李恩力 張春意 孫健 李經(jīng)歷

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一類以肺間質(zhì)或肺泡異常（包括纖維化）為特征的異質(zhì)性肺病，包括200多種具體病種，病因各異，但都有相似的生理、病理變化及影像學(xué)表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為日?；顒永щy、氣短、易疲勞等癥狀[1]。ILD最常見的形式是特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF），一種特發(fā)性慢性進(jìn)展性纖維化疾病。除了患有IPF患者外，部分其他類型ILD患者在病程中也會出現(xiàn)類似于IPF的進(jìn)展性肺纖維性表型，即盡管接受了最大限度的常規(guī)治療，肺纖維化進(jìn)展仍然不可遏制，嚴(yán)重影響患者治療和預(yù)后[2]。這些ILD包括特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、不可分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎和與自身免疫性疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺炎等[3]。據(jù)統(tǒng)計，多達(dá)三分之一的ILD患者會發(fā)展為重度肺纖維化，且通常在癥狀出現(xiàn)后2～9個月才被診斷[4]，易錯過最佳治療時機(jī)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，病死率較高。近年來臨床統(tǒng)一將這些ILD描述為“進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。╬rogressive fibrosis,PF-ILD）”。本文就 PF-ILD的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)后等方面作一綜述，以提高對PF-ILD的認(rèn)識。

1 PF-ILD的發(fā)病機(jī)制

PF-ILD是學(xué)者提出的用于囊括可能呈現(xiàn)進(jìn)展性表型的纖維化性ILD的新概念，被定義為一種新的臨床綜合征，其與IPF有相似的遺傳學(xué)、病理生理學(xué)和自然病程[5]。因此IPF通常被認(rèn)為是典型的PFILD。進(jìn)展性纖維化表型的特點(diǎn)是癥狀逐漸惡化、高分辨率計算機(jī)斷層掃描（high resolution computed tomography,HRCT）顯示的纖維化程度增加、肺功能隨時間延長而下降以及對免疫調(diào)節(jié)療法的抵抗，最終導(dǎo)致過早死亡[6]。

部分ILD被認(rèn)為是一類纖維增殖性疾病，因肺泡上皮損傷和成纖維細(xì)胞增殖而導(dǎo)致纖維化。其他ILD被認(rèn)為是炎癥性疾病，對損傷作出反應(yīng)的各種炎癥模式可發(fā)展為強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)[7]。無論觸發(fā)因素如何，PF-ILD在臨床特征和驅(qū)動肺纖維化自我維持過程的潛在發(fā)病機(jī)制方面均顯示出共性：重復(fù)性慢性上皮或血管損傷會導(dǎo)致細(xì)胞破壞和不受調(diào)節(jié)的修復(fù)，而纖維化反應(yīng)的開始很可能與持續(xù)損傷和異常修復(fù)有關(guān)[8]。纖維化ILD中主要的效應(yīng)細(xì)胞——成纖維細(xì)胞大量增殖，從不同來源遷移到損傷部位，并被激活成為肌成纖維細(xì)胞，從而分泌過多的細(xì)胞外基質(zhì)，這與基質(zhì)降解的減少共同導(dǎo)致組織纖維化程度增加和肺泡組織功能喪失，同時巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被募集到損傷部位并釋放促纖維化介質(zhì)[包括TNF-α、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor-β,TGF-β）和細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）等]，進(jìn)一步促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化[9]。值得注意的是，這些促纖維化介質(zhì)通常只在PF-ILD和IPF患者中升高，這可能是此類疾病均有相似臨床表現(xiàn)的原因。同時在正反饋循環(huán)中，肺組織纖維化程度的增加進(jìn)一步激活和刺激成纖維細(xì)胞，以驅(qū)動纖維化的自我維持過程[10]。隨著纖維化程度的增加，患者肺容量減少，氣體交換功能受損，引起氣促和呼吸困難，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。

2 PF-ILD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

目前對于PF-ILD的認(rèn)識不充分，關(guān)于不同形式PF-ILD的發(fā)病率、病程和死亡率的數(shù)據(jù)有限，只能通過回顧性研究來估計[11]?；趯ο到y(tǒng)性文獻(xiàn)回顧和醫(yī)生調(diào)查的臨床數(shù)據(jù)，學(xué)者們認(rèn)為診斷為非IPF的ILD的患者中約有13%～40%會發(fā)展為進(jìn)展性纖維化，這一比例在IPF患者中為100%，具體取決于其潛在的疾病[4]。而基于4項(xiàng)可以確定個體ILD患病率的研究，計算出有進(jìn)展性纖維化表型的個體ILD的患病率估計值高達(dá)6.7/10萬，并由此推算出PF-ILD的總體患病率為2.2～28.0/10萬[12]。在未接受抗纖維化治療的 IPF患者中，診斷后生存期中位數(shù)為 3～4年[13]。人群中發(fā)生PF-ILD的情況較為罕見，但病死率極高，所以對PF-ILD應(yīng)給予高度關(guān)注。

3 PF-ILD的診斷

PF-ILD的臨床表現(xiàn)與IPF類似，包括肺功能隨時間呈進(jìn)行性下降、對免疫調(diào)節(jié)療法缺乏治療反應(yīng)，最終導(dǎo)致呼吸衰竭等，其診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、特定病史、吸煙史、肺功能演變、血清學(xué)檢測結(jié)果、影像學(xué)檢查以及組織病理學(xué)結(jié)果等[14]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)多達(dá)34%的ILD患者在2年內(nèi)沒有得到最終診斷，多達(dá)25%的患者無法進(jìn)行病因分類[15]。由于缺乏足夠的重識，臨床醫(yī)生對PF-ILD的發(fā)現(xiàn)和診斷嚴(yán)重滯后，易使患者錯過最佳的治療時機(jī)。早期、準(zhǔn)確的識別進(jìn)展性纖維化表型和病因是診斷、治療的基礎(chǔ)和前提。

2020年8 月，在Lancet Respiratory Medicine上發(fā)表的專家共識提出了PF-ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在接受常規(guī)治療后的24個月內(nèi)，滿足以下任意一條即說明存在 PF-ILD 表型[16]：（1）用力肺活量（forced vital capacity,FVC）占預(yù)計值的百分比較基線值相對下降≥10%；（2）FVC占預(yù)計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且一氧化碳彌散量（diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide,DLCO）占預(yù)計值的百分比相對下降≥15%；（3）FVC占預(yù)計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且HRCT顯示肺纖維化加重；（4）FVC占預(yù)計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且呼吸癥狀惡化；（5）患者呼吸癥狀持續(xù)惡化，且HRCT示肺纖維化加重。

此外，加拿大肺纖維化注冊研究2015年至2020年納入的PF-ILD患者進(jìn)行PF-ILD流行病學(xué)分析。進(jìn)展被定義為24個月內(nèi)的某一段時間發(fā)生如下任意一種情況：（1）FVC 下降≥10%；（2）FVC 下降≥5%且＜10%，伴HRCT發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展或癥狀惡化；（3）FVC下降＜5%，伴HRCT發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展和癥狀惡化。

影像學(xué)在PF-ILD的診斷中起到重要作用,X線胸片和HRCT等成像技術(shù)是PF-ILD診斷過程的重要組成部分，X線胸片通常是初始診斷手段，可通過比較在不同時間點(diǎn)拍攝的X線胸片來判斷疾病進(jìn)展的速度。HRCT是一種更敏感的方法，被認(rèn)為是PF-ILD診斷的核心工具，在HRCT上觀察到的異?？蓭椭R床醫(yī)生識別特定的PF-ILD，HRCT連續(xù)成像可揭示蜂窩狀和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的變化從而評估疾病的進(jìn)展。目前對于PF-ILD的評估大多依賴基于視覺分析。視覺分析的半定量成像技術(shù)由于主觀因素的干擾，其準(zhǔn)確度和靈敏度均較低，而定量成像被認(rèn)為是一種新興的、極具潛力的用于診斷PF-ILD并預(yù)測其預(yù)后的方法。未來，特定肺部特征的視覺分析聯(lián)合纖維化程度的定量分析可能成為對PF-ILD進(jìn)行疾病診斷、分期評估和預(yù)測進(jìn)展的最佳方法[17]。

通常情況下，在臨床實(shí)踐中PF-ILD的確診依據(jù)為病理活檢提示纖維化以及支氣管肺泡灌洗中未出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多。評估疾病嚴(yán)重程度的方法包括肺功能測試、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、癥狀評估、6 min步行試驗(yàn)、胸部CT、基因突變和端粒長度的研究等[6]。有研究顯示，F(xiàn)VC下降＞10%預(yù)測值、DLCO下降、HRCT顯示纖維化程度增加、血清生物標(biāo)志物水平較高如涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6,KL-6）＞1 000 U/mL等均提示疾病的嚴(yán)重程度增加[18]。

以上診斷依據(jù)對于確保在臨床試驗(yàn)中選擇合適患者至關(guān)重要，但在臨床實(shí)踐中這類患者的臨床表現(xiàn)差異性很大，很難在早期進(jìn)行診斷。醫(yī)生需結(jié)合其他指標(biāo)變化診斷PF-ILD，尤其需明確病因；此外還需要清楚地了解影響 PF-ILD疾病進(jìn)展的因素并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度更好地對患者進(jìn)行風(fēng)險分層。

4 PF-ILD的治療

PF-ILD的共同特征是慢性進(jìn)展性纖維化以及伴隨的肺結(jié)構(gòu)重塑、肺功能降低，其對傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)療法的治療反應(yīng)并不理想，而限制纖維化的進(jìn)展被認(rèn)為是除肺移植外另一種極具潛力的治療方法[19]。在IPF的研究背景下，抗纖維化藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮在IPF治療中的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了這兩種藥物在延緩疾病進(jìn)展速度方面有一定功效，其可將 IPF患者的FVC的年下降率降低約50%，由此說明這些藥物可限制纖維化的進(jìn)展[16]。PF-ILD可借鑒IPF治療的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)PF-ILD患者存在肺部纖維化程度＞20%或蜂窩狀結(jié)構(gòu)等危險因素時，應(yīng)立即使用尼達(dá)尼布或吡非尼酮這兩類藥物進(jìn)行抗纖維化治療。近年來有越來越多的臨床試驗(yàn)對這兩種藥物在PF-ILD患者中的有效性和安全性進(jìn)行了研究，并得到了肯定的結(jié)論[20-23]。

PF-ILD與IPF纖維化的病理生物學(xué)機(jī)制類似，纖維化過程涉及共同的分子途徑和細(xì)胞機(jī)制，這為尼達(dá)尼布的靶向療法提供可能。尼達(dá)尼布是一種靶向PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可造成成纖維細(xì)胞增殖和激活的信號通路中斷。在IPF和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的治療中顯示出良好的療效[8]。在前瞻性的INBUILD試驗(yàn)中，研究者將663例患者分成兩組，分別接受尼達(dá)尼布和安慰劑的治療共52周，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，尼達(dá)尼布組的FVC降低了107 ml/年；在普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）亞型患者中，這種差異為128 ml/年[20]。腹瀉是最常報道的胃腸道不良反應(yīng)，有研究結(jié)果顯示，IPF患者的尼達(dá)尼布推薦劑量為150 mg/次，2次/d。若將劑量降低至100 mg，2次/d，則可控制腹瀉等不良反應(yīng)[20]。SENSCISⅢ期試驗(yàn)報告了尼達(dá)尼布SSc-ILD患者的療效和安全性。部分患者同時接受霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）進(jìn)行免疫抑制，在輕度至中度損傷的SSc-ILD患者中，F(xiàn)VC的年下降率降低了44%，而服用MMF的患者和未服用的患者之間并無治療異質(zhì)性[21]?；谝陨辖Y(jié)果，2019年，尼達(dá)尼布被美國食品藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)為首個用于治療SSc-ILD患者的藥物，不久也被批準(zhǔn)用于PF-ILD患者。此外，有多項(xiàng)涉及尼達(dá)尼布的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢幱谘芯侩A段[22]。

吡非尼酮是一種有廣泛抗炎、抗氧化和抗纖維化特性的口服藥，主要影響成纖維細(xì)胞增殖和纖維化相關(guān)的蛋白和細(xì)胞因子，包括TGF-β和TNF-α等的生成。在ASCEND試驗(yàn)中，研究者將患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組兩組，分別接受吡非尼酮和安慰劑的治療，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，實(shí)驗(yàn)組FVC年下降率降低了10%，死亡的患者數(shù)量減少了47.9%[22]。在前瞻性的RELIEF試驗(yàn)中，試驗(yàn)的終點(diǎn)是48周內(nèi)FVC占預(yù)計值的百分比與基線比較的絕對值變化，由于招募患者數(shù)偏少，該項(xiàng)研究因安慰劑組的急性加重率明顯高于治療組而提前結(jié)束，因此無陽性結(jié)果[23]。在LOTUSS試驗(yàn)（一項(xiàng)Ⅱ期研究）中，63例SSc-ILD患者分別接受吡非尼酮治療2周和4周，結(jié)果顯示吡非尼酮有良好的耐受性，F(xiàn)VC占預(yù)測值的百分比和DLCO值的百分比在研究期間保持不變[23]。以上臨床試驗(yàn)結(jié)果表明吡非尼酮治療可一定程度延緩纖維化進(jìn)展，但其有效性和安全性還有待研究。

目前的抗纖維化治療適用于一系列PF-ILD，可明顯延緩病程，但多項(xiàng)試驗(yàn)顯示其藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，不適于長期使用。在確定疾病是否存在處于穩(wěn)定狀態(tài)或進(jìn)展性纖維化的證據(jù)以及是否已達(dá)到最大或適當(dāng)?shù)拿庖咭种扑街埃枰獙χ委煼磻?yīng)進(jìn)行評估。在這種情況下，免疫抑制和抗纖維化治療的組合可能是成功治療PF-ILD的關(guān)鍵，可帶來雙重收益。未來，臨床工作者應(yīng)采集來自多個領(lǐng)域的數(shù)據(jù)，基于臨床試驗(yàn)和生物學(xué)合理性對各個療法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜合考量，從而提供及時、準(zhǔn)確的診斷和治療，必要時采取多種治療聯(lián)合的方案。

5 PF-ILD的預(yù)后

針對非IPF的PF-ILD患者收集的數(shù)據(jù)表明，PF-ILD患者尤其是那些有UIP表現(xiàn)的ILD患者臨床表現(xiàn)與IPF相似[24]，且預(yù)后都較差，ILD的損傷類型和肺結(jié)構(gòu)破壞的嚴(yán)重程度對患者預(yù)后的影響最大。然而，這些疾病的病程和預(yù)后具有異質(zhì)性，因此很難準(zhǔn)確預(yù)測個體患者疾病的進(jìn)展和預(yù)后情況[25]，需要生物標(biāo)志物作為識別HRCT高風(fēng)險模式和基線掃描細(xì)微變化的工具[16]。因此臨床實(shí)踐開始研究并使用生物標(biāo)志物作為PF-ILD患者疾病進(jìn)展和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。Hofman-Vold等[8]發(fā)現(xiàn)130例PF-ILD患者移植的肺中PDGF、FGF和VEGF水平較健康肺供體更高。也有研究發(fā)現(xiàn)與非IPF的UIP患者比較，IPF患者血清中MMP-1、MMP-7和 MMP-28的水平更高[26]，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于區(qū)分PF-ILD和IPF。一項(xiàng)評估人類附睪蛋白4（human epididymis protein,HE4）作為生物標(biāo)志物潛力的試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)PF-ILD患者組血清HE4水平高于健康對照組，HE4水平越高患者預(yù)后越差，且血清HE4水平與胸部HRCT顯示的蜂窩狀程度相關(guān)[20]。以上相關(guān)研究表明MMP、PDGF、VEGF、HE4等因子可能可作為預(yù)測PF-ILD疾病進(jìn)展和預(yù)后的生物標(biāo)志物。類似的生物標(biāo)志物還包括KL-6、表面活性蛋白-D、MUC5B啟動子、TOLLIP變體、縮短的端粒等[27-29]，有相關(guān)研究顯示這些標(biāo)志物與患者生存率降低有關(guān)，但目前尚無足夠有效的預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物。

據(jù)報道，影像學(xué)技術(shù)例如HRCT（特別是纖維化評分）也可以幫助臨床醫(yī)生評估ILD患者的預(yù)后[30]，HRCT顯示的UIP表現(xiàn)是一個不良預(yù)后因素，其特征為存在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，常伴有特定的影像學(xué)特征如牽引性支氣管擴(kuò)張和蜂窩狀改變[31]，出現(xiàn)UIP表現(xiàn)的患者預(yù)后較沒有出現(xiàn)的患者更差。蜂窩狀改變被認(rèn)為是診斷UIP和IPF的重要標(biāo)準(zhǔn)，其定義為一組直徑類似的（約 3～10 mm）的簇狀囊性空腔，可以由幾層堆疊的囊腫或兩三層相鄰的胸膜下囊腫組成[32]。研究顯示，蜂窩狀程度也與患者預(yù)后狀況呈反比。在臨床實(shí)踐中，病理性蜂窩狀改變反映了疾病處于纖維化改變的終末階段。但也有部分研究質(zhì)疑HRCT結(jié)果的預(yù)后價值，有臨床數(shù)據(jù)顯示蜂窩狀改變和患者生存率之間不相關(guān)[33]。另一項(xiàng)研究顯示在SSc-ILD患者中，ILD和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的進(jìn)展與隨時間變化的DLCO也缺乏關(guān)聯(lián)性[34]。出現(xiàn)如上分歧的原因可能是研究者沒有聯(lián)合使用定量成像來降低結(jié)果的可變性[17]。

6 小結(jié)與展望

PF-ILD被定義為一組病因各異的慢性肺纖維化疾病，在臨床表現(xiàn)、自然病程、肺纖維化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制和預(yù)后方面存在許多共性。在臨床實(shí)踐中，ILD的所有進(jìn)展性纖維化亞型都被囊括在PF-ILD里，導(dǎo)致醫(yī)生可能不太關(guān)注個體肺纖維化變化的特定觸發(fā)因素，忽略了不同患者疾病的進(jìn)展和預(yù)后的異質(zhì)性。因此，未來PF-ILD診治的臨床側(cè)重點(diǎn)在于密切監(jiān)測相關(guān)生物標(biāo)志物和利用影像學(xué)技術(shù)來早期、準(zhǔn)確識別高?；颊叩倪M(jìn)展性纖維化表型并進(jìn)行病因分析，制定相應(yīng)個性化的管理方案。常規(guī)治療無效時應(yīng)立即使用吡非尼酮或尼達(dá)尼布等抗纖維化藥物限制纖維化進(jìn)展，并注意調(diào)整劑量以控制藥物不良反應(yīng)，必要時采用免疫抑制和抗纖維化的聯(lián)合治療。在疾病過程的任何時間點(diǎn)都應(yīng)警惕可能引起急性加重的危險因素。

綜上所述，目前對PF-ILD的認(rèn)識還處于起步階段，基于目前對IPF的了解，PF-ILD的疾病管理方面可以借鑒IPF的經(jīng)驗(yàn)。未來還需要開展更多的臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查，探討PF-ILD的早期臨床表現(xiàn)、更優(yōu)的診斷及評估疾病進(jìn)展的方法，探索免疫抑制和抗纖維化治療的有效性和安全性、有效的生物標(biāo)志物等。