謝國民 張曉玲

髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）是一種存在于髓鞘表面的糖蛋白，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞表達，在外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中不表達[1]?？顾枨噬偻荒z質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG,MOG-IgG）相關疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[2]。目前研究認為MOGAD是獨立于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD）及多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）的一種獲得性脫髓鞘疾病。新近一項德國多中心橫斷面研究顯示NMOSD/MOGAD患者年度疾病支出高達59 574歐元/例，且嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]，因此，明確MOGAD的臨床特征及特異性的診治方案是亟待解決的問題。本文主要對MOGAD近幾年的研究進展作一述評。

1 流行病學特點

MOGAD可發(fā)生于各年齡段人群，中位發(fā)病年齡為35歲[4]。MOGAD兒童發(fā)病率為39%（在兒童獲得性脫髓鞘疾病中的比例為18%～32%），兒童與成人的混合隊列為29%，成人為23%[5]。結合多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病年齡，推測中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病具有年齡相關性[5]。一項研究顯示MOGAD在臨床診斷為自身免疫性腦炎的患兒中占較大比例（8.5%）[6]。因此對臨床疑似自身免疫性腦炎的患者也應檢測MOG-IgG抗體。目前大多數(shù)關于MOGAD的研究是回顧性的，并且納入了選定的患者群體，需要采用基于普通人群的方法進一步證實以上結論。

2 發(fā)病機制

MOGAD的發(fā)病機制尚不明確，目前研究認為是一種由細胞黏附分子參與調(diào)節(jié)寡聚細胞微管穩(wěn)定性及補體介導的級聯(lián)免疫反應[7]。兩項分析MOG-IgG抗體陽性患者血清和腦脊液細胞因子和趨化因子譜的研究表明，與MOG-IgG抗體相關的腦脊液細胞因子和趨化因子譜與水通道蛋白4抗體陽性的NMOSD相似，而與MS不同。其炎癥譜的特征是輔助T細胞17和其他細胞因子的協(xié)同上調(diào)，尤其是IL-6的上調(diào)[8]。在腦組織活檢的病理研究中，與典型的MS相比，MOG-IgG抗體陽性患者的靜脈周圍融合型白質(zhì)脫髓鞘及皮質(zhì)內(nèi)脫髓鞘病變多見[9]。與NMOSD嚴重的星形細胞損傷和少突膠質(zhì)細胞丟失不同的是，在MOGAD相關的脫髓鞘中，少突膠質(zhì)細胞丟失較少[10]。一項單基因轉(zhuǎn)錄研究顯示MOGAD主要表現(xiàn)為炎性單核細胞和細胞毒性CD8效應T細胞增加，而漿細胞和記憶B細胞減少[11]。

3 臨床表型譜

MOGAD的臨床表型主要包括：視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、脊髓炎及其他少見表型，可呈單相或復發(fā)病程[2]。新近我國的一項單中心隊列研究指出兒童MOGAD患者最常見的臨床表現(xiàn)為ADEM（41.7%）和 ON（27.1%）；單相病程以 ADEM（55.9%）和腦炎（26.5%）為主；復發(fā)病程以ADEM繼發(fā)ON（57.1%）和復發(fā)性ON（21.4%）為主；ADEM伴ON者4例（44.4%）出現(xiàn)認知障礙、癲癇等后遺癥，復發(fā)性ON者2例（66.7%）出現(xiàn)視力障礙[12]。

3.1 ON MOG-ON多表現(xiàn)為雙眼痛性視力下降、伴視盤水腫及盤周出血、視神經(jīng)眶內(nèi)段前部受累，而視神經(jīng)鞘膜受累以及合并其他自身免疫抗體陽性相對少見[13]。研究顯示光學相干斷層掃描測量的急性ON中視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillary retinal nerve fiver layer,pRNFL）厚度有助于區(qū)分 MOGAD和MS，并且pRNFL增厚為確診 MOGAD急性ON的敏感生物標志物[14]。

3.2 ADEM 兒童MOGAD腦部影像學表現(xiàn)以ADEM為主，約占40%～50%[15]。MRI典型表現(xiàn)為雙側(cè)幕上區(qū)病變，呈邊界模糊的長T2信號，主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)、深部白質(zhì)和深部灰質(zhì)。部分患者病灶可呈對稱性彌漫性，即類腦白質(zhì)營養(yǎng)不良表型[16]。MOGAD也可表現(xiàn)為類似NMOSD特異性區(qū)域的病變，即第三腦室周圍、導水管周圍灰質(zhì)及臨近第四腦室的腦干背側(cè)病灶[15]。

3.3 脊髓炎 MOGAD相關的脊髓炎主要累及頸髓和胸髓灰質(zhì)，多為長節(jié)段廣泛橫貫性脊髓炎,即3個及以上脊髓節(jié)段[16]。部分也可表現(xiàn)為短節(jié)段橫貫性脊髓炎，成人多見[16-17]。

3.4 腦炎 MOG相關腦炎是近年的研究熱點。MOGIgG抗體陽性腦炎通常以癲癇發(fā)作、頭痛、發(fā)熱起病，早期可能被誤診為病毒性腦炎[18]。一項大型前瞻性多中心的觀察性研究顯示，MOG-IgG抗體陽性腦炎患者的臨床癥狀包括意識水平下降（100%）、癲癇發(fā)作[64%（45%伴癲癇持續(xù)狀態(tài)）]、發(fā)熱（59%）、行為異常（50%）和運動異常（36%），在45個月的中位隨訪中，23%的患者至少有一次復發(fā)[15]。MOG-IgG抗體陽性腦炎患者中存在廣泛雙側(cè)皮質(zhì)受累的患者可能進展為皮質(zhì)萎縮或不可逆性損傷[15]。新近的研究分析了94例兒童MOG相關的自身免疫性腦炎患者，其MRI主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)受累，部分患者可出現(xiàn)局部增強病灶，23例患者同時伴有抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR）抗體陽性，研究還指出抗MOG抗體相關自身免疫性腦炎應納入MOGAD的管理范圍[6]。

3.5 重疊綜合征 MOG-IgG抗體和NMDAR抗體的重疊目前報道最多。在NMDAR抗體腦炎患者中，同時存在神經(jīng)膠質(zhì)抗體的病例約為4%，其中一半是MOG-IgG抗體[19]。MOG-IgG抗體疊加NMDAR抗體腦炎患者多表現(xiàn)為腦干或小腦癥狀等非典型疾病表現(xiàn)，或表現(xiàn)為ON、脊髓炎等明顯脫髓鞘特征；MRI表現(xiàn)主要為皮質(zhì)下白質(zhì)，幕下區(qū)域或脊髓等部位T2高信號，部分可有強化[19]。共存抗體的進化、序列以及潛在的免疫機制有待進一步研究。一項前瞻性研究顯示MOG-IgG抗體和NMDAR抗體雙陽性的患者更容易復發(fā)，并且藥物長期維持治療有助于降低殘疾率[20]。

3.6 其他少見表型 單側(cè)眼眶炎癥是MOGAD的一種罕見表型[21]。研究顯示，相對于MS，無呃逆的嘔吐在MOGAD中更常見，可能是一種前驅(qū)癥狀[22]。近期國外報道了2例接種新冠病毒肺炎疫苗后出現(xiàn)MOG腦脊髓炎的病例[23-24]。2021年天津市環(huán)湖醫(yī)院報道了首例黑色素瘤患者接受派姆單抗治療6個月誘發(fā)MOGAD的患者[25]。印度學者報道了3例MOG-IgG抗體陽性患者，分布表現(xiàn)為典型的雙側(cè)ON、馬尾圓錐綜合征、類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids,CLIPPERS）[26]。CLIPPERS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，主要累及腦干，具有特征性的MRI表現(xiàn)并且對糖皮質(zhì)激素反應良好。

3.7 復發(fā) 約35%的MOGAD患者復發(fā)，復發(fā)的表現(xiàn)以ON多見，并且與最初的表現(xiàn)類型無關[15]。MOG-IgG抗體滴度越高復發(fā)可能性越大[27]。新近的兩項研究對超過60例MOGAD患者進行試驗結果顯示，血清陰性的中位時間約為12個月[28]。持續(xù)抗體陽性對MOGAD復發(fā)的陽性預測值約為60%，并且早期病程中血清轉(zhuǎn)陰能夠可靠預測單相疾病，其陰性預測值約為90%[29]。

目前MOGAD特異性的臨床表型并未完全明確，無法在抗體檢測結果匯報前協(xié)助診斷，尚需進一步研究明確。

4 抗體檢測

2018年國際建議推薦使用細胞法（cell-based asay,CBA）檢測MOG-IgG抗體,并給出了急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者MOG-IgG抗體檢測的推薦適應證和對檢測方法、測試參數(shù)、樣本取樣和數(shù)據(jù)解釋的建議[30]。近幾年國際研究對比了3種檢測方法（CBA-IF、CBAFACS和ELISA），發(fā)現(xiàn)3種檢測方法對高滴度樣品均有很好的一致性，但對低滴度陽性樣品則沒有很好的一致性[31]。我國及歐盟的診治共識中均推薦在檢測報告中顯示MOG-IgG抗體滴度強度分級，這對臨床表現(xiàn)不典型的患者診斷尤為重要，并且建議對臨床表現(xiàn)典型但抗體呈低滴度的樣本進行重新檢測[2，32]。抗體滴度隨病程發(fā)展會有變化，因此抗體檢測的時機應在臨床發(fā)作后3個月以內(nèi)[32]，需要注意的是抗體陰性并不能排除MOGAD。

5 治療及預后

目前國內(nèi)MOGAD的治療主要參考《抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病診斷和治療中國專家共識》[2]。近期研究指出與接受較長時間免疫抑制治療的患者比較，僅接受短期免疫抑制治療（＜3個月）的患者復發(fā)風險更高[33-34]。此外使用利妥昔單抗治療的MOGAD患者的復發(fā)有所減少，其作用機制與消耗記憶B細胞無關[33]。2020年的一項前瞻性觀察研究顯示，長期霉芬酸酯治療的中位隨訪時間為400 d，復發(fā)風險降低了86.0%，并且不良反應罕見[34]。IL-6抑制劑妥珠單抗可能是MOGAD治療的候選藥物[35]。皮下免疫球蛋白注射治療也是MOGAD治療的方法之一[36]。利妥昔單抗可降低MOGAD患者的疾病復發(fā)率[29]。基于小鼠的基礎研究顯示，選擇性靶向新生兒Fc受體治療可能是 MOGAD的一種治療方法[37-38]。MOGAD患者的預后與臨床表型、年齡等均有相關性。混合隊列的MOGAD患者中有78%好轉(zhuǎn)或痊愈，兒童隊列75%～96%的患者完全康復，ADEM表型有79%完全康復，類NMOSD樣表型有68%完全康復[5]。目前的研究限于單中心、病例數(shù)少、治療及評估參數(shù)等的影響，并未準確描述MOGAD的預后。

6 展望

首先MOGAD的臨床表型譜需要進一步擴展。其次應著重研究早期類固醇激素給藥的最佳劑量和持續(xù)時間，以及不同臨床表型的最佳時機和最有效的治療方案。另外，需要明確MOG-IgG抗體滴度及陽性持續(xù)時間與復發(fā)病程的關聯(lián)，以確定隨訪期間血清陰性是否可以用于指導治療降級。最后，評估神經(jīng)絲輕鏈、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、IL-6等新的生物標志物在臨床應用中的價值對于明確預后和指導治療至關重要[8，33]。