趙翊含 林巖松 趙新明

1 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，核醫(yī)學分子靶向診療北京市重點實驗室，北京 100730；

2 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院核醫(yī)學科，石家莊 050011

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，近幾十年來，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。其中，大部分為來源于濾泡上皮細胞的DTC，占新發(fā)病例的95%以上，主要包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀甲狀腺癌和Hürthle 細胞甲狀腺癌[2]。多數(shù)甲狀腺癌經(jīng)規(guī)范治療后預后良好，2018 年美國SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）數(shù)據(jù)庫顯示，甲狀腺癌患者的5 年生存率高達98.3%[3]。DTC 的初始治療方法為手術，接受甲狀腺全切或近全切除術的中高?；颊咝璨捎?31I 治療，以破壞術后殘留甲狀腺組織及清除手術無法切除的攝碘病灶，提高患者的無病生存率及總生存率。之后，患者在長期甲狀腺激素抑制或替代治療中，需定期復查甲狀腺激素水平并監(jiān)測甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平。

Tg 是一種糖蛋白，由甲狀腺濾泡細胞產(chǎn)生，理論上，在手術、放射性碘治療或其他消融治療清除所有甲狀腺組織后，血清中應檢測不到Tg，Tg 水平通常在術后3～4 周達到最低點[4]。因此，目前公認的清甲目的之一是排除殘留甲狀腺組織分泌的Tg 對疾病監(jiān)測的影響，從而提高Tg 在隨訪中的特異性，以便早期發(fā)現(xiàn)殘留或復發(fā)病灶。當Tg 持續(xù)存在或水平升高需引起高度警惕，并積極通過影像學方法尋找可疑病灶。然而，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）會干擾血清Tg 水平的測定，影響將Tg 用作DTC 腫瘤標志物在隨訪中的臨床價值。此時，連續(xù)的TgAb 水平的測量可作為長期監(jiān)測DTC 復發(fā)的替代指標[5]。2015 年，美國甲狀腺協(xié)會指南建議需隔6～12 個月同時測量TgAb 滴度和血清Tg 水平[4]。我們主要圍繞TgAb 在DTC中的產(chǎn)生機制及其臨床價值進行綜述。

1 DTC 患者TgAb 的產(chǎn)生機制

TgAb 是針對Tg 不同抗原決定簇產(chǎn)生的多克隆抗體，以免疫球蛋白G 為主，主要來源于甲狀腺內(nèi)B 淋巴細胞，其余由頸淋巴結和骨髓中的免疫細胞產(chǎn)生[6]。在約25%的DTC 患者和10%的健康人群血清中，TgAb 呈高水平表達[7]。在Tg 表面有40 個抗原表位，其中只有4～6 個可被甲狀腺內(nèi)B 淋巴細胞識別，而甲狀腺癌細胞產(chǎn)生的Tg 表位與正常甲狀腺細胞產(chǎn)生的Tg 表位不同，不同疾病背景下的抗原表位和免疫原性也會造成TgAb 的差異[8]。因此，與DTC 相關的TgAb 的產(chǎn)生機制可能為以下3 種：（1）由潛在的自身免疫性甲狀腺疾病引起，包括橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）和Graves 病，伴有HT 的DTC 組織病理學檢查結果常以甲狀腺廣泛、彌漫性淋巴細胞浸潤為特征；（2）腫瘤相關非特異性炎癥引起的免疫反應，潛在原因可能是腫瘤組織可釋放免疫原性更強的Tg 抗原[9]；（3）對腫瘤破壞正常濾泡細胞釋放出的Tg 產(chǎn)生的免疫反應。不伴有HT 的DTC 的組織病理學檢查結果主要表現(xiàn)為瘤體周邊出現(xiàn)較為明顯的淋巴細胞浸潤，即通過淋巴細胞在腫瘤周圍大量增殖浸潤以限制疾病的蔓延，從而作為一種保護機制在DTC 中發(fā)揮作用。由于DTC 和HT 與TgAb 的產(chǎn)生均密切相關，在TgAb 水平較高的DTC 患者中，TgAb 的確切產(chǎn)生機制常難以判斷。由此可見，不同疾病引發(fā)的TgAb 水平升高不能一概而論。有研究結果顯示，TgAb 在伴HT 的DTC 患者中的陽性率顯著高于不伴HT 的患者，由此推測大多數(shù)TgAb 是由自身免疫反應引起的，只有少數(shù)情況歸因于腫瘤特異性免疫反應，如當大量淋巴結轉移尤其是側方淋巴結轉移時，TgAb 主要通過淋巴結內(nèi)癌細胞的局部免疫反應直接誘導產(chǎn)生，同時可在局部腫瘤免疫微環(huán)境的作用下間接產(chǎn)生[10]。目前TgAb 在DTC 發(fā)病機制中的作用尚不明確，當甲狀腺組織遭到癌細胞或炎癥細胞攻擊和破壞時可產(chǎn)生TgAb，但TgAb 本身并不會對正常甲狀腺造成刺激[11]。盡管已有研究報道TgAb 水平的升高與DTC 發(fā)病風險的增加有關，血清TgAb 的存在與濃度可作為DTC 發(fā)病的獨立預測指標[12]，但美國甲狀腺協(xié)會并不推薦DTC 患者術前常規(guī)檢測TgAb[4]。

2 TgAb 水平與DTC 的臨床病理和代謝特征的相關性及其臨床意義

TgAb 水平存在個體差異，其在DTC 患者中的表達水平可能與多種因素相關，如患者的臨床病理特征和病灶的功能代謝特征，前者主要包括患者確診時的年齡、原發(fā)腫瘤的基本特征、淋巴結和遠處轉移及基因突變情況，這決定了不同患者的疾病分期；功能代謝特征包括糖代謝和放射性碘親和力，能反映出病灶的活躍狀態(tài)和分化程度的改變。以上因素均與患者的預后關系緊密，由此可以進一步推測TgAb 水平對DTC 預后的影響。

2.1 TgAb 水平與DTC 患者確診年齡的關系

血清TgAb 水平在確診時處于不同年齡段的DTC 患者中存在差異。Wassner 等[13]報道，兒童甲狀腺癌患者確診時的TgAb 陽性率高于成人患者，潛在原因是兒童患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎的概率較成人患者高20%～50%，這表明兒童可能對腫瘤產(chǎn)生更強的自身免疫反應；同時，兒童甲狀腺癌的高TgAb 陽性率可能反映出比成人患者處在疾病更晚期的傾向，如發(fā)生更多局部與遠處轉移；此外，他們還觀察到兒童DTC 患者經(jīng)初始治療后，約半數(shù)患兒的TgAb 水平在相對較短時間內(nèi)轉陰至消失，而另一半患兒的高TgAb 水平將持續(xù)很長時間，且這種現(xiàn)象較成人更常見，這可能同樣由年齡相關的免疫反應的差異所致。因此，在臨床診療過程中，應提高對TgAb 陽性的兒童DTC 患者血清TgAb 水平的隨訪警惕性。2020 年發(fā)布的《中國兒童甲狀腺結節(jié)及分化型甲狀腺癌專家共識》建議，兒童甲狀腺結節(jié)術前應常規(guī)檢測TgAb 水平，將Tg 和TgAb 共同作為兒童DTC 治療后隨訪的腫瘤標志物，動態(tài)觀察TgAb 陽性患兒的血清TgAb 水平變化趨勢[14]。還有研究結果表明，TgAb陽性率隨年齡的增長而增加，高齡DTC 患者的TgAb 滴度更高[15]。綜上，我們推測兒童和老年患者相對于青、中年DTC 患者的TgAb 陽性率更高，且血清TgAb 水平普遍更高。

2.2 TgAb 水平與DTC 原發(fā)腫瘤特征的關系

DTC 原發(fā)腫瘤特征包括腫瘤大小、外侵犯程度和有無包膜浸潤及多灶病變。Ernaga-Lorea 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TgAb水平升高的患者相對腫瘤長徑較長且處在疾病較晚期。另有一項納入420 例初次術后的DTC 患者的研究結果顯示，腫瘤大小在1 cm 以上且具有多發(fā)病灶的DTC 患者的TgAb水平較高，包膜浸潤和中央淋巴結轉移與TgAb 水平升高顯著相關[16]。Jo 等[10]回顧性分析了1 171 例DTC 患者的術前TgAb 水平，其中陽性患者254 例（21.7%），結果顯示，TgAb陽性可能與原發(fā)腫瘤的不良特征有關，包括淋巴管浸潤、淋巴結轉移和側方淋巴結轉移率的增加。其他研究報道，TgAb 水平升高患者的甲狀腺外侵犯顯著增加，可為DTC 的診斷和預后提供有效信息[12]。綜上，我們猜想TgAb 水平在某種程度上可反映DTC 原發(fā)灶特征，TgAb 高水平可能提示較長的腫瘤長徑、多發(fā)病灶以及發(fā)生包膜浸潤和甲狀腺外侵犯的概率更高。

2.3 TgAb 水平與DTC 淋巴結轉移或遠處轉移的關系

甲狀腺癌細胞可通過甲狀腺內(nèi)淋巴管擴散到淋巴結，最常見于頸部淋巴結，20%～90%的DTC 患者會發(fā)生淋巴結轉移[17]。在治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，5%～20%的DTC 患者會出現(xiàn)局部或區(qū)域復發(fā)，這與初始治療不徹底或腫瘤侵襲性較高有關，10%～15%的DTC 患者會發(fā)生遠處轉移，轉移部位通常在肺和骨骼，較少見于腦、肝臟和皮膚。與PTC 相比，濾泡狀甲狀腺癌局部淋巴結受累較少但遠處轉移概率較高[18]。目前已有多個研究報道，TgAb 的存在與DTC 患者淋巴結轉移相關，TgAb 陽性的DTC 患者淋巴結轉移率高于TgAb 陰性的患者[10,16,19-20]。TgAb 在DTC 淋巴結轉移中的作用機制尚未明確，在DTC 伴淋巴結轉移患者中TgAb 水平較高，其潛在原因可能是晚期腫瘤在甲狀腺或淋巴結內(nèi)能產(chǎn)生更強的免疫反應，Tg 表達增強或免疫原性誘導產(chǎn)生TgAb 的能力提高[13]。

有關DTC 患者的TgAb 水平與遠處轉移關系的報道較少，在一項關于甲狀腺自身免疫抗體水平與PTC 臨床病理特征關系的研究中，共納入了1 126 例PTC 患者，其中213例發(fā)生遠處轉移，且自身免疫抗體陽性患者的遠處轉移率遠小于抗體陰性患者（9.72%對22.08%，P＜0.001），這提示甲狀腺自身免疫抗體可能是阻止PTC 患者發(fā)生遠處轉移的保護性因素[19]。該研究結論似與TgAb 是淋巴結轉移的危險因素相悖，潛在原因可能是TgAb 的存在使表達特異性抗原的癌細胞侵入淋巴管時更容易定位到淋巴結，而侵入血管時更難定位到其他軟組織器官。綜上，對于TgAb 在DTC患者頸部淋巴結和遠處轉移中的不同作用機制還需進一步探討。此外，Giagourta 等[21]指出，HT 與PTC 淋巴結或遠處轉移呈負相關，伴HT 者較不伴HT 者淋巴結和遠處轉移率均較低，導致該結論的原因可能是該研究僅納入了經(jīng)組織病理學檢查結果證實合并HT 的PTC 患者，并非全部高水平TgAb 的PTC患者。因此，對于TgAb 的相關研究應著重區(qū)分其產(chǎn)生機制，基于自身免疫性甲狀腺疾病背景與腫瘤Tg 抗原引發(fā)免疫反應來源的TgAb 水平的研究可能得出截然不同的結果。

2.4 TgAb 水平與DTC 中鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變的關系

BRAF 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在細胞生長信號中起關鍵作用，在約45%的PTC 患者中檢測到了BRAF 基因突變，其中BRAF 密碼子600 的突變（BRAFV600E）是最常見的類型[22]。PTC 患者BRAFV600E突變與其甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移、較晚的腫瘤分期和疾病復發(fā)相關，Li 等[23]探討了TgAb 效價與甲狀腺癌侵襲性之間的潛在關系，指出TgAb 陽性的PTC 患者BRAFV600E和核因子кB 的表達水平明顯高于TgAb 陰性的患者。目前，BRAF 基因突變導致高TgAb 水平可用炎癥-免疫反應機制來解釋：在PTC 中，推進細胞腫瘤性轉化的癌基因（如BRAFV600E）可能潛在地誘導炎癥致腫瘤微環(huán)境[24]，同時，BRAF 基因位于大鼠肉瘤病毒基因下游，可上調甲狀腺炎癥相關基因的敏感性[25]，進而引起局部免疫反應，導致TgAb 水平升高。Zhang 等[26]則持有不同觀點，與BRAF 基因未突變組患者相比，突變組患者的TgAb 水平呈上升趨勢，進一步細化分組TgAb 滴度后，BRAFV600E突變率隨TgAb 水平的升高而下降，其潛在原因可能是合并HT 的PTC 患者發(fā)病過程中因自身免疫參與而起到對甲狀腺癌的保護作用，在產(chǎn)生高水平TgAb 的同時也限制了BRAF 基因突變作為腫瘤侵襲性因素的發(fā)生。目前，國內(nèi)外關于BRAF 基因突變與TgAb 水平的關系暫無統(tǒng)一定論，尚待進一步研究。

2.5 TgAb 水平與DTC 代謝特征的關系

對于一般的DTC 患者而言，18F-FDG PET/CT 攝取增加與腫瘤的去分化和侵襲性行為相關，可作為一個潛在預后指標。然而，不僅腫瘤組織有18F-FDG 高攝取，不同類型的炎癥部位也可能有18F-FDG 高攝取，因此在TgAb 陽性的DTC患者中，18F-FDG 高攝取無特異性。Morbelli 等[27]在對DTC患者初次治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨著TgAb 水平的升高，病灶部位的糖代謝明顯增強，此時18F-FDG 攝取增加并不代表腫瘤的高侵襲性，可能與局部淋巴細胞浸潤相關；同時，他們還觀察到放射性碘和PET/CT 顯像均為陽性的DTC 患者的TgAb 水平顯著升高，而只有PET/CT 陽性的碘難治性DTC 患者的TgAb 水平較低，進一步證實了TgAb 的產(chǎn)生與轉移性病變保留分泌Tg 的功能有關，而低TgAb 水平的PET/CT 陽性患者與進行性碘攝取能力的喪失及侵襲性增加有關。而張娜等[28]的研究結果卻顯示，自身免疫性甲狀腺疾病產(chǎn)生的多種細胞因子和高TgAb 滴度使鈉碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）表達水平下降，攝取的131I 減少，進而可能降低131I 清甲療效。另有研究結果顯示，BRAFV600E突變亦可抑制PTC 患者NIS 的表達，降低131I 的診療效果，因此也更常與腫瘤131I 親和力喪失和復發(fā)性疾病治療失敗相關[29]。同時納入BRAFV600E和TgAb 水平進行放射性碘治療效果的研究時，Zhang 等[26]發(fā)現(xiàn)二者共存時患者的治療成功率最低。前文Li 等[23]提到PTC 患者的TgAb 陽性與BRAFV600E突變關系密切。綜上，我們猜想，自身免疫性甲狀腺疾病環(huán)境、TgAb 水平、NIS 表達及BRAF 突變四者之間的相互作用對DTC 患者碘治療效果和預后產(chǎn)生了不容小覷的影響，還需更多的臨床研究結果來驗證。

3 血清TgAb 水平在DTC 隨訪中的臨床價值

對于接受甲狀腺全和（或）次全切除術及放射性碘消融治療后的TgAb 陽性的DTC 患者，盡管目前已有相關研究結果證實了以TgAb 作為替代Tg 的隨訪腫瘤標志物的可行性，但與Tg 不同的是，TgAb 水平只提示免疫系統(tǒng)的活動而不能反映患者體內(nèi)腫瘤負荷，此外，通過刺激TSH 水平不能提高TgAb 作為替代腫瘤標志物的敏感性[30]。因此，在此類患者治療后的隨訪中，評估血清TgAb 水平的變化趨勢比絕對值更重要，并且在判斷TgAb 水平是否干擾Tg 測定值時，監(jiān)測TgAb 水平的變化比僅定性（陽性或陰性）更有臨床價值。

3.1 血清TgAb 水平的動態(tài)監(jiān)測可反映DTC 的治療效果

目前，對于TgAb 水平預測DTC 復發(fā)的臨界點尚存爭議，《分化型甲狀腺癌術后131I 治療前評估專家共識》建議當TgAb≥40 U/ml 且呈持續(xù)升高趨勢時應警惕疾病持續(xù)或復發(fā)的可能[2]。為了更好地評估疾病復發(fā)風險，美國甲狀腺學會指南提出了DTC 術后及碘治療后實時、動態(tài)隨訪的療效反應評估體系[4]。南楠等[31]回顧性納入了95 例碘治療后TgAb 陽性的DTC 患者，通過分析不同影像學療效反應和TgAb 水平變化的關系，發(fā)現(xiàn)131I 治療后TgAb 水平下降越顯著，提示治療效果越好，可作為臨床療效評估的早期參考指標。若隨訪中發(fā)現(xiàn)血清TgAb 水平持續(xù)升高且結構和功能成像均未能檢測到疾病存在的證據(jù)時，可判定該患者為生化療效反應不佳，需對其血清Tg 和TgAb 水平進行密切跟蹤，必要時加行其他檢查（如18F-FDG PET/CT）積極尋找可疑病灶。對于檢測不到Tg 的結構性療效反應不佳的患者，需通過觀察TgAb 水平隨時間的變化趨勢來預測疾病發(fā)展情況，并結合病變特征決策下一步治療或隨訪方案。Bueno 等[32]報道，TgAb 水平的變化趨勢可以肯定地用作替代標志物，并且在預測結構性療效反應不佳時，血清TgAb 水平的變化趨勢比絕對值價值更高。因此，TgAb 水平的動態(tài)監(jiān)測不僅能夠實時反映DTC 患者的手術和碘治療效果，還可早期發(fā)現(xiàn)可疑復發(fā)病灶，以便及時做出臨床決策和處理。

3.2 TgAb 水平的變化趨勢在DTC 患者隨訪中的預后價值

在DTC 患者行甲狀腺全切除術和放射性碘消融術清除所有甲狀腺組織后，引起自身免疫反應的Tg 抗原隨之消失，進而導致自身免疫過程和循環(huán)存在的TgAb 消失；相反，血清TgAb 水平升高或持續(xù)高水平可能表明存在殘留或復發(fā)的甲狀腺（癌）組織[6]。最近的一項Meta 分析結果顯示，TgAb 水平升高或持續(xù)高水平者比下降者有更高的腫瘤持續(xù)和（或）復發(fā)風險、病死率，與DTC 預后不良有關，這提示TgAb 水平變化趨勢可作為DTC 患者隨訪的預后指標[20]。

3.2.1 初始治療后TgAb 水平的早期變化趨勢及其預后價值

TgAb 水平在隨訪中的預后價值具有時間依賴性。TgAb水平在甲狀腺切除術后的最初幾天短暫下降，這可能是由于手術損傷后Tg 水平升高，Tg 與TgAb 形成抗原-抗體復合物，繼而快速代謝清除所致。此后，患者在手術或碘治療后的前幾周內(nèi)，可出現(xiàn)TgAb 水平一過性升高，并在幾個月內(nèi)再次下降，潛在原因是手術及131I 輻射誘導甲狀腺組織和細胞損傷，急性釋放大量Tg 抗原引起繼發(fā)性免疫反應[4]。這種暫時升高的TgAb 水平與DTC 的復發(fā)風險和預后無關，不能提示潛在的進展性疾病，應在治療后至少6 個月評估疾病狀態(tài)[30]。然而，一項納入72 例接受131I 治療的TgAb 陽性DTC 患者的研究結果顯示，131I 治療后早期（1.5個月及3 個月）的TgAb 變化幅度即可較好地預測療效[33]。在隨后的監(jiān)測中，由于甲狀腺組織清除，Tg 抗原水平下降，TgAb 水平也會隨之下降，歷時幾個月到幾年不等[6]。

3.2.2 TgAb 水平在短期和長期隨訪中的變化趨勢及其預后價值

Kim 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，放射性碘消融治療后6～12 個月的TgAb 水平變化對于TgAb 陽性的DTC 患者可能是一個有效的預后指標，術后第一年TgAb 水平下降＞50%（下降到初始值的50%以下）的患者在隨后5 年的復發(fā)風險很低，其他學者也得出了相似結論[15,35]。Rosario 等[36]的研究結果顯示，在放射性消融后TgAb 水平下降＞50%的患者中，器質性疾病的發(fā)生率＜5%；而在TgAb 水平無明顯降低的患者中，大約有10%的低風險患者和超過20%的中風險患者患有結構性疾病。約20%的患者在治療后一年內(nèi)TgAb 水平下降到較低水平繼而穩(wěn)定存在，或是TgAb 水平持續(xù)升高，但影像學檢查未找到疾病持續(xù)和（或）復發(fā)的證據(jù)，可能仍有少量正常組織殘留或存在未能發(fā)現(xiàn)的微灶腫瘤，或與自身免疫性甲狀腺炎的背景有關，又或與一些淋巴細胞的記憶細胞長期保持產(chǎn)生抗體的能力相關[9]。然而，20%～30%的TgAb 持續(xù)陽性的DTC 患者會出現(xiàn)結構復發(fā)性疾病，復發(fā)的腫瘤的Tg 可能更具免疫原性，導致TgAb 水平再次升高[37]。

長期隨訪結果顯示，約75%的DTC 患者的TgAb 水平呈下降趨勢，只有一半患者達到TgAb 陰性狀態(tài)，治療前TgAb 水平較高則消失的可能性較小[9]。此外，在隨訪中研究者還發(fā)現(xiàn)，部分TgAb 陰性的DTC 患者轉為陽性，這可能也對疾病復發(fā)有一定提示意義。Kim 等[34]報道，在已證實的20 例持續(xù)或復發(fā)的DTC 患者中，有3 例患者的TgAb由陰性轉為陽性。Yin 等[37]觀察到5%的TgAb 陰性DTC患者轉為陽性，且有6 例患者在復發(fā)時TgAb 均為陰性，而在復發(fā)后的中位時間（2.1 年）變?yōu)殛栃浴Ｎ覀儾聹y在DTC復發(fā)后，TgAb 的狀態(tài)改變具有滯后性，具體轉陽時間可能受患者自身免疫、Tg 免疫原性和腫瘤發(fā)展情況的影響。

綜上，經(jīng)放射性碘消融治療后TgAb 水平下降的患者應積極隨診、定期監(jiān)測（即基于腫瘤初始分期的TSH 抑制和常規(guī)影像學檢查）：TgAb 水平升高的患者可采用多種影像學檢查方法，包括頸部超聲、CT、131I 診斷性全身顯像或PET/CT 等來進行可疑病灶的探查；TgAb 水平在下降后達到平臺期的患者應根據(jù)其實際情況選擇管理方案，若在之后隨訪中TgAb 水平繼續(xù)緩慢下降或始終保持低水平穩(wěn)定值，只進行定期隨訪監(jiān)測即可；若TgAb 水平在平臺期后繼續(xù)升高，或患者出現(xiàn)不適臨床癥狀，應積極行其他檢查尋找是否有潛在復發(fā)或轉移病灶。此外，在DTC 患者的長期隨訪中，應定期監(jiān)測患者TgAb 水平的變化，根據(jù)療效反應評估體系實時、動態(tài)評估疾病狀態(tài)。

3.3 影響TgAb 轉陰時間的因素

TgAb 轉陰時間因人而異，且不同個體之間差別很大，可受多種因素影響，如治療前TgAb 水平、HT 背景、腫瘤相關免疫反應等。既往研究結果顯示，TgAb 水平的中位血清半衰期為10 周，中位消失時間為3 年[35]。一項回顧性研究結果顯示，TgAb 陽性的PTC 患者大多數(shù)在131I 治療后1 年內(nèi)轉陰，轉陰時間與清甲前TgAb 水平明顯相關，中位轉陰時間約為10 個月[38]。其他研究者也得出了相同結論，DTC 患者放射性碘消融前TgAb 水平越高，下降速度越緩慢，轉陰時間越長[39-40]；另一方面，Song 等[39]還發(fā)現(xiàn)，當行放射性碘消融前TgAb 水平處于相同范圍時，甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性狀態(tài)可顯著提升TgAb 轉陰率，縮短3～5 年的轉陰時間，而Matrone 等[40]未觀察到甲狀腺過氧化物酶抗體狀態(tài)對TgAb 下降時間和速率的影響。還有研究結果顯示，131I 治療距手術時間的長短、淋巴結的分期及轉移率和應用硒制劑等均可影響TgAb 水平[41-43]。

4 小結與展望

綜上所述，DTC 患者在手術及放射性碘治療后需進行長期規(guī)律隨訪，定期復查血清Tg 水平的同時需結合TgAb水平進行分析。在始終無法測得Tg 水平但TgAb 陽性的情況下，應以血清TgAb 水平的變化趨勢作為DTC 患者長期隨訪的腫瘤標志物。TgAb 水平的變化趨勢與疾病的預后緊密相關：TgAb 水平持續(xù)下降往往預示疾病的好轉；TgAb穩(wěn)定高水平存在需警惕有殘留病灶；評估疾病狀態(tài)時，TgAb 水平的上升或再次出現(xiàn)應與治療后早期應激引起的免疫反應相區(qū)分；而進行性TgAb 水平升高可能是疾病復發(fā)和轉移的早期指標。當TgAb 水平提示疾病持續(xù)或復發(fā)時，應接受更廣泛的評估，以便及早發(fā)現(xiàn)結構性或功能性病灶并給予相應處理。此外，不同疾病背景下產(chǎn)生的TgAb 與DTC 的關系不可一概而論，TgAb 在DTC 發(fā)病過程中的確切產(chǎn)生機制、免疫過程與DTC 疾病預后關系均尚待闡明，TgAb、HT 和DTC 三者之間的相互作用還應進一步思考和研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明趙翊含負責命題的提出與設計、綜述的撰寫；林巖松負責命題的提出、綜述最終版本的修訂；趙新明負責命題的提出、綜述的審閱與修訂