗜中性粒細(xì)胞被進(jìn)一步刺激后釋放促炎細(xì)胞因子，這些因子可募集嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的形成。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞隨后進(jìn)入受輻照組織。單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，并釋放血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF），從而刺激血管生成和成纖維細(xì)胞的遷移；巨噬細(xì)胞還可與固有內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞一起分泌TGF-β[8]。上述細(xì)胞因子中腫瘤壞死因子α、IL-6 和IL-1 主要參與炎癥反應(yīng)，而TGF-β 和PDGF 則參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活性，并促進(jìn)ECM 蛋白的產(chǎn)生[9]。

IL-1 和IL-6 在放射性纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。IL-1 有助于放射后急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并能激活T 細(xì)胞和B 細(xì)胞，它還能在纖維化后期促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及膠原的合成[10]。皮膚中IL-1 的產(chǎn)生主要受單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和許多其他免疫介質(zhì)的調(diào)節(jié)。IL-1 在放射性皮膚炎癥的發(fā)展中起重要作用，Janko 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-1 或IL-1 受體的小鼠出現(xiàn)皮膚炎癥的情況較少，病理變化不嚴(yán)重，該研究為緩解早期的放射性皮炎提供了潛在的治療靶點(diǎn)。IL-6 是一種由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，在放射損傷的急性階段表達(dá)水平升高，且患者受照后IL-6 水平的升高與腫瘤的療效以及晚期纖維化的發(fā)展有關(guān)[12]。TGF-β 超家族由3 種同工型TGF-β1、β2 和β3 組成，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期和傷口愈合等生理過程，是一種有效的纖維化因子[13]。TGF-β1 在纖維增生性疾病中起關(guān)鍵作用，傷口愈合或電離輻射等因素可誘導(dǎo)TGF-β1 在數(shù)小時(shí)內(nèi)活化，其水平會(huì)在放射損傷的早期階段升高，并且會(huì)激活許多與放射性皮炎發(fā)生機(jī)制相關(guān)的纖維化途徑。此外，血管生成、細(xì)胞黏附和基質(zhì)重建相關(guān)的蛋白質(zhì)，以及血小板反應(yīng)蛋白1 等也能促進(jìn)TGF-β1 的活化[14]。

3.1.2 TGF-β/Smad 信號(hào)通路

TGF-β 可結(jié)合TGF-βI 型受體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體相關(guān)Smads（R-Smads）的激活和磷酸化，活化的R-Smads 與co-Smad（Smad4）形成異源異構(gòu)體復(fù)合物，通過直接與DNA或其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)并誘導(dǎo)纖維化基因轉(zhuǎn)錄[15]。TGF-β 也激活非Smad 途徑，但下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)因子主要是Smad 蛋白[13]。

3.1.3 非Smad 介導(dǎo)的TGF-β 途徑

TGF-β 除激活Smad 信號(hào)傳導(dǎo)外，也參與纖維化發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多種替代途徑，例如由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、p38 和c-Jun 氨基末端蛋白激酶介導(dǎo)的促分裂原激活的蛋白激酶途徑、Rho 相關(guān)激酶（Rho-associated kinase，ROCK）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶途徑等[16]。此外，信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）作為非典型的TGF-β 下游介質(zhì)，通過整合非受體酪氨酸激酶c-Src與c-Abl、Janus 激酶2 和Jc-Jun 氨基末端蛋白激酶的激活并將其轉(zhuǎn)化為促纖維化反應(yīng)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化和膠原釋放上調(diào)，成為成纖維細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子檢查點(diǎn)。除了上游非受體酪氨酸激酶c-Src 與c-Abl、Janus激酶2 和JNK 的直接磷酸化作用外，纖維化疾病中Smad信號(hào)的激活還可以進(jìn)一步增強(qiáng)TGF-β 依賴性的STAT3 激活，研究結(jié)果顯示，敲除STAT3 基因可改善小鼠皮膚纖維化[17]。

3.1.4 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

大量研究結(jié)果表明，Wnt 信號(hào)是纖維化組織重塑的主要組成部分。Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)是纖維化的核心途徑，是各器官的纖維化組織重塑必需的。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路即經(jīng)典的Wnt 信號(hào)通路，該通路在不同物種以及器官的纖維化中均被激活，主要表現(xiàn)為Wnt 蛋白過度表達(dá)、內(nèi)源性Wnt 抑制劑的下調(diào)以及核內(nèi)β-catenin 的積累[2]。研究結(jié)果顯示，在人和鼠的纖維化疾病中，TGF-β 可激活肺和皮膚成纖維細(xì)胞中的經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路，使β-catenin 發(fā)生核轉(zhuǎn)運(yùn)，并增加靶基因的轉(zhuǎn)錄；抑制Wnt 信號(hào)通路可抑制輻射誘導(dǎo)的皮膚纖維化[18]。

3.1.5 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）及PDGF

CTGF 與TGF-β1 一樣，與多種病因所致的纖維化疾病有關(guān)，且已被廣泛研究，其主要通過TGF-β/Smad 信號(hào)途徑、絲裂原活化蛋白激酶及蛋白激酶C 信號(hào)途徑等多條通路誘導(dǎo)產(chǎn)生。CTGF 在其啟動(dòng)子內(nèi)有一個(gè)TGF-β1 反應(yīng)元件，這是在纖維化起始過程中誘導(dǎo)CTGF 表達(dá)的一種機(jī)制。TGF-β1 與CTGF 的誘導(dǎo)有關(guān)，但其并不是CTGF 水平升高的必要條件，在慢性纖維化狀態(tài)下，可觀察到CTGF 的表達(dá)上調(diào)，而TGF-β1 水平卻沒有升高。CTGF 的自分泌使纖維化過程得以持續(xù)，CTGF 促進(jìn)TGF-β1 介導(dǎo)的ECM 沉積，且是TGF-β1 介導(dǎo)的持續(xù)性纖維化反應(yīng)的必要促進(jìn)劑，單獨(dú)使用外源性TGF-β1 或CTGF 均不能產(chǎn)生持續(xù)的纖維化反應(yīng)[19]。輻射后在TGF-β1 等一系列刺激因子的作用下，CTGF 的表達(dá)上調(diào)并結(jié)合到非特征性的細(xì)胞膜受體，激活下游纖維化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)其他類型細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并刺激肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和沉積ECM[20]。TGF-β還可通過上調(diào)PDGF 間接刺激ECM 積累；PDGF 刺激參與纖維化反應(yīng)的細(xì)胞尤其是成肌纖維細(xì)胞募集和增殖進(jìn)入組織損傷部位。在傷口愈合的后期，PDGF 會(huì)加速肉芽組織的形成并刺激膠原蛋白的產(chǎn)生[21]。

3.1.6 ROS

電離輻射產(chǎn)生的ROS 是放射性纖維化的驅(qū)動(dòng)機(jī)制之一。電離輻射會(huì)增加線粒體ROS 的產(chǎn)生并改變表觀遺傳代謝物的濃度，導(dǎo)致細(xì)胞表觀基因組的修飾[22]。正常狀態(tài)下，線粒體會(huì)產(chǎn)生一定水平的超氧化物和表觀遺傳代謝產(chǎn)物，有助于表觀遺傳修飾，如甲基化、乙?；秃颂腔取３淖兇x產(chǎn)物外，ROS 在調(diào)節(jié)TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)中也起著重要作用[23]。ROS 通過介導(dǎo)TGF-β 與潛伏期相關(guān)肽復(fù)合物的釋放而激活TGF-β 信號(hào)?；罨腡GF-β 激活Smad信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而后者又通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 的轉(zhuǎn)錄上調(diào)正向調(diào)控ROS 的產(chǎn)生，從而在TGF-β 和ROS 之間建立了正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 上調(diào)產(chǎn)生的ROS 也可以導(dǎo)致非Smad 信號(hào)通路的激活，包括非受體酪氨酸激酶c-Src 和局部黏著斑激酶的激活等。TGF-β 信號(hào)通路中的這些變化也可以與磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)生串?dāng)_，從而導(dǎo)致表觀基因組的變化和纖維化的發(fā)展[24]。

3.2 細(xì)胞水平變化

肌成纖維細(xì)胞源自組織固有的成纖維細(xì)胞，與組織修復(fù)和纖維化相關(guān)[25]。此外，肌成纖維細(xì)胞還可通過上皮或內(nèi)皮細(xì)胞的上皮或內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而形成[26]。在正常的穩(wěn)態(tài)條件下，成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)維持β 肌動(dòng)蛋白纖維的精細(xì)網(wǎng)絡(luò)并與ECM 接觸。正常傷口愈合后，肌成纖維細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡。但正常組織受照射后，會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激、急性炎癥反應(yīng)等過程，成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和骨髓來源的間充質(zhì)細(xì)胞等皆可分化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而分泌膠原蛋白等ECM 成分，促進(jìn)纖維化的形成。相關(guān)研究結(jié)果顯示，發(fā)生組織損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞在轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞后，除表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白外，還產(chǎn)生大量膠原蛋白、纖連蛋白及其他ECM 蛋白[27]。

3.3 表觀遺傳基因調(diào)控

表觀遺傳基因調(diào)控在輻射導(dǎo)致的纖維化中也起著重要作用。表觀遺傳基因調(diào)控有多個(gè)功能層，包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和miRNA 等。Wang 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，輻射后纖維化的大鼠和人皮膚組織的表皮與真皮增生，通過蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在正常皮膚組織與放射后纖維化的皮膚組織之間存在186 種差異表達(dá)蛋白（53 種上調(diào)、133 種下調(diào)），包括角蛋白（KRT5、KRT6A、KRT16、KRT17）、胱天蛋白酶14、脂肪酸結(jié)合蛋白5 等。其中脂肪酸結(jié)合蛋白5 的過表達(dá)可導(dǎo)致人皮膚成纖維細(xì)胞中Smad2 的核易位以及促纖維化TGF-β 信號(hào)通路的激活[29]。研究人員通過甲基化DNA 免疫沉淀測(cè)序比較了輻射誘發(fā)的大鼠纖維化皮膚和鄰近正常組織中全基因組DNA 甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)輻射誘導(dǎo)的纖維化皮膚顯示出3 650 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因、72 個(gè)microRNA、5 836 個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA 和3 個(gè)與小卵磷脂相互作用的RNA 相關(guān)的差異甲基化區(qū)域；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9 過表達(dá)導(dǎo)致人成纖維細(xì)胞中通過蛋白激酶B 激活的TGF-β 信號(hào)通路的激活；此外，輻射引起的皮膚纖維化與鋅積累增加有關(guān)；該研究結(jié)果說明了鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9 的表觀遺傳調(diào)控及其在促進(jìn)輻射誘發(fā)的皮膚纖維化中有關(guān)鍵作用[30]。Weigel 等[31]報(bào)道，二?；视图っ甫?的表觀遺傳調(diào)控可促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的纖維化，并在75 例患者樣本中證實(shí)了差異甲基化區(qū)域在發(fā)生纖維化的患者中甲基化程度較低，這一發(fā)現(xiàn)表明二?；视图っ甫?是纖維化風(fēng)險(xiǎn)的新標(biāo)志。此外，有研究結(jié)果顯示，組蛋白修飾是組成型和誘導(dǎo)型基因表達(dá)的主要決定因素，干擾組蛋白修飾模式會(huì)影響皮膚的放射纖維化[32]。

4 放射性皮膚纖維化的治療

4.1 預(yù)防措施

預(yù)防是放射性皮膚纖維化防治的關(guān)鍵。高度適形的體外放療技術(shù)（如適形調(diào)強(qiáng)放療和圖像引導(dǎo)放療）的出現(xiàn)，使得腫瘤區(qū)域的照射劑量達(dá)到更高，而對(duì)正常組織的照射劑量降至更低，再加上高精度的劑量計(jì)算，使得放射性纖維化的發(fā)生率得以降低。此外，有研究結(jié)果表明，高脂飲食可以增加皮膚脂肪含量，從而增加機(jī)體對(duì)放射性皮膚損傷的抵抗力，因此建議患者在治療期間增加食用高脂食物的份量[33]。

4.2 抗炎治療

皮質(zhì)類固醇具有抗炎、免疫抑制、抗增殖和血管收縮特性等作用[34]。研究結(jié)果表明，局部皮質(zhì)類固醇通過減少蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子（如減少IL-1、IL-2、γ 干擾素、腫瘤壞死因子α 以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等的產(chǎn)生）來阻斷炎癥，因此急性放射性皮膚反應(yīng)通常用局部皮質(zhì)類固醇治療。埃索美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）可顯著下調(diào)TGF-β、二甲基精氨酸二甲胺水解酶1、膠原蛋白1、3、5 和纖連蛋白的表達(dá)，其配制的局部使用產(chǎn)品能滲透到真皮中保護(hù)皮膚免受電離輻射導(dǎo)致的潰瘍、壞死、炎癥和纖維化等[35]。此外，Janus 激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白和核因子κB 途徑抑制劑，己酮可可堿與生育三烯酚的聯(lián)合使用，在口服和局部治療時(shí)對(duì)放射性纖維化均具有良好的長(zhǎng)期效果[6]。

4.3 抗氧化治療

皮膚纖維化的發(fā)生發(fā)展與自由基的積累密切相關(guān)，使用超氧化物歧化酶或維生素E 與己酮可可堿的抗氧化療法，可通過清除氧、防止細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、保護(hù)細(xì)胞膜完整性等發(fā)揮放射性損傷防護(hù)的作用。據(jù)報(bào)道，頭頸部腫瘤或肝癌患者使用己酮可可堿與維生素E 聯(lián)合治療后，其淺表皮膚纖維化的緩解率在治療6 個(gè)月時(shí)為53%，在12 個(gè)月時(shí)達(dá)到66%[6]。

4.4 高壓氧療

高壓氧療是指在高于大氣壓的壓力下用100%氧氣進(jìn)行治療的方法。研究結(jié)果顯示，患者傷口愈合緩慢是由于傷口血管斷裂表面的低氧血癥引起的。對(duì)患者的皮膚病灶進(jìn)行高壓氧療可以有效地增加皮膚病灶的供氧功能，減少傷口的炎性滲出，并加速傷口的干燥和愈合。高壓氧療可誘導(dǎo)血管生成、動(dòng)員骨髓干細(xì)胞、促進(jìn)傷口愈合以及正常組織放射損傷的恢復(fù)[5]。雖然高壓氧療對(duì)放射性直腸炎以及放射性骨壞死有一定的療效，但是其在放射纖維化治療中的功效還需要進(jìn)一步研究。

4.5 靶向治療

4.5.1 TGF-β1 靶向治療

TGF-β1 是組織纖維化途徑的最重要組成部分，其表達(dá)與其他促炎性和促纖維化細(xì)胞因子及膠原蛋白緊密相關(guān)。輻射可提高TGF-β1 的表達(dá)并誘導(dǎo)TGF-β1 的細(xì)胞外活化。TGF-β1 途徑的靶向很復(fù)雜，大多數(shù)干預(yù)措施都將TGF-β1與其受體結(jié)合。在放射性肺纖維化的動(dòng)物模型中，已證實(shí)有幾種抑制TGF-β1 的方法，包括同時(shí)使用TGF-β1 阻斷抗體和受體激酶抑制劑，并在生理、組織和生化水平上得到了很好的效果。小分子抑制劑LY2109761、AMD3100、氟丁酮、槲皮素、姜黃素、二甲雙胍和siRNA 等也已用于TGF-β 途徑靶向治療[36]。此外，研究發(fā)現(xiàn)電離輻射作用于皮膚細(xì)胞和組織后會(huì)引起蛋白酶體系統(tǒng)活性的下降；采用蛋白酶體抑制劑硼替佐米可改善輻射誘發(fā)的皮膚損傷和表皮增生，抑制皮膚細(xì)胞中輻射導(dǎo)致的纖維化TGF-β 下游信號(hào)傳導(dǎo)，但不能抑制TGF-β 分泌[28]。

4.5.2 靶向CTGF、PDGF 受體酪氨酸激酶和Rho/ROCK 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的治療

CTGF 與纖維化疾病的維持有關(guān)，是治療慢性纖維化重要的潛在靶標(biāo)，其誘導(dǎo)可通過獨(dú)立于TGF-β1 的Rho/ROCK途徑的激活而發(fā)生[37]。有研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可導(dǎo)致Rho 信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制的下調(diào)，普伐他汀可抑制放射性腸病患者平滑肌細(xì)胞中CTGF、TGF-β1 和膠原基因的表達(dá)[38]，但尚無他汀類藥物在放射纖維化治療方面的公開臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

PDGF 受體酪氨酸激酶是涉及多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程的信號(hào)傳導(dǎo)分子家族。通過受體配體結(jié)合的方式激活其受體，導(dǎo)致酪氨酸激酶活化及下游信號(hào)傳導(dǎo)。受體酪氨酸激酶與纖維化疾病有關(guān)，并且是潛在的治療靶標(biāo)。已經(jīng)有幾種小分子受體酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)入臨床癌癥試驗(yàn)和纖維化試驗(yàn)，這些藥物靶向一系列受體酪氨酸激酶。Horton等[39]發(fā)現(xiàn)，小鼠大腿經(jīng)35 Gy X 射線照射后，可通過喂食0.5 mg/g 酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）來抑制照射后皮膚組織中TGF-β 和膠原蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制纖維化過程，減少受照射小鼠后肢的攣縮和真皮厚度。

4.6 細(xì)胞療法

骨髓干細(xì)胞對(duì)局部器官的輻射反應(yīng)已被廣泛研究。越來越多的證據(jù)表明，源自骨髓的非駐留組織細(xì)胞在包括放射性纖維化在內(nèi)的纖維化疾病中具有重要作用[40-42]。Horton等[40]研究發(fā)現(xiàn)，用同種異體和同基因骨髓干細(xì)胞對(duì)小鼠進(jìn)行全身輸注可治療放射性皮膚纖維化。此外，亦有研究結(jié)果表明，存在不同調(diào)節(jié)纖維化的間充質(zhì)干細(xì)胞群體，其可促進(jìn)纖維化的發(fā)生或具有抗纖維化作用。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞被募集后可通過產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)（如TGF-β1）促進(jìn)纖維化，因此阻斷間充質(zhì)干細(xì)胞募集可能是纖維化的潛在治療靶點(diǎn)[41]。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞也可以減少組織內(nèi)的炎癥和膠原沉積，通過Wnt 信號(hào)通路抑制因子Dickkopf 1 介導(dǎo)的Wnt/β-catenin 通路抑制輻射誘導(dǎo)的肺纖維化等[42]。

電離輻射可誘導(dǎo)皮膚脂質(zhì)重塑，脂肪細(xì)胞以及脂肪外血管基質(zhì)組分移植可緩解輻射引起的皮膚損傷[43]。有研究結(jié)果顯示，脂肪移植可加速組織損傷后的血運(yùn)重建并減少纖維化，脂肪來源干細(xì)胞可以增強(qiáng)輻射損傷皮膚的再生，并通過抑制TGF-β1 的表達(dá)減輕輻射誘發(fā)的纖維化[44]。

5 小結(jié)及展望

放療是一種非常有效的腫瘤治療方法，但不可避免的會(huì)對(duì)正常組織造成損傷。輻射引起的皮膚纖維化是輻射暴露后的晚期并發(fā)癥。輻射在急性期激活的纖維化途徑，甚至在照射后數(shù)年仍會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白的逐步沉積、大量的皮膚硬結(jié)以及附帶的軟組織纖維化，可導(dǎo)致明顯的表形及功能障礙，對(duì)患者的生活質(zhì)量甚至疾病的療效等產(chǎn)生重大影響。放射性皮膚纖維化的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏針對(duì)性的救治手段及有效的治療藥物。纖維化的概念目前主要建立在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件和蛋白質(zhì)因子作為纖維化或抗纖維化介質(zhì)的分類上，已有部分相對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物研發(fā)成功，但均未取得較好的臨床治療效果。因此，深入探索電離輻射致放射性皮膚纖維化的機(jī)制，尋找更有效的防治手段顯得尤為重要。當(dāng)前，關(guān)于靶向治療藥物的研發(fā)以及干細(xì)胞治療的臨床研究正在不斷開展，未來還需繼續(xù)深入研究。此外，臨床環(huán)境中纖維化具有慢性、緩慢發(fā)展和不可逆性等特征，但目前有關(guān)纖維化的研究主要是在輻射后短期內(nèi)進(jìn)行，與實(shí)際臨床環(huán)境具有一定差異，這是否可以為基礎(chǔ)研究中的藥物缺乏有效的臨床治療效果提供一種可能的解釋？這有待大量的后續(xù)研究來證實(shí)。

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作者貢獻(xiàn)聲明莫韋負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集整理、綜述的撰寫；曹建平、余道江負(fù)責(zé)綜述的修訂；張舒羽負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)綜述的撰寫與審閱